Антибиотики. Пенициллины. Цефалоспорины

профессии, проявлять к ней устойчивый интерес.
ОК 2. Организовывать собственную деятельность,

выбирать типовые методы и способы выполнения профессиональных. задач, оценивать их эффективность и качество.
ОК 3. Принимать решения в стандартных и нестандартных ситуациях и нести за них ответственность.
ОК 4. Осуществлять поиск и использование информации, необходимой для эффективного выполнения профессиональных задач, профессионального и личностного развития.
ОК 5. Использовать информационно-коммуникационные технологии в профессиональной деятельности.

3) Фармакологическая характеристика группы цефалоспоринов.

группа лекарственных средств, действие которых избирательно направлено на подавление жизнедеятельности

возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибы, простейшие, вирусы и др., а также опухолевых клеток

2.1. Антибиотики.
2.2. Сульфаниламиды.
2.3. Синтетические антибактериальные препараты разных хим.

групп.
2.4. Противотуберкулезные средства.
2.5. Противосифилитические средства.
3. Противомикозные средства.
II. Противопаразитарные средства.
1. Средства, применяемые для лечения и профилактики малярии.
2. Средства, применяемые для лечения амебиаза.
3. Средства, применяемые для лечения лямблиоза.
4. Средства, применяемые для лечения трихомонадоза.
5. Средства, применяемые для лечения токсоплазмоза.
6. Средства, применяемые для лечения балантидиаза.
7. Средства, применяемые для лечения лейшманиоза.
8. Противоглистные средства.
III. Противовирусные средства.
IV.Противоопухолевые средства

это химические вещества, вырабатываемые грибами, актиномицетами и бактериями, обладающие способностью

избирательно подавлять рост и размножение микроорганизмов, простейших, грибов, некоторых вирусов и задерживать рост злокачественных опухолей.

очи-щенном виде пени-циллин был получен в 1940 г. X. В.

Флори и Э. Б. Чейном.

году. За это в 1945 году он и его коллеги

получили Нобелевскую премию.

Открытие пенициллина – яркий пример счастливой «случайности» в науке. Ученики Флеминга Х.Флори и Э.Чейн интенсивно трудились на получением новых лекарств. В открытую чашку Петри со стафилококками случайно попала плесень P.notatum, образовавшая зону задержки роста бактерий.
В 1985 г. в архивах Лионского университета была найдена научная работа рано скончавшегося студента-медика Эрнеста Августина Дюшене, который за 40 лет до Флеминга подробно охарактеризовал открытый им препарат из плесени P.notatum, активный против многих патогенных бактерий.
З.Ваксман в 1944 со своими студентами Университете Ратджерса, США, занимался актиномицетами (такими, как Streptomyces) и открыл стрептомицин, эффективное средство лечения туберкулеза и других заболеваний.

пенициллина (из штамма P.Crustosum)

ЛС. В настоящее время используется более 30 различных их групп,

а число препаратов превышает 200. Все антимикробные препараты, несмотря на различия в химической структуре и механизме действия, объединяет ряд специфических свойств:
Во-первых, своеобразие антимикробных препаратов определяется тем, что в отличие от других ЛС мишень их действия находится не в тканях человека, а в клетках микроорганизмов.
Во-вторых, активность антимикробных препаратов не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием у микробов лекарственной устойчивости (резистентности). Такая резистентность является закономерным биологическим явлением, и избежать ее практически невозможно.

губительное действие на микроорганизмы в очень низких концентрациях по принципу

антибиоза (биологического антагонизма).

Источники получения антибиотиков:
Плесневые грибы (пенициллин)
Актиномицеты (стрептомицины, тетрациклины и др.)
Бактерии (полимиксины, грамицидин)
Грибы (фузидин)
Лишайники (усниновая кислота)
Растения (иманин, рафанин, фитонциды)
Животные (экмолин, эритрин, лизоцим и др.)
Синтетические аналоги природных антибиотиков (оксацилин, доксициклин).

