Актуальные вопросы регулирования обращения биологических препаратов

канд.фарм. наук

Апрель, Москва, 2010 г.
Конгресс «Человек и Лекарство»,
Москва,

апрель, 2010г.

Эритропоэтин человека, связанный с рецептором.
По Elliott et al. 2003
Nature Biotechnology 21: 414-421.

и отличия
Свойства и особенности ЛС биологической природы
Особенности регулирования обращения
Взаимозаменяемость
Выводы

рынка за период 2003-2005г. увеличился с 52,6 до 70,8 млрд.

долл., т.е. на 34%1
Положительная динамика рынка делает его привлекательным для многих фармацевтических компаний1

М. Ченцова. Анализ мирового биофармацевтического рынка на 2003-2006 гг. Ремедиум, №5, 2007.

клинической медицине в 80-х гг.

Более 150 препаратов в мире

Более 370

препаратов в процессе разработки для терапии различных серьезных медицинских показаний

Biotechnology Industry Organization website (www.bio.org), 2004.

веществам, синтезируемым в организме человека/ животных/ микроорганизмов.
любые сыворотки,
белки,

вакцины,
вирусы,
компоненты крови и препараты, выделенные из крови.

В состав биопрепаратов могут входить сахара, белки, нуклеиновые кислоты или сложные комбинации этих веществ

Могут представлять собой биологические объекты – например, клетки и ткани.
Энциклопедический словарь терминов
фармакологии, фармакотерапии и фармации под ред. Г.Я. Шварца

*EMEA directive (Directive 2003/63/EC from 25 June 2003 )

процессов:
технология рекомбинантной ДНК;
контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически

активных белков,
методы с использованием гибридом и моноклональных антител
генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные средства

Классификация EMEA

многих заболеваний, неизлечимых в настоящий момент.

Инсулины;
Соматотропный гормон;
Интерфероны;
Иммуноглобулины;
Эритропоэтины;
Циклоспорины;
Факторы свертывания крови;
Колониестимулирующий фактор;
Вакцины
Примеры:

структуры:
Четвертичная структура
Определенное соотношение изоформ
Степень гликозилирования
Следующими характеристиками:
Длительной и наукоемкой технологией производства
Высокой

степенью биофармацевтической очистки
Высокой чувствительностью к влиянию на стабильность различных факторов:
Лекарственная форма
Транспортировка
Условия хранения
Иммуногенностью

*Источник: Crommelin DJA, et al. Int J Pharm 2003;266:3-16.

этапов производства



Непрогнозируемое изменение клинических последствий применения препарата при самом незначительном

изменении процесса производства (при производстве воспроизведенных препаратов)

всем мире в силу экономических причин

Соответствуют ли биоаналоги по показателям

эффективности и безопасности оригинальным препаратам?

Воспроизведенные препараты биологической природы (биоаналоги)

с оригинальным биологическим лекарственным средством, но не являющийся его дженериком

в связи с различиями в исходном сырье и производстве оригинального биологического лекарственного средства и биоаналога,…»

Источник: Переведено из Article 10 (2) b of Directive 2001/83 as amended

Почему надо с особенной осторожностью говорить о равнозначности (взаимозаменяемости) биологических лекарственных средств?

Утвержден Приказом Министерства Здравоохранения и социального развития РФ от 30.10.06. №736

  АДМИНИСТРАТИВНЫЙ РЕГЛАМЕНТ ФЕДЕРАЛЬНОЙ СЛУЖБЫ ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ ПО ИСПОЛНЕНИЮ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФУНКЦИИ ПО ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЛС от ранее зарегистрированного относятся только к составу вспомогательных веществ

и технологии производства и такие отличия не могут оказывать влияние на качество, эффективность и безопасность ЛС, должна быть применена процедура ускоренного рассмотрения документов и принятия решения о государственной регистрации…»

государственной регистрации, документы и данные указанные в подпунктах 11-13 пункта

3.3.3. настоящего Регламента могут быть представлены в виде ссылок на открытые литературные источники и в виде отчета об исследованиях биоэквивалентности, проведенных с учетом требований Приложения 1 к таким данным…….»

АДМИНИСТРАТИВНЫЙ РЕГЛАМЕНТ от 30.10.06. №736

платы за государственную регистрацию ЛС; 3) юридический адрес организации - производителя

ЛС; 4) названия ЛС, включая МНН, научное название на латинском языке, основные синонимы; 5) оригинальное название ЛС, если оно зарегистрировано как торговый знак в соответствии с законодательством Российской Федерации о торговых знаках, знаках обслуживания и наименованиях мест происхождения товаров; 6) перечень компонентов, входящих в состав ЛС, их количество; 7) инструкцию по применению ЛС, оформленную в соответствии с требованиями статьи 16 Федерального закона от 22.06.98 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах"; 8) сертификат качества ЛС; 9) данные о производстве ЛС, первоначальный текст фармакопейной статьи (нормативного документа); 10) методы контроля качества ЛС; 11) результаты доклинических исследований ЛС; 12) результаты фармакологических и токсикологических исследований ЛС; 13) результаты клинических исследований ЛС; 14) образцы ЛС для проведения экспертизы его качества; 15) предложения по цене ЛС; 16) документы, подтверждающие регистрацию ЛС, если оно зарегистрировано вне пределов РФ.

АДМИНИСТРАТИВНЫЙ РЕГЛАМЕНТ (продолжение)

ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам

клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены {EU}.

Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке {FDA}.

характеристик;
сравнительные клинические испытания;
определение растворимости дозированной формы.
The rules governing

medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1998, v. 3C, pp.231-244

Подтверждение биоэквивалентности ещё не свидетельствует о терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов.

(Lemery, Куба).
1997 г, эпоэтин альфа (Cryopharma)
1998 г, интерферон альфа

(Fustery)


Причина – большое количество побочных реакций, т.к. безопасность препарата не была изучена на момент регистрации

Мексика.
HIS Global lnsight Article, 06March 2009, http://www.ibclifesciences.com/upload/wysiwyg/biopharma_series/B9194/BiosimilarsUS_IHSGlobalInsight.pdf

требования по регистрации воспроизведенных ЛС биологической природы и их замены

при назначении

что биоаналоги отличаются от генериковых препаратов, а именно по:
размеру

и сложности активной субстанции
Гетерогенности продукта
Безопасности и эффективности, зависящим от исходного материала и процесса производства
Невозможности полностью определить структуру молекулы современными аналитическими методами, что может повлиять на эффективность и безопасность
Иммунной реакции организма (иммуногенность)

Принципы регистрации генериковых препаратов не могут быть применимы к биоаналогам

ЕС:
Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 (Annex I): deadline for

national implementation 1 July 2003
Directive 2004/27/EC of 31 March 2004 (amending Directive 2001/83/EC): deadline for national implementation 30 October 2005
Regulation 726/2004 of 31 March 2004: came into force as of 20 November 2005

Четко прописаны определения, требования и процесс регистрации для биоаналогов

если биологический препарат аналогичный оригинальному биологическому препарату не подпадает под

определение генерического препарата, особенно при наличие отличий в исходных материалах и процессе производства, необходимо предоставить результаты доклинических тестов и клинических испытаний при его регистрации».

Биоаналог ≠ Генерик

Биоэквивалентность и биодоступность
Другие данные (токсикологические и другие доклинические исследования) +

клинические испытания

Один и тот же препарат сравнения должен быть при проведении любых испытаний

для всех биопрепаратов и их аналогов
Жесткие требования при оценке документов,

поданных на регистрацию с точки зрения эффективности, безопасности и качества
Препарат сравнения должен иметь регистрацию в ЕС
Индивидуальный подход при регистрации каждого биоаналога

применению биоаналога

CHMP (EMEA) определяет какую информацию подавать при регистрации и

какие клинические испытания проводить

взаимозаменяемость биологических лекарственных средств и аналогов, в отличие от традиционных

дженериков (“the decision … outside the organization's remit”- EMEA Executive Director Thomas Lonngren)

Органы здравоохранения должны решать вопрос взаимозаменяемости

Источник: European Union: 26 May 2006: Generics Industry Leader Warns of Stumbling Blocks to European Biosimilars Market

формы
Отличия в строении молекул биоаналога и оригинального ЛП
Отличия в биологической

активности

Отличия в эффективности

Отличия в безопасности

Факторы, ограничивающие взаимозаменяемость биологических лекарственных средств

по рецепту врача разрешается отпуск любого препарата в рамках одного

МНН
Проведение закупок препаратов в рамках государственных программ по МНН не учитывает особенности действия различных групп лекарственных препаратов и делает возможным выбор препарата по единственному показателю - цена
Первый шаг по регулированию взаимозаменяемости на российском рынке – разрешение закупок инсулинов и циклоспорина по торговым наименованиям

стран Европы
Внесение определения «биологические ЛС» и «воспроизведенные биологические ЛС»

в действующее законодательство.
Регламентация регистрации воспроизведенных биологических ЛС, с учетом требований к предоставлению данных сравнительных клинических исследований биоаналога и оригинального препарата.
Регламентация порядка замены оригинального биологического ЛС на воспроизведенное в аптечном учреждении только по согласованию с врачом.
Разработка списка невзаимозаменяемых лекарственных препаратов.
Получение одобрения на составление заявок на закупку биологических ЛС по торговому наименованию

гарантируют качества, эффективности безопасности оказываемой лекарственной терапии при выборе биоаналога

для организации лекарственного обеспечения