Слайд 1ГЕНЕТИКА И ТЕОРИЯ ЭВОЛЮЦИИ
Модуль I
ГЕНЕТИКА
Курс лекций (№№ 10-18)
ВятГУ
Слайд 2
Лекция № 10
Молекулярные механизмы мутагенеза и репарации ДНК
План лекции:
1.
Механизмы точковых мутаций
2. Экспансия тринуклеотидных повторов
3. Прямая коррекция мутационных повреждений
3.1.
Репарация ДНК-полимеразой
3.2. Световая репарация
3.3. Репарация алкилирующих повреждений
3.4. Репарация лигазой
4. Эксцизионная репарация
4.1. Темновая репарация
4.2. Репарация неспаренных оснований
4.3. Пострепликативная репарация
4.4. SOS - репарация
Слайд 3 Механизмы точковых мутаций
1. Ферментативная модификация структуры нуклеотидов.
2. Ошибки репликации.
3.
Ошибки репарации.
4. Воздействие мутагенных факторов.
Слайд 5Химические мутагены
Многие химические соединения могут индуцировать мутации. Это аналоги оснований;
соединения, модифицирующие основания; интеркалирующие агенты.
Аналоги оснований: 5-бромурацил и др.
Агенты,
модифицирующие основания: дезаминирующие, гидроксилирующие и алкилирующие агенты: азотистая кислота (HNO2), гидроксиламин (NH2OH), метилметансульфонат
Слайд 7Экспансия тринуклеотидных повторов
Слайд 8Экспансия тринуклеотидных повторов
Некоторые закономерности этого типа мутирования:
1. Нестабильность числа копий
тринуклеотидных повторов начинается после достижения определенного порога (35-50 копий), после
чего число тринуклеотидов начинает быстро увеличиваться в последующих поколениях. Антиципация с материнским эффектом.
2. Все известные до сих пор мутации этого сорта подразделяются на две группы. В первую входят мутации, обусловленные массивной экспансией в некодирующих районах. Вторая группа включает мутации с умеренной экспансией CAG-повторов в экзоне FMR – гена, кодирующих полиглутамин, что приводит к образованию токсического белка с последующей гибелью нейронов
Слайд 9Системы репарации повреждений ДНК
Известны 2 основных типа таких систем:
1) непосредственно
корректирующие повреждения (прямая коррекция);
2) сначала вырезающие повреждения с образованием
одноцепочных брешей, а затем заполняющие эту брешь (эксцизионная коррекция).
Слайд 10Репарация ДНК-полимеразой
Большинство бактериальных полимераз в дополнение к основной полимеризующей активности
в направлении 5'-3' имеет редактирующую (корректирующую) экзонуклеазную активность в направлении
3'-5'.
Слайд 11Световая репарация
А. Кельнер, Р. Дюльбекко, И. Ф. Ковалев (1949 г.)
Слайд 12
Репарация алкилирующих повреждений
О6-метилгуанинтрансфераза распознает О6-метилгуанин в ДНК и удаляет
метильную группу, возвращая основание в исходную форму
Репарация лигазой
лигаза осуществляет прямое
воссоединение разорванных концов в молекуле ДНК
Слайд 13Эксцизионная репарация
1.Темновая репарация
Слайд 152. Репарация неспаренных оснований
Мисмэтч –
ошибка
Слайд 18
Лекция № 11
Природа гена
План лекции:
1. Развитие представлений о
гене
2. Аллелизм и критерии аллелизма
3. Тонкая структура гена. Ступенчатый аллелизм,
псевдоаллелизм
4. Современное определение гена
5. Оперонный принцип организации генов у прокариот
Слайд 19Развитие представлений о гене
Мендель:
ген (наследственный задаток) - дискретная единица
наследственности, которая определяет развитие одного признака
Морган:
ген имеет основные свойства хромосом:
способность к редупликации — самовоспроизведению и к закономерному распределению в митозе и мейозе;
ген занимает определенный участок (локус) хромосомы и является предельной единицей рекомбинации, не разделяемой посредством кроссинговера;
ген мутирует как единое целое и представляет собой единицу наследственной изменчивости — мутации
Слайд 20Классическое определение гена:
Ген представляет собой элементарную единицу строения, функции, мутирования
и рекомбинации наследственного материала; он определяет развитие одного элементарного признака
и неделим.
Слайд 21Аллелизм и критерии аллелизма
Аллелями называются различные состояния (варианты) одного гена.
