Хламидии

инфекции устанавливается на основании ТОЛЬКО серологических методов - 21-45%
При осложненных

процессах урогенитального тракта (ВЗОМТ/эпидидимоорхит) не проводится исследование на хламидии – 91%
Не проводится обследование на другие ИППП – 24-89%

диагноз – ПИФ, серология и новые несертифицированные методы диагностики
Недообследование пациентов

в тех клинических ситуациях, когда это требуется – недостаток методических материалов или отсутствие контроля за их исполнением

одного из методов: - молекулярно биологических; - выделения в культуре клеток. Другие методы

лабораторных исследований, в том числе прямая иммунофлюоресценция (ПИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) для обнаружения антител к C.trachomatis, микроскопический и морфологический методы НЕДОПУСТИМО использовать для диагностки хламидийной инфекции !!! С позиций доказательной медицины применение биологических, химических и алиментарных провокаций с целью повышения эффективности диагностики хламидийной инфекции нецелесообразно.

Кубанова А.А. и соавторы, Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями, Клинические рекомендации, Москва, Деловой Экспресс, 2012, 112 с

дней – на основании культурального метода исследования и методов амплификации

РНК (NASBA)
- НЕ РАНЕЕ ЧЕМ ЧЕРЕЗ МЕСЯЦ – на основании методов амплификации ДНК (ПЦР, ПЦР-RТ)

– 87%
Назначаются препараты, в спектре действия которых (согласно инструкции) не

указаны хламидии – 23%
Проводятся несколько (повторные) курсов антибактериальной терапии – 92%

антибактериальные препараты, способные перекрыть спектром действия C. trachomatis – 42%
Применение

- иммуномодуляторов – 97%;
- провокации – 39%;
- физиотерапии (без показаний) – 67%

оправданных с точки зрения доказательной медицины

trachomatis с помощью молекулярно-биологических методов или культурального метода у пациента

либо у его полового партнера.
Одновременное лечение половых партнеров является обязательным.
 

Кубанова А.А. и соавторы, Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями, Клинические рекомендации, Москва, Деловой Экспресс, 2012, 112 с

(аллергические реакции, индивидуальная непереносимость препаратов, наличие сопутствующих инфекций).

Лечение беременных,

больных хламидийной инфекцией, осуществляется на любом сроке беременности антибактериальными препаратами с учетом их влияния на плод при участии акушер-гинекологов.

Лечение новорожденных, родившихся от матерей, больных хламидийной инфекцией, проводится при участии неонатологов.

Лечение хламидийной инфекции у детей с массой тела более 45 кг проводится в соответствии со схемами назначения у взрослых с учетом противопоказаний.

С позиций доказательной медицины проведение дополнительной терапии (системной энзимотерапии, иммуномодулирующей, местными антисептическими препаратами) не рекомендовано.

Кубанова А.А. и соавторы, Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями, Клинические рекомендации, Москва, Деловой Экспресс, 2012, 112 с

20%1-4
Возможность развития, при хронизации, защитного иммунитета1,5 (лимфоциты Th-2, секретирующие IL-4)
Развитие

осложнений - риск развития ВЗОМТ ≈ 1%6

Особенности эффективно пролеченной АБ инфекции:
Реинфекция в течение 1 года - от 4-5%7 до 10-20%1

1Geisler WM, et al. JID 2013; 207:1850-6; 2Geisler WM, et al. STD 2008; 35:119–23
3Joyner JL, et al. STD 2002; 29:196–200; 4Rogers SM, et al. STD 2008; 84:23–8; 5Morrison RP, et al. Infect Immun 2002; 70:2741–51; 6Paavonen J. Ann Med 2012; 44(1):18-28; 7Wikstrom E, et al. STD 2012; 39:968-72

JID 2013; 207:1850-6
Через 15 сут. (6–47)
Через 183 сут. (35-365)

неделе с момента начала терапии
При хламидийном уретрите
Доксициклин (0,1 г 2

р/сут 7 сут) достоверно превосходит азитромицин (1 г однократно) по микробиологической эффективности
(100% vs. 93%; ОШ 0,15 95% ДИ 0,04-0,69, p=0,009)

Рафальский В.В. и соавт., 18 ECCMID, 2008, Poster #1545

MC, DB, Rand. Azi 1,0 (n=35) vs. DOX 7d (n=34) Одинаковая

эффективность

Stamm W. 11 STI клиник, DB, Rand 2:1. Azi 1,0 (n=30) vs. DOXY 7d (n=21) Одинаковая эффективность (83% vs. 90%)

Stamm W. 11 STI клиник, DB, Rand Azi 1,0 (n=11) vs. Рифалазил (n=12) Одинаковая эффективность (64% vs. 83%)

Schwebke J. DB, Rand Azi 1,0 (n=53) vs. DOXY (n=58) Худшая эффективность Azi (77% vs. 95%, P=0.011)

trachomatis
Schwebke JR, et al. Clin Infect Dis 2011;52(2):163-70

Venerologii 2004;2:62-5
КЛИНИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ (культура + ПЦР)
N=
N=

for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy:
a meta-analysis of randomised

controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2007;30(3):213-21

Одинаковая эффективность азитромицина, эритромицина и амоксициллина:
Azi vs. гр. сравнения: 344 пациентки, ОШ 1,45; 95% ДИ 0,82-2,57
Azi vs. Eri: 200 пациенток ОШ 1,46; 95% ДИ 0,56-3,78

Эффективность азитромицина непостоянна - от 63% до 100%

Лечение неосложнённой УГИ (C. trachomatis) у беременных женщин азитромицином

et al. Obstet Gynecol 1998;91(2):165-8; 2Jacobson GF, et al. Am

J Obstet Gynecol 2001;184(7):1352-6

Выраженный разброс показателя эффективности азитромицина

вагинит1 и др.) снижена
Влияние Ɣ-IF на формирование аберрантных (персистирующих) форм

C.trachomatis в условиях гипоксии снижено2
Чувствительность C. trachomatis к АБ в условиях нормоксии и гипоксии различна3

1Juul N, et al. J Bacteriol 2007;189:6723–6
2Roth A, et al. Proc Natl Acad Sci USA.2010;107:19502–7
3Shima K, et al. AAC 2013; 57:2828-30

57:2828-30
В условиях воспаления и гипоксии
активность азитромицина снижается,
активность доксициклина

возрастает.

резистентности к доксициклину1
2013 г. Контроль «резистентных» штаммов методом секвенирования генома

и посева на клеточную питательную среду McCoy
Подвергнутые воздействию доксициклина «устойчивые» штаммы не продемонстрировали роста через неделю после удаления АБ
Гены резистентности не выявлены
«Свечение» при ПИФ являлось ложно-положительной реакцией

1Jones RB, et al. J Infect Dis 1990; 162:1309-15
2O'Neill CE, et al. Microbiology 2013;159:748-56

влиянию макролидов (АЗИТРОМИЦИН, СПИРАМИЦИН, КЛАРИТРОМИЦИН) на плод (животная модель):
Был определен

больший тератогенный потенциал азитромицина




Karabulut AK, Uysal, II, Acar H, Fazliogullari Z.
Investigation of developmental toxicity and teratogenicity of
macrolide antibiotics in cultured rat embryos.
Anat Histol Embryol 2008;37(5):369-75

ДОКАЗАНА ЛИ БЕЗОПАСНОСТЬ АЗАЛИДА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ ?

препарат доступен, Джозамицин показал безопасность и эффективность и также может

быть применен (рассмотрен).

высокой «бактериальной нагрузке» - уретрит, цервицит (±)
Наличие в микробной

популяции персистеров и/или мутантов 23S рРНК2-6
Эффект недостаточной дозы бактериостатика
Гомотипичная (мутация) резистентность
Определение ДНК/РНК высокочувствительными МАНК в сроки ≤5 нед может сопровождаться ложноположительным ответом1,7

1 Horner PJ. Sex Transm Infect 2012; 88:154-6; 2 Horner P. Sex Transm Infect 2006; 82:340-3
3 Suchland RJ, et al. AAC 2003; 47:636-42; 4 Wang SA, et al. J Infect Dis 2005; 191:917-23
5 Balaban NQ, et al. Science 2004:1099390; 6 Wyrick PB. J Infect Dis 2010; 201 Suppl 2:S88-95
7 Dukers-Muijrers NH, et al.PLoS One 2012; 7:e34108

H., et al. Andrologia 2010;42(4): 274-80
Серийные пассажи на клеточной культуре

с суб-МПК концентрацией АБ привели к росту МПК у носителей мутации 23S-рРНК

16-кратный прирост МПК

8-кратный
прирост МПК

Культивирование в Суб-МПК
концентрации

Джозамицин – самый безопасный препарат

области (А 56.3), хламидийного фарингита (А 56.4), хламидийного конъюнктивита (А

74.0)

Препараты выбора:

Доксициклина моногидрат 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней
или
Джозамицин 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7 дней
или
Азитромицин 1,0 г внутрь однократно

Альтернативные препараты:

Левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней
или
Офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней

Кубанова А.А. и соавторы, Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями, Клинические рекомендации, Москва, Деловой Экспресс, 2012, 112 с

таза
и других органов (А 56.1, А 56.8)

Длительность курса терапии зависит от степени клинических проявлений воспалительных процессов мочеполовых органов, результатов лабораторных и инструментальных исследований.
В зависимости от вышеперечисленных факторов длительность терапии
может варьировать от 14 до 21 дня.

Препараты выбора:
Доксициклина моногидрат 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14-21 дней
или
Джозамицин 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 14-21 дней

Альтернативные препараты:

Левофлоксацин 500 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 14-21 дней
или
Офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14-21 дней

Кубанова А.А. и соавторы, Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями, Клинические рекомендации, Москва, Деловой Экспресс, 2012, 112 с

в течение 7 дней
по показаниям после

врачебной оценки пользы/риска

Лечение детей (с массой тела менее 45 кг):

Джозамицин 50 мг/кг массы тела в 3 приема
в течение 7 дней

Кубанова А.А. и соавторы, Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями, Клинические рекомендации, Москва, Деловой Экспресс, 2012, 112 с

(при неосложненных формах) – 51%
При ВЗОМТ/эпидидимите не проводится обследование контактных

лиц – 86%
Не привлекается консультант-дерматовенеролог при ведения пациентов с осложненными формами хламидийной инфекции
Не регистрируются осложнения
(это не регламентировано – но как узнать статистику и планировать профилактические мероприятия ..???..)

разных специальностей, вовлеченных в процесс лечения больных с ИППП
Недостаток методических

материалов или отсутствие контроля за их исполнением
Неспособность существующей системы контроля качества лечебной работы реально постоянно контролировать работу медицинского персонала на всех этапах ведения пациентов

фагосом с лизосомами
Фагоцитоз при хламидийной инфекции непродуктивный -

- рост хламидий в моноцитах останавливается в промежуточном состоянии на стадии между элементарными и ретикулярными тельцами [*]
На этом этапе в цитоплазме моноцитов обнаруживается липополисахарид клеточной стенки и отсутствует главный белок наружной мембраны (МОМР) [*]

* Koehler L., Nettelnbreker E., On N., Drommer W., Zeidler Н. Persistent, nonproductive infection of human peripheral monocytes with Chlamydia trechomatis serovar К is due to an intracellular growth arrest at an eriy stage of the chlamydial development. Abstracts of Proceedings of the 8th International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chantilly. France. 12-24 June 1994; 427-430

протективный антиген хламидий МОМР
↓
Иммунный ответ заведомо формируется к вариабельному

ЛПС и оказывается неспецифическим по отношению к Chlamydia trachomatis

Возможные предпосылки развития аберрантных (персистентных) форм хламидий

полностью ингибируют рост хламидий.
Низкие - индуцируют развитие морфологически аберрантных

форм включений [1] [2]
Воздействие Ɣ -ИФ на эпителиальные клетки приводит к активации синтеза фермента (индол-2,3-диоксигеназы)
↓
Запуск О 2 и NADPH+H+-зависимого фенил-кинурениновый цикла деградации триптофана на наружной мембране митохондрий в цитозоле
↓
Истощение внутриклеточного пула триптофана приводит к возникновению аберрантных форм

1. Битти В.Л., Моррисон Р.П., Бирн Д.И. Персистенция хламидий: от клеточных культур до патогенеза хламидийной инфекции. ЗППП 6,1995; 3-18
2. Beatty W. L., Belinger T. A., Le K. D., Desai A. A., Morrison R. P., Byme G. I. Chlamydial persistence: mechanism of induction and parallels to a stress-relate response. Abstracts of Proceedings of the 8й International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chanrilly. France. 12-24 June 1994; 415-418

функцию защиты и сопровождения, — белок теплового шока – БТШ

(Heat shock proteins) с молекулярным весом 60 килодальтон.
Количество белков теплового шока в клетке составляет 1-2% от общего количества белков, но при стрессе или воспалении их количество увеличивается в 4-5 раз.

На 50% БТШ- 60 хламидий гомологичен БТШ человека,
индуцирует образование специфических антител и состояние гиперчувствительности замедленного типа.

G в сыворотке крови к рекомбинантному белку теплового шока –

HSP60.
У женщин, имеющих положительную иммунореактивность по отношению к эпитопам hsp60, установлена большая частота сальпингитов и спаек (Hjelholt A., Christiansen G., Johannesson T. et al., 2011., Ellinidi A.N., Ellinidi V.N., Davydova N.I. et al., 2007; Михнина Е.А., Давыдова Н.И., Эллиниди А.Н. и др., 2012)

Михнина Е.А., 2012 г.

протопласта ретикулярного тельца и отшнуровка мелких шаровидных форм в периплазматическом

пространстве;
мелковакуолярные включения, лежащие на периферии клеток, медленно транспортирующиеся в перинуклеарную зону;
огромное количество мембранных пузырьков неправильной формы внутри ретикулярных телец.

Брагина Е.Е., Дмитриев Г.А., Кисина В.И. Структурно-функциональные особенности жизненного цикла хламидий in vivo. Вестник дерматологии и венерологии 6, 1995; 18-20
Брагина Е.Е., Дмитриев Г.А. Морфологические особенности строения элементарных и ретикулярных телец хламидий при персистирующем хламидиозе. Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 75-летию ЦНИКВИ. Москва, 1996; 12-13
Гомберг М.А., Соловьев А.М., Еремина О.Ф. Иммунологические подходы к лечению больных хронической персистирующей хламидийной урогенитальной инфекцией. ЗППП 4,1996; 32-37

инфекции, как правило, не выделяются вследствие неинфекционности и непродуктивности персистентных

включений
При многократном перевивании может наступить реверсия микроорганизмов с образованием типичных элементарных и ретикулярных телец в связи со снятием влияния факторов персистенции.

Брагина Е.Е., Дмитриев Г.А. Морфологические особенности строения элементарных и ретикулярных телец хламидий при персистирующем хламидиозе. Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 75-летию ЦНИКВИ. Москва, 1996; 12-13
Брагина Е.Е., Орлова О.Е., Дмитриев Г.А. Некоторые особенности жизненного цикла хламидий. Атипичные формы существования (обзор литературы) 3ППП 1,1998;3-9
Koehler L., Nettelnbreker E., On N., Drommer W., Zeidler Н. Persistent, nonproductive infection of human peripheral monocytes with Chlamydia trаchomatis serovar К is due to an intracellular growth arrest at an eriy stage of the chlamydial development. Abstracts of Proceedings of the 8th International Symposium of Human Chlamydial Infections. Gouvieux-Chantilly. France. 12-24 June 1994; 427-430

У лиц с персистентной инфекцией РНГА в 4

раза превышает диагностический титр.

Не менее информативна и РНИФ с типоспецифичными антигенами.

раза выше у лиц с экстрагенитальными проявлениями хламидийной инфекции, по

сравнению с группой лиц с неосложненными хламидийными уретритами

Ghaem-Maghami S., Lewis D. J.„ Hay P. E. Characterisation of immune responses to human genital Chlamydial infections. Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. Vienna. Austria. 11-14 September 1996; 81

гиперпродукцией при персистирующей инфекции.

HSP 60 может быть наработан в инфицированной

культуре клеток, инкубированных в условиях воздействия медиаторов персистенции

Глазкова Л.К. Генитальная хламидийная инфекция: этиология, эпидемиология, патогенез, диагностика, клиника и терапия. // Руководство для врачей. Екатеринбург. Изд-во Урал. мед. ин-та, - 2004.

«персистирующей хламидийной инфекции»?

«персистирующей хламидийной инфекции»?
Каковы клинические проявления хронического воспалительного процесса при хронически

протекающей хламидийной инфекции?

«персистирующей хламидийной инфекции»?
Каковы клинические проявления хронического воспалительного процесса при хронически

протекающей хламидийной инфекции?
Каковы критерии лабораторной диагностики «персистирующей хламидийной инфекции»?

как нормально развивающиеся тельца.
Аберрантные (персистирующие) формы С.trachomatis имеют

сниженное количество МОМР. А МОМР действует не только как антиген, но также как и пора в клеточной стенке. В отсутствии МОМР большие гидрофильные молекулы, включая также и многие антибиотики, не транспортируются внутрь хламидий

Битти В.Л., Моррисон Р.П., Бирн Д.И. Персистенция хламидий: от клеточных культур до патогенеза хламидийной инфекции. ЗППП 6,1995; 3-18

патогенетическую терапию, а так как основная роль принадлежит иммунопатологическим механизмам,

то взгляд исследователей был обращен в сторону иммуномодуляторов
НО…
Иммуномодуляторы могут привести к реверсии форм хламидий или восстановить нормальный синтез клеточной стенки хламидий
??????

Вопросы терапии

Л.К Глазкова, О.Е. Акилов. Практические аспекты персистирующей хламидийной инфекции/ Русский медицинский сервер

(у них не обнаруживаются ЭТ и мелкие цитоплазматические включения)
у 23%

наблюдается неэффективность проводимой терапии (наличие мелких цитоплазматических включений)
у 8% выявляются обычные формы Chlamydia trachomatis, то есть происходит реверсия микроорганизмов. В этом случае необходимо проведение стандартного курса антибиотикотерапии.

Гомберг М.А., Соловьев А.М., Еремина О.Ф. Иммунологические подходы к лечению больных хронической персистирующей хламидийной урогенитальной инфекцией. ЗППП 4,1996; 32-37

и наблюдение - это принципы тактики ведения больных с урогенитальной

«персистентной хламидийной инфекцией».
При отсутствии признаков реверсии всем больным через 1,5-2 месяца после первичного обследования следует провести контрольное культуральное исследование на хламидий, а также исследовать состояние иммунной системы.

Л.К Глазкова, О.Е. Акилов. Практические аспекты персистирующей хламидийной инфекции/ Русский медицинский сервер

условиях. Спонтанное разрешение хламидийного процесса наблюдается в 20% случаев. При отсутствии

клинических признаков воспалительного процесса и наличии неких результатов нерегламентированных лабораторных методов обнаружения аберрантных форм хламидий … Должна ли тактика врача в таких случаях быть агрессивной?

нуклеиновых кислот
Серологические методы являются дополнительными при подозрении на восходящую инфекцию
В

настоящее время не существует универсальных маркеров «персистирующей хламидийной инфекции», которые могли бы использоваться в диагностике
На сегодняшний день нет убедительных данных, обосновывающих необходимость изменения существующих схем диагностики и терапии хламидийной инфекции