b - окисление жирных кислот и кетогенез

экзо- генных жиров в энтероцитах синтезиру- ются видоспецифичные липиды. Чаще

всего 2’МАГ этерифицируется остатками олеиновой кислоты (C18:1).

серина и т.д.

O
II
СН2-О-С-R1
I
R2-C-O-CH OH
II I I
O CH2-O-P-OH
II
O Фосфатидная кислота

1

2

3

из энтероцитов через портальную вену и поступают в печень.
*

СЖК (С>10) покидают энтероциты через кишечную лимфатическую систему в форме ресинтезированных ТАГ в составе хиломикронов (ХМ).
от «сhylos» (греч.) – лимфа (млечный сок).
[Мунк, 1891]

ХМ (насцентные) – 85% ТАГ, немного ФЛ и ЭХС, белок

– апопротеин В-48 (апо-В-48). Покидают энтероциты путем экзоцитоза и поступают в лимфатические сосуды  грудной лимфатический проток   подключичная вена.

апо-С-II (кофактор ЛПЛ) и апо-А-IV. Этим завершается превращение незрелых ХМ

в зрелые ХМ-частицы.
* Состав зрелых ХМ (диаметр 100-1000 нм):
ТАГ – 84%
ФЛ – 7%
ХС – 8%
Белок – менее 2% (апо-В-48, апо-С-II,
апо-Е и апо-А-IV)
Плотность (удельный вес) ХМ <0,95 г/мл

J. (1974)

миокард и скелетные мышцы. ТАГ в составе ХМ гидролизуются с

участием липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая находится на поверхности эндотелиоцитов капилляров.
* ЛПЛ синтезируется в печени. Активаторы: инсулин, СТГ и гепарин.
* СЖК, освобожденные в результате гидролиза ТАГ, поступают внутрь клеток.

В плазматических мембранах многих типов клеток имеются специфи-ческие белки-переносчики для СЖК (40 кДа). В скелетных мышцах имеется еще транслоказа жирных кислот (84 кДа, CD36). В ответ на повышение концентрации инсулина в крови, эта транслоказа выходит из цитоплазмы и встраивается в мембрану, обеспечивая быстрое поглощение СЖК мышечными клетками. (Подобно ГЛЮТ-4).

ЛПЛ, превращаются в ремнантные ХМ (р-ХМ), которые поглощаются гепатоцитами с

помощью рецепторов к р-ХМ (эти рецепторы «узнают» р-ХМ по апо-Е).

ХС из р-ХМ, оказавшись в печени, по меха-низму отрицательной обратной связи ингибирует синтез ХС de novo.

Излишки ХС выводятся печенью с желчью

(подкожный жир, малый и большой сальники брюшной полости):

* Гидролиз ТАГ

катализирует гормончувствительная ТАГ-липаза.

* Процесс мобилизации жира активируется в
постабсорбтивном периоде, голодании,
при физической нагрузке.

ади-поцитах активируется глюкагоном;

* При физической нагрузке липолиз в адипоци-тах активируется

адреналином.

* Оба гормона связываются со своими рецеп-торами на поверхности клеточной мембраны и активируют аденилатциклазу.
Адреналин в высоких концентрациях связы-вается с b-адренорецепторами адипоцитов.

протеинкиназу А (ПКА).
* ПКА фосфорилирует неактивную форму ТАГ-липазы (активная форма

ТАГ-липазы фосфорилированная).
* Переход активной формы ТАГ-липазы в неактивную – через дефосфорилиро-вание: инсулин активирует протеин-фосфатазу.

в положении 1 = 1 СЖК + диацилглицерол (ДАГ).
Другие

липазы завершают процесс = 2 СЖК + глицерол.

с альбумином – молекула
альбумина имеет 7 специфических

сайтов для связывания СЖК.

* СЖК из крови проникают внутрь клетки с помощью специфического белка-переносчика цитоплазматической мем-браны (40 кДа): fatty acids binding protein (FABP). Проникнув внутрь клетки, СЖК включаются в процессы окисления и синтеза липидов (преобладание реак-ций зависит от функционального состо-яния клетки).

свободном виде. Ещё один путь образования глицерола – восстановление избытка

диоксиацетонфосфата (метаболит гликолиза):

глюконеогенеза
или может окисляется через диокси-ацетонфосфат по

гликолитическому пути.
ЗАДАНИЕ: Назовите ключевые ферменты этих метаболических превращений и расчитайте энерге-тическую ценность окисления глицерина.

в митохондриях [Ю.Кеннеди и А.Ленинджер, 1949] и назва-ется b-окислением.

Ф. Кноп

(1904) установил, что расщепление СЖК происходит путем окисления при b-ато-ме углерода и последовательного удаления двухуглеродных фрагментов.

фенильная группа. Продукты свидетельствуют том, что окисление
ЖК идет по

b-углеродному атому.

идет с участием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы ЖК), локализованной в наружной мембране

митохондрий:

способны самостоятельно проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс.
2.2. Длинноцепочечные

ЖК (С>10) проникают в матрикс только в форме эфира с карнитином (ацилкарнитин). Происходит с участием фермента наружной поверх-ности внутренней мембраны митохондрий:
карнитин – ацилтрансфераза I (регуляторный фермент – его аллостерическим ингибитором является малонил-КоА)
Карнитин - витаминоподобное вещество, одноатомный спирт, производное метионина и лизина.

ацилкарнитин  ацил-КоА

Происходит с участием фермента, локализованном на внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий:
карнитин-ацилтрансфераза II
ацилкарнитин + КоА-SH  ацил-КоА + карнитин

Трехэтапный процесс: активация ЖК (ацил-КоА) и пере-
нос активированной ЖК в матрикс (ацилкарнитин 
ацил-КоА) позволяет использовать два не обмени-
вающихся между собой пула КоА. В цитоплазме и
матриксе МХ эти пулы используются для разных целей.

На каждом этапе окисления образуется:
1 ацетил-КоА
1 FADH2
1 NADH
исходная цепь ЖК

укорачивается на 2 С-атома.
Число этапов b – окисления: (n/2)-1,
где: n – число С-атомов в ЖК.

3). Атомы водорода переносятся на FAD – простетическую группу дегидрогеназы,

ко-
торая передает электроны на специфичес-кий электронпереносящий флавопро-теин, а далее – на убихинон в дыхатель-ной цепи.

Еноил-СоА-гидратаза.

(транс-изомер)

эквиваленты на NADH-дегидроге-
назу дыхательной цепи.
Ацетил-КоА-ацетилтрансфераза, тиолаза. В ито-
ге получаются:
1.

молекула ацетил-КоА;
2. молекула ацил-КоА, укороченная на 2 С-ато-
ма.
Двухуглеродные фрагменты последовательно
удаляются с карбоксильного конца
жирной кислоты.

1. ЖК с нечетным числом С-атомов :
На

последнем этапе окисления образуется 3-х углеродный остаток -пропионил-КоА.
Пропионил-КоА карбоксилируется до сукцинил-КоА, который поступает в ЦТК.

двойные связи):
Требует

участия дополнительных ферментов:

1. Если ЖК имеет 1 двойную связь –
олеиновая к-та (С18:1, цис-D9):
Δ3,4–цис–Δ2,3–транс-изомераза
Фермент переносит двойную связь и меняет её конфигурацию.

линолевая к-та (С18:2, цис-
D9,D12)
I фермент: Δ3,4–цис–Δ2,3–транс-изомераза
II фермент: эпимераза

(D-стереоизомер превра-
щает в L-стереоизомер).

ФАДН2 и НАДН. Их реокисление в дыхательной цепи приводит к

синтезу 2 и 3 АТФ:
2 + 3 = 5АТФ.
Число этапов b–окисления: (n/2)-1,где: n – количество С-атомов в жирной кислоте:
7 х 5АТФ = 35 АТФ.
Окисление ацетил-КоА в ЦТК в конечном итоге приводит с образованию 12 АТФ: 8 х 12АТФ = 96АТФ
1 АТФ затрачивается на активацию жирной кислоты.
Т.о. окисление пальмитиновой кислоты имеет энергетический выход: 35 + 96 - 1 = 130 АТФ.

приводит к активации кетогенеза в митохондриях гепатоцитов (печень пере-распределяет недоокисленные

продукты на энергетичес-кие нужды других органов.
Конденсация ацетильных фрагментов приводит к обра-зованию b-гидроксиметил-глутарил-КоА, а затем кетоновых тел: ацетона, гидроксибутирата и ацетоацетата.
В норме концентрация кетоновых тел в крови низкая, при голодании и диабете она увеличивается до 100 раз. При дефиците глюкозы мозг активно потребляет кетоновые тела, как дополнительный источник энергии (до 75%). Почки, миокард, скелетные мышцы также используют их как источники энергии.

сгорают в пламени углеводов»).

В норме, оптимальность «переработки» ацетил-КоА в

ЦТК определяется доступно-стью окаслоацетата, необходимого для образования цитрата (чтобы цикл замкнулся). В норме интенсивность окисления глюкозы и жирных кислот четко сбалансированы.

глюкозы – подавляется):

Ацетил-КоА образуется в избытке;
Концентрация оксалоацетата снижается, поскольку

он «уходит» в глюконеогенез;
В результате – избыточный поток ацетил-КоА
не может полностью расходоваться в реак-
ции конденсации с оксалоацетатом;
Избыток ацетил-КоА включается в кетогенез
с образованием кетоновых тел:
ацетоацетата, гидроксибутирата и ацетона.

кровь и доставляются к перифе-
рическим (по отношению к печени) органам

для
окисления до СО2 и Н2О.

Кетоновые тела более эффективные источники
энергии, чем пируват. Кетоновые тела не казы-
вают разобщающего эффекта на митохондрии,
что может быть при увеличении окисления
жирных кислот.

крови может достигать чрезвычайно высоких значений. При этом ткани уже

не могут потребить все это количество кетоновых тел – формируется патологическое состояние - кетоз.

тканях (кроме печени), ацетоацетат может быть трансформирован в ацетил-КоА, который

далее окисляется в ЦТК:

Ацетоацетат

Ацетоацетил-КоА

2 Ацетил-КоА

ЦТК

Сукцинил-КоА

Сукцинат

КоА

тоилаза

КоА-трансфераза
нет в печени!!!