животных

формирование оболочки (стенки) микробной клетки (антибиотики бета-лактамной группы и гликопептиды).
Нарушающие

струтктуру и функцию мембраны микробной клетки (полимиксины и полиеновые антибиотики). Оба механизма обеспечивают бак- терицидный эффект.
Нарушающие синтез белка на рибосомах прото-плазмы микробных клеток (тетрациклины, лево-мицетины, аминогликозиды, макролиды). Обеспечивается бактериостатический эффект
Нарушающие синтез белка (нуклеиновых кислот в ядре микробных клеток (рифампицин и анти-бластомные антибиотики). Эффект бактерицидный

группы:
1. Антибиотики узкого спектра
а) с преимущественным действием на грам-позитивные бактерии

(природные пенициллины, макролиды, гликопептиды).
б) с преимущественным дейсвием на грамнегативные бактерии (полимиксины, монобактамы)
в) с действием, ограниченным одной группой патогенных микроорганизмов (противомикозные).
2. Антибиотики широкого спектра
(полусинтетические пенициллины широкого действия, цефалоспорины, карбапенамы, ами-ногликозиды, тетрациклины, левомицетины, рифамицины).

выражается в условных единицах действия — ЕД. За 1 ЕД

большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата.

спектра действия, чувствительности. возбудителя и чувствительности организма.
Определение оптимальной дозы, режима

и продолжительности применения препарата.
Выбор способа введения препарата в организм с учетом его фармакокинетики.
Комбинированное лечение с применением нескольких антибиотиков с разным механизмом действия, к которым чувствительный возбудитель.
Строго учитывать ограничения для применения антибиотиков.

укрепляющих иммунитет, поливитаминов и препаратов, предупреждающих осложнения антибиотикотерапии (дисбактериоз, кандидамикоз).
Сохранение

санитарно-гигиенического режима в помещениях, где находятся животные, с целью предупреждения распространения резистентных штаммов возбудителей.
Наличие резервных антибиотиков на случай полирезистентности возбудителя.
Местное применение антибиотиков ограничивать специальными препаратами или лекарственными формами для местного применения.

(0,5%), желудка (3-11%), тонкого кишечника
(48-66 %) и

толстого кишечника (7-15 %).
Процесс всасывания антибиотиков из ЖКТ зависит от его содержимого. Пища задерживает всасывание тетрациклинов, феноксиметилпенициллина и эритромицина.
Поэтому антибиотики необходимо вводить за 30 мин до еды.
При длительном применении антибиотики нарушают всасывающую способность слизистых оболочек.

в почках, печени, сердце, легких, меньшая – в лимфатических узлах,

селезенке, мышцах и стенках ЖКТ, еще меньшая в матке, плодах и ЦНС.
Тетрациклин хорошо проникает в кости, левомицетин – через серозные оболочки.

угнетают моторно-секреторную функцию желудочно-кишечного тракта.

(бактерицидным, фунгицидным, вирицидным или протозоацидным), под которым понимается необратимое нарушение

жизнедеятельности (гибель) инфекционного агента, и статическим (бактериостатическим, фунгистатическим, виристатическим, протозоастатическим), при котором прекращается или приостанавливается размножение возбудителя.
Такая градация имеет основное практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета, когда обязательно следует назначать "цидные" препараты.
Спектр действия – совокупность микроорганизмов, чувствительных к антибактериальному средству.
По степени чувствительности выделяют: чувствительные, умеренно чувствительные и не чувствительные к АБС микроорганизмы

β -лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий)- бактерицидный тип дейcтвия,

а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов.
Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - β -лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий.
Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к β -лактамазам.
С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности β -лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.

Карбенициллин Тикарциллин Уреидопенициллины Азлоциллин Пиперациллин
Ингибиторозащищенные
Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам
Комбинированные
Ампициллин/оксациллин

Большая широта терапевтического действия
Перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и

частично цефалоспоринами и карбапенемами.

менингококки и др.).
Низкая токсичность.
Низкая стоимость.

всеми пенициллинами.
Спектр активности
Грам(+) кокки:стрептококки (особенно БГСА), включая пневмококки; энтерококки (устойчивы

к низким концентрациям); стафилококки, однако большинство штаммов (S.aureus, S.epidermidis) устойчивы, так как вырабатывают b-лактамазы.
Грам(-) кокки:менингококки; гонококки (в большинстве случаев устойчивы).
Грам(+) палочки:листерии, возбудители дифтерии, сибирской язвы.
Спирохеты:бледная трепонема, лептоспиры, боррелии.
Анаэробы:спорообразующие - клостридии; неспорообразующие - пептококк, пептострептококки, фузобактерии (основной представитель неспорообразующих анаэробов кишечника В.fragilis устойчив); актиномицеты.