Критерии
аллелизма
Допустим, что произошли 2 мутации, определяющие развитие одного признака. Возможны
2 варианта: либо они являются аллелями одного гена (аллельны) или произошли в разных генах (неаллельны)
Слайд 22Функциональный критерий:
при скрещивании двух мутантов, несущих мутации разных генов, восстанавливается
дикий фенотип
Слайд 23Рекомбинационный критерий:
только мутации в разных генах способны рекомбинировать между собой
в результате кроссинговера
Слайд 24
Тонкая структура гена
Ступенчатый аллелизм
Слайд 27Современное определение гена
В 40-х гг. ХХ в. изучали мутации ауксотрофности
у плесени Neurospora crassa
Слайд 28Бидл и Тейтум
(Нобелевская премия, 1958)
Мутации ауксотрофности прерывают цепи метаболизма
на конкретных этапах (биохимический конвейер).
Аллельные мутации затрагивают один и тот
же этап биосинтеза.
Вывод: «Один ген – один фермент»
Слайд 29В 50-е гг. ХХ в. было показано, что многие белки
состоят не из одной, а из нескольких полипептидных цепей, например
гемоглобин человека из 2-х α-цепей и 2-х β-цепей
1-е уточнение:
«Один ген – один полипептид»
Слайд 30Цистрон
В 1955 г. Сеймур Бензер ввёл новое понятие «цистрон» вместо
термина «ген».
Цистрон – это участок хромосомы, мутация в пределах которого
обнаруживается в транс-положении. Цистрон определяет одну функцию.
Можно сказать, что цистрон – это аналог определения «Один ген – один полипептид»
Слайд 31Открыты перекрывающиеся гены.
Открыт альтернативный сплайсинг
2-е уточнение:
«Один полипептид – один ген»
Слайд 32Современное определение гена
Ген – это участок нуклеиновой кислоты, определяющий синтез
одной (или нескольких) полипептидных цепей или одного вида РНK (транспортной,
рибосомальной, малой ядерной и др.).
Слайд 33Оперонный принцип организации генов у эукариот
Франсуа Жакоб, Жак Моно и
Андрэ Львов
Оперон – это система генов, определяющих синтез группы белков,
которые участвуют в одной цепи биохимических преобразований.
Лактозный оперон кишечной палочки:
структурные гены Z, Y, А,
промотор (Р),
оператор (О).
Участвует в работе оперона ген-регулятор (I), который кодирует синтез белка репрессора
Слайд 34
Структурные гены имеют следующие функции:
продукт lacZ расщепляет β-галактозид на
составляющие его сахара;
продукт гена lacY является β-галактозид-пермеазой, он транспортирует
лактозу в клетку;
ген lасА кодирует белок трансацетилазу — энзим, который переносит ацетильную группу с ацетил-СоА на лактозу
Слайд 36Негативный и позитивный контроль активности генов
Слайд 37Лекция № 12
Строение гена на молекулярном уровне
План лекции:
1. Регуляторная часть
гена
1.1. Промоторы
1.2. Энхансеры
1.3. Инсуляторы
2. Структурная часть гена
2.1. Интроны и
экзоны
2.2. Сплайсинг и альтернативный сплайсинг
3. Терминаторы транскрипции
4. Псевдогены
5. Кластерная организация генов в хромосомах эукариот
Слайд 38Промотор - это последовательность нуклеотидов, «узнаваемая» РНК-полимеразой, с которой начинается
процесс транскрипции.
Прокариотическая РНК-полимераза состоит из
4 полипептидов: двух ,
β и β'-субъединиц,
плюс σ-фактор (узнавание)
Общие для всех бактерий особенности структуры промоторов:
1) наличие стартовой точки транскрипции;
2) особая последовательность нуклеотидов, начиная с положения -10;
3) особая последовательность нуклеотидов в районе -35;
4) фиксированное расстояние между -10 и -35
Слайд 39Особенности структуры промоторов:
1. В стартовой точке транскрипции (у >90% промоторов)
располагается пурин. Довольно часто это – центральный нуклеотид в последовательности
CAT.
2. Шесть нуклеотидов ТАТААТ в районе от -10 п.н. обнаруживают почти во всех промоторах. Они были найдены впервые в 1975 г. Д. Прибновым и названы доменом Прибнова.
3. Последовательность TTGACA находится в районе - 35 п.н.
4. Расстояние, разделяющее указанные консервативные последовательности, составляет 16 и 18 п.н. в 90 % промоторов. В виде исключений может быть 15, 19 или 20. Это расстояние важно, поскольку согласуется с формой молекулы РНК-полимеразы
Слайд 41Инициация транскрипции у прокариот
Слайд 42РНК-полимеразы эукариот
РНК-полимераза I синтезирует 18, 28 и 5,8 S рРНК.
РНК-полимераза
II считывает мРНК с генов, кодирующих белки и некоторые мяРНК
(малые ядерные РНК);
РНК-полимераза III транскрибирует гены 5S рРНК, тