Слайд 1Акромегалия:
Новые технологии
в лечении
Н.Н.Молитвословова, Е.И.Марова
Отделение нейроэндокринологии
Эндокринологический научный центр
Слайд 2Акромегалия
Тяжелое нейроэндокринное заболевание,обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста у лиц с
закончившимся физиологическим ростом
Смертность среди больных акромегалией превышает в 10 раз
таковую в контрольной популяции
Без лечения около 50% больных умирает в возрасте до 50 лет
Своевременное адекватное лечение позволяет сократить частоту смертности в 2-5 раз
Слайд 3Акромегалия - эпидемиология
На 1 миллион населения 50-70 случаев заболевания
Ежегодно фиксируется
3-4 повторных случая.
Ежегодно в ЭНЦ РАМН проходит стационарное обследование 72-85
больных:
- 2-е место по частоте встречаемости
от всех нозологий
- 23% от всех опухолей гипофиза
- средний возраст 35-45 лет
Слайд 4Основные этио-патогенетические механизмы хронической избыточной секреции СТГ
Первичная избыточная секреция
СТГ аденомой гипофиза (95%)
СТГ-секретирующая опухоль внегипофизарной локализации: глотка, поджелудочная железа,
легкие, яичники, средостение (<2%)
Повышенная секреция соматолиберина:
- опухоли гипоталамуса
- эктопированные соматолиберин-продуцирующие опухоли (карциноид бронхов, ЖКТ, поджелудочной железы, опухоль островков Лангерганса, мелкоклеточный рак легкого)
Слайд 5Механизм образования соматотропином
(40-50% аденом)
Генная мутация в α-субъединице G-белка
GSP- онкоген
Постоянная структурная
активация аденилатциклазы
Аккумуляция цАМФ в соматотрофах
Пролиферация опухолевых клеток
Гормон роста
ИРФ-1 печени
Локальная продукция
ростовых
факторов в различных тканях
Отложение мукополисахаридов, повышенная продукция
коллагена, пролиферация хрящей. Рост и утолщение
мягких тканей, хрящей, костей
Слайд 7Основные клинические симптомы и осложнения акромегалии
Костная система
Диастема
Прогнатизм
Фронтальный гиперостоз
Заболевания височно-нижнечелюстного
сустава
Остеартриты
Дорзальный кифоз
Слайд 8Основные клинические симптомы и осложнения акромегалии
Кожа
Acantosis nigricans
Грубые кожные складки, бородавки
Acne,
себорея
Гирсутизм
Профузная потливость, гидраденит
Слайд 9Основные клинические симптомы и осложнения акромегалии
Эндокринная система и метаболические нарушения
Нарушения
менструального цикла
Снижение либидо и потенции
Лакторея с/без гиперпролактинемии
Зоб с/без узлов с/без
нарушения функции
Нарушение толерантности к глюкозе и диабет
Гипертриглицеридемия
Гиперкальциурия с уролитиазом
Холелитиаз
Слайд 10Основные клинические симптомы и осложнения акромегалии
Центральная и периферическая нервная системы
Сужение
полей зрения
Парез черепно-мозговых нервов
Синдром карпального канала
Проксимальная миопатия
Радикулопатия
Слайд 11Основные клинические симптомы и осложнения акромегалии
Сердечно-сосудистая система
Артериальая гипертензия
Кардиомиопатия (гипертрофия левого
желудочка, дилятация камер, нарушения сердечного ритма)
ИБС
Нарушение мозгового кровообращения
Система органов дыхания
Ночные
апноэ (обструктивные и центральные)
Рестриктивные заболевания
Онкологические заболевания
Аденоматозные полипы
Рак толстой кишки
Слайд 12Рентгенографические признаки акромегалии
Аденома гипофиза
Явные признаки:
Увеличение размеров турецкого седла
Двухконтурность турецкого седла
Косвенные
признаки:
Локальный или тотальный остеопороз спинки или стенок седла
Локальное истончение стенки
седла
Истончение передних и задних клиновидных отростков
Слайд 13Рентгенографические признаки акромегалии
Утолщение костей черепа
Эндокраниоз
Выраженная пневматизация костей лицевого черепа и
пирамид височных костей
Гипертрофический остеопороз
ТМТС>22 мм
Слайд 14Диагностические маркеры акромегалии
СТГ
базальный или случайный
каждые 10 мин в течение
24 ч
Tест с тиролиберином и соматолиберином
ИРФ-1 связывающий белок-3
Соматолиберин в крови
СТГ
в крови из нижних кавернозных синусов
СТГ в суточной моче
СТГ в течение ОГТТ
ИРФ-1 (соматомедин С)
Слайд 15Причины повышения СТГ,
не обусловленного акромегалией
Боль
Беременность
Пубертатный период
Стресс
Хронические заболевания почек
Заболевания сердца
Сахарный
диабет
Плохое питание, недоедание
Длительное голодание
Слайд 16Преимущества ИРФ-1
как диагностического маркера
в сравнении с СТГ
ИРФ-1 в
конечном итоге ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии
Уровень ИРФ-1 отражает
средний уровень СТГ
за предшествующий день
ИРФ-1 в отличие от СТГ не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни
Даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИРФ-1
Слайд 17Критерии исключения акромегалии
Случайный уровень СТГ
СТГ на фоне ОГТТ
СТГ за сутки <2,5 нг/мл
Слайд 18Диагностический алгоритм
(с целью определения
дальнейшей лечебной тактики)
Определение уровня пролактина
в крови
для решения вопроса о возможности лечения агонистами дофамина
Исследование
функционального состояния гипофиза и периферических эндокринных желез
МРТ (с контрастным усилением) с целью визуализации аденомы гипофиза, определения
ее размеров, характера распространения
Оценка состояния зрения
Слайд 19Цели лечения акромегалии
Устранение клинических симптомов заболевания
Нормализация секреции СТГ и ИРФ-1
Ликвидация
источника избыточной продукции СТГ
Слайд 20Методы лечения акромегалии
Хирургический (транскраниальная
и транссфеноидальная аденомэктомия)
Лучевой (дистанционная гамма-терапия, протонотерапия,
гамма-нож)
Медикаментозный
(аналоги соматостатина,
агонисты дофамина, антагонисты рецепторов гормона роста
)
Слайд 21Основные факторы,
определяющие выбор метода лечения
Состояние зрения
Размеры и характер роста
аденомы
Уровень гормона роста
Возраст больного
Наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений
Желание больного
Слайд 23Критерии ремиссии акромегалии
До 2000 года
СТГ базальный < 5 нг/мл
СТГ на
фоне ОГТТ < 2 нг/мл
Нормальный уровень ИРФ-1
После 2000 года
СТГ базальный
< 2,5 нг/мл
СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл
Нормальный уровень ИРФ-1
Слайд 24Результаты транссфеноидальной аденомэктомии при акромегалии
Слайд 25Условия успешной операции
Размеры аденомы
микроаденома
макроаденома без экстраселлярного распространения
Квалификация нейрохирурга — опыт не
менее
200 операций с применением эндоскопическогo контроля, нейронавигации, интраоперационный гормональный
контроль
Отсутствие морфологических признаков «агрессии» опухоли (атипия клеток, множество митозов)
Отсутствие признаков инвазии (инфильтрация
или перфорация диафрагмы турецкого седла, твёрдой мозговой оболочки, кливуса, кавернозных синусов)
Гамма-терапия
В
настоящее время не применяется в качестве первичного метода лечения.
Показана как дополнительная терапия после удаления «агрессивных» опухолей гипофиза (инвазивных, при неблагоприятной гистологической картине) с целью предупреждения продолженного роста аденомы или ее рецидива.
Необходима комбинация с медикаментозным лечением ввиду отсроченности эффекта.
Протонотерапия
Эффективна
как первичный метод лечения при наличии эндоселлярной аденомы с умеренной функциональной активностью (СТГ не более 20 нг/мл)
Необходима комбинация с медикаментозным лечением ввиду отсроченности эффекта
Главное осложнение - гипопитуитаризм
Возможно назначение в качестве дополнительной терапии к хирургическому лечению
Слайд 29Акромегалия
Эффективность различных методов лечения
(на основании анализа обследования и лечения в
ЭНЦ РАМН 300 больных за 14-летний период)
Молитвословова Н.Н.
Слайд 30Стереотактическая радиохирургия (гамма-нож)
Облучение с помощью однократной высокой дозы ионизирующего излучения
узким фокусирующим пучком
Полная ремиссия заболевания - у 54% лиц через
6 лет
Уменьшение размера аденомы - у 58% лиц через 2 года
Частота гипопитуитаризма - не более 7%
Слайд 31 Медикаментозное лечение акромегалии
Слайд 33 Агонисты дофамина
В большинстве случаев
как дополнительная терапия к хирургическому лечению и/или лучевой терапии.
В качестве
монотерапии – при «мягкой» акромегалии, сопутствующей гиперпродукции пролактина , наличии абсолютных противопоказаний, либо категорическом отказе от хирургического лечения.
Слайд 34 Аналоги соматостатина
Ланреотид (Соматулин) -пролонгированная форма -
30 мг в/м х 1 раз в 10-14 дней (Ипсен)
Октреотид
(сандостатин) - подкожные инъекции по 100 мкг х 3 раза в день.
Сандостатин ЛАР - пролонгированная форма- 20-30 мг в/м 1 раз в 28 дней.
Слайд 35Соматулин (ланреотид)
Соматостатин
Соматулин
Соматулин – синтетический аналог соматостатина
Слайд 36Микросферы
Диффузия
Био эрозия
Растворение
матрицы
Слайд 37Результаты (СТГ и ИФР-1)
Verhelst J.A et al European Journal of
Endocrinology 2000
Соматулин 30 мг
Слайд 38Результаты лечения
( n = 22 )
Не отмечено привыкания
- Размер
опухоли : Значительное уменьшение на 25 %
(макроаденомы)
Нет изменений у пациентов с микроаденомами или
интраселлярными опухолями
%
Ph. Caron - JCEM - 1997
Соматулин в лечении акромегалии 3-х летнее исследование
Слайд 39Результаты терапии аналогами соматостатина*
Стойкая ремиссия заболевания -70 -78% больных
Уменьшение размера
аденомы - 20-50% больных
Степень уменьшения - до 45% от исходного
объема аденомы
*Результаты лечения 526 больных в различных центрах мира
Слайд 40Эффективность пролонгированных аналогов соматостатина в лечении акромегалии
* данные доложены на
6 Европейском Конгрессе по Эндокринологии, Молитвословова
Н.Н., Иловайская И.А., Марова Е.И., 2003, Франция
Слайд 41Динамика клинических симптомов акромегалии на фоне лечения Соматулином
Степень
выраженности симптомов оценивалась по шкале 0-3:
0 – отсутствие симптомов
1- незначительные
проявления
2- умеренные проявления
3- тяжелая форма проявлений
2-3
2-3
1-3
1-2
2-3
1
1
1
1
1-2
1
1
1
1
1
Степень
Степень
Степень
Слайд 42 Динамика размеров аденомы гипофиза
До лечения
Через 6мес.
терапии
Cоматулином
Слайд 43Оценка безопасности препарата (частота побочных эффектов)
Слайд 44Динамика выраженности
клинических симптомов
на фоне терапии Сандостатином ЛАР
Слайд 45Контроль уровня СТГ на фоне терапии Сандостатином ЛАР
Определение СТГ на
фоне ОГТТ проведено у 19 из 27 пациентов
Слайд 46Контроль уровня ИРФ-1 на фоне терапии Сандостатином ЛАР
Слайд 47Показания к применению аналогов соматостатина
Первичный метод лечения при наличии противопоказаний
или отказе больного от оперативного лечения.
Дополнительная терапия к хирургическому лечению
и лучевой терапии.
Предоперационная подготовка.
Слайд 48Пегвисомант
Генноинженерный, 8-ми аминокислотный аналог гормона роста с 9-ю мутациями
Высокоселективный лиганд
для рецепторов гормона роста без перекрестной реакции с другими рецепторами
Антагонист
рецепторов гормона роста
Дозы - 10-40 мг подкожно ежедневно
Слайд 49Пегвисомант
Эффекты
Нормализует уровень ИРФ-1 в 97% случаев
Коррегирует нарушения метаболизма
Ликвидирует гиперинсулинемию
Восстанавливает уровень
лептина и состав тела
Нормализует показатели костного ремоделирования
Восстанавливает показатели липидного обмена
Слайд 50Пегвисомант
Место в медикаментозном лечении акромегалии
Длительно
действующие аналоги
соматостатина
Отсутствие эффекта
при лечении
в течение
более 3-х месяцев
Сохранение побочных
эффектов, не смотря на
высокую эффективность
при лечении в течение
более 6 месяцев
Терапия пегвисомантом
Слайд 51Перспективы медикаментозной терапии
Совершенствование форм аналогов соматостатина:
Соматулин 60 мг в/м с
частотой инъекций 1 раз в 21-45 дней
Соматулин - аутожель в
концентрации 60, 90 и 120 мг, подкожно 1 раз в 28-56 дней со снижением в 4 раза частоты побочных эффектов
Слайд 52Соматулин Аутожель
Простое введение
Слайд 53Перспективы медикаментозной терапии
Повышение эффективности препаратов - аналогов соматостина
SOM 230-обладает высокой
связывающей способностью со всеми подтипами соматоститиновых рецепторов, кроме sst4
BIM 23244-имеет
30-ти кратную степень повышения связывания с sst5
Молекулы- «химеры»-BIM23A387,ВIМ23А758,ВIM23A760-содержат аналог соматостатина и агонист дофамина