пневмококковая пневмония.
Менингит у детей старше 2 лет и у

взрослых.
Бактериальный эндокардит - обязательно в сочетании с гентамицином или стрептомицином.
Сифилис.
Лептоспироз.
Боррелиоз (болезнь Лайма).
Сибирская язва
Анаэробные инфекции: клостридиальные - газовая гангрена, столбняк; неклостридиальные (вызванные неспорообразующими анаэробами) при локализации процесса выше диафрагмы.
Актиномикоз.

соль бензилпенициллина), который имеет среднюю продолжительность действия (около 24 ч),
бензатин

бензилпенициллин, обладающий длительным действием (до 3-4 недель), а также их комбинированные препараты.
Эти препараты медленно всасываются при внутримышечном введении и не создают высоких концентраций в крови.
Бициллин-3
Состав: бензилпенициллина калиевая соль, бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин в равных количествах. Не имеет преимуществ перед бензатин бензилпенициллином.
Бициллин-5
Состав: 1 часть бензилпенициллин прокаина, 4 части бензатин бензилпенициллина. Не имеет преимуществ перед бензатин бензилпенициллином.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции
Болезненность, инфильтраты на месте внутримышечного введения.
Синдром Онэ (Hoigne) - ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в артерию.
Синдром Николау (Nicholau) - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену.

- ампициллин и амоксициллин.
АМПИЦИЛЛИН
Отличия от пенициллина по спектру активности:
Действует на

ряд грамотрицательных бактерий: E.coli, индолотрицательные виды протея (Р.mirabilis), сальмонеллы, шигеллы (последние часто резистентны), Н.influenzae.
Более активен в отношении энтерококков (E.faecalis) и листерий.
Менее активен против стрептококков, пенициллиночувствительных стафилококков, спирохет, анаэробов.
Ампициллин не активен против грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, таких как синегнойная палочка (P.aeruginosa), клебсиеллы, серрации и многие другие. Разрушается стафилококковой пенициллиназой, поэтому не действует на PRSA.
Фармакокинетика
Устойчив в кислой среде. Биодоступность - 30-40% при приеме натощак, при приеме после еды в 2 раза ниже. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится с мочой и с желчью. Т1/2 - 1ч.

того, ранее использовалась пролекарственная форма карбенициллина - карфециллин.

некоторых ампициллиноустойчивых грамотрицательных бактерий (энтеробактеры, протеи, морганелла). По сравнению с

ампициллином у антисинегнойных пенициллинов несколько большая активность в отношении грамотрицательных неспорообразующих анаэробов, но они значительно менее активны против грамположительных кокков.
По антисинегнойной активности препараты можно расположить следующим образом: карбенициллин < тикарциллин=азлоциллин < пиперациллин.
Антисинегнойные пенициллины разрушаются стафилококковой пенициллиназой, поэтому не действуют на PRSA.
Применяются при синегнойной инфекции, причем обязательно в сочетании с аминогликозидами II-III поколения или ципрофлоксацином.
Предупреждение
Антисинегнойные пенициллины нельзя смешивать с аминогликозидами в одном шприце или одной инфузионной системе, так как из-за физико-химической несовместимости происходит инактивация антибиотиков.

антибиотиков.
Известно, что основным механизмом развития резистентности бактерий к β -лактамным

антибиотикам является продукция ими ферментов β -лактамаз, разрушающих β -лактамное кольцо этих препаратов.

значимых возбудителей, как S.aureus, Н.influenzae, M.catarrhalis, E.coli, K.pneumoniae, В.fragilis.
В

целях преодоления резистентности были получены соединения, инактивирующие β -лактамазы: клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам.
Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих пенициллиновый антибиотик (ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарциллин) и один из ингибиторов β -лактамаз.
Такие препараты получили название ингибиторозащищенных пенициллинов.
Применяется также комбинация цефалоспорина III поколения цефоперазона с сульбактамом (сульперазон).
В результате сочетания пенициллинов с ингибиторами β -лактамаз восстанавливается природная (первичная) активность пенициллинов против большинства стафилококков, грамотрицательных бактерий, неспорообразующих анаэробов, а также расширяется их антимикробный спектр за счет ряда грамотрицательных бактерий (клебсиелла и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам.

и клавуланата калия. Соотношение компонентов в препаратах для приема внутрь

составляет от 1:2 до 1:4, а для парентерального введения - 1:5.
В современных лек. формах для приема внутрь содержание клавуланата снижается, соотношение доводится до 1:8.

энтерококки.Грам(-) палочки:Н.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и

др., включая b-лактамазопродуцирующие штаммы.Анаэробы:спорообразующие и неспорообразующие, включая В.fragilis.
Нежелательные реакции
См. Ампициллин.
Показания
Бактериальные инфекции ВДП (острый синусит, острый средний отит, эпиглоттит).
Бактериальные инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония).
Инфекции ЖВП.
Инфекции МВП.
Интраабдоминальные и тазовые инфекции.
Инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекции после укусов).
Инфекции костей и суставов.
Сепсис.
Ампициллин/сульбактам имеет преимущество перед амоксициллином/клавуланатом при инфекциях, вызванных ацинетобактером.

8:1. Является наиболее мощным из ингибиторозащищенных пенициллинов.
Cпектр активности
Грам(+) кокки:стафилококки (включая

PRSA), стрептококки, энтерококки.Грам(-) палочки:семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.); P.aeruginosa (но не превосходит пиперациллин); неферментирующие бактерии - S.maltophilia.Анаэробы:спорообразующие и неспорообразующие, включая B.fragilis.
Фармакокинетика
Применяется только внутривенно. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. Имеет двойной путь экскреции - через почки и через билиарную систему.
Нежелательные реакции
Нейротоксичность (тремор, судороги).
Электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью).
Нарушение агрегации тромбоцитов.
Показания
Нозокомиальная пневмония.
Интраабдоминальные и тазовые инфекции.
Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу).
Сепсис.
Нейтропеническая лихорадка.

низкой токсичности они получили широкое распространение. Цефалоспорины принято разделять на

парентеральные и пероральные и по преимущественной активности. Например, цефалоспорины с антисинегнойным действием (цефоперазон, цефтазидим, цефепим). Но наиболее распространенной является классификация по поколениям.

5-10% пациентов с аллергией на пенициллин.
Не действуют на энтерококки,

листерии, MRSA.
Разрушаются b-лактамазами расширенного спектра.
Синергизм с аминогликозидами.

причин их высокой популярности.
Аллергические реакции - крапивница, кореподобная сыпь,

лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, анафилактический шок. У пациентов с аллергией на пенициллины риск развития аллергических реакций на цефалоспорины (особенно I поколения) увеличивается в 4 раза. В результате в 5-10% случаев может отмечаться перекрестная аллергия. Поэтому при наличии в анамнезе указаний на аллергические реакции немедленного типа (крапивница, анафилактический шок и др.) на пенициллины цефалоспорины I поколения противопоказаны. В сомнительных случаях можно проводить кожные пробы или начинать лечение с приема внутрь одной дозы перорального цефалоспорина (цефалексин и др.).
Гематологические реакции. Может отмечаться положительная проба Кумбса, в редких случаях - лейкопения, эозинофилия. При применении цефоперазона возможно развитие гипопротромбинемии.
Дисульфирамоподобный эффект (цефоперазон, цефамандол, цефотетан) при приеме алкоголя.
Повышение активности трансаминаз.
Флебиты (чаще при использовании цефалотина).
Диспептические и диспепсические расстройства.

имеет их действие на грамположительные кокки, за исключением MRSA и

энтерококков.

ЦЕФАЗОЛИН Цефамезин, Кефзол, Рефлин, Нацеф, Тотацеф
Наиболее известный цефалоспорин I поколения.
ЦЕФАЛЕКСИН Кефлекс, Оспексин, Лексин, Споридекс
ЦЕФАДРОКСИЛ Дурацеф, Цефангин

Показания
Стрептококковый (БГСА) тонзиллофарингит.
Стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.
Предупреждение
Не следует использовать цефалексин при острых отитах и синуситах, так как он обладает низкой активностью по отношению к Н.influenzae и плохо проникает в синусы и среднее ухо.

отличие от цефалоспоринов I поколения заключается в более высокой активности

против грамотрицательной флоры.
Показания
Бактериальные инфекции ВДП (острый синусит, острый средний отит).
Бактериальные инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).
Инфекции МВП.
Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Периоперационная антибиотикопрофилактика.

I-II поколений, активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, включая

многие нозокомиальные полирезистентные штаммы. Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны против P.aeruginosa. В отношении стафилококков их активность несколько ниже, чем у цефалоспоринов I поколения.

не действуют на MRSA и энтерококки, имеют низкую антианаэробную активность,

разрушаются b-лактамазами расширенного спектра.
Парентеральные цефалоспорины III поколения первоначально использовались только при терапии тяжелых инфекций в стационаре, однако в настоящее время в связи с ростом антибиотикорезистентности их нередко применяют и в амбулаторных условиях.
При тяжелых и смешанных инфекциях парентеральные цефалоспорины III поколения используют в сочетании с аминогликозидами II-III поколений, метронидазолом, ванкомицином.
Пероральные цефалоспорины III поколения применяют при среднетяжелых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой, а также в качестве второго этапа ступенчатой терапии после назначения парентеральных препаратов.

активности
Грам(+) кокки:стрептококки (в том числе многие пенициллинорезистентные пневмококки); стафилококки (но действует

слабее, чем цефазолин).Грам(-) кокки:N.gonorrhoeae, N.meningitidis, M.catarrhalis, включая b-лактамаза (+) штаммы.Грам(-) палочки:E.coli, Proteus spp., H.influenzae, Klebsiella spp., Enterobacter spp., цитробактеры, серрации, провиденции и др., в том числе штаммы, устойчивые к гентамицину.Анаэробы:преимущественно анаэробные кокки (пептострептококки и др.); Показания
Тяжелые инфекции ВДП (острый и хронический синусит - при необходимости парентерального лечения).
Тяжелые инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония).
Инфекции ЖВП.
Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции МВП.
Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Бактериальный менингит.
Сепсис.
Гонорея.

1:1, является единственным ингибиторозащищенным цефалоспорином.
По сравнению с цефоперазоном значительно более

активен против микроорганизмов, образующих b-лактамазы - грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, ацинетобактеров. В отличие от других цефалоспоринов хорошо действует на B.fragilis и другие неспорообразующие анаэробы, поэтому при инфекциях брюшной полости и малого таза может применяться в виде монотерапии. По активности в отношении синегнойной палочки соответствует цефоперазону.
По другим параметрам (фармакокинетика, нежелательные реакции) цефоперазон/сульбактам практически не отличается от цефоперазона.
Показания
Тяжелые внебольничные и нозокомиальные (в том числе синегнойные) инфекции:
НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония, абсцесс легкого);
ЖВП (острый холецистит, холангит);
ВДП (острый и хронический синусит - при необходимости парентерального лечения);
МВП (острый пиелонефрит);
интраабдоминальные и тазовые;
кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Сепсис
Нейтропеническая лихорадка.

MRSA). Энтерококки устойчивы.Грам(-) кокки:N.gonorrhoeae, N.meningitidis, M.catarrhalis, включая b-лактамазообразующие штаммы.Грам(-) палочки:семейство Enterobacteriaceae

(E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), включая ряд штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения; H.influenzae; P.aeruginosa (включая некоторые штаммы, резистентные к цефтазидиму).Анаэробы:преимущественно анаэробные кокки (пептострептококки и др.); не действует на B.fragilis.
Фармакокинетика
При внутривенном введении хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ. Экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками. Т1/2 составляет около 2 ч.
Показания
Тяжелые, в основном нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:
- нозокомиальная пневмония;
- осложненные инфекции МВП;
- интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с метронидазолом);
- инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов;
- сепсис.
Нейтропеническая лихорадка.

близкие по многим свойствам.
Цефалоспорины IV поколения характеризуются большей устойчивостью,

чем все другие цефалоспорины, к действию хромосомных и плазмидных b-лактамаз класса AmpС, которые распространены у нозокомиальных штаммов энтеробактера и цитробактера.
По сравнению с цефалоспоринами III поколения более активны против грамположительных кокков (но не действуют на MRSA и энтерококки), грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и против P.aeruginosa (включая некоторые штаммы, резистентные к цефтазидиму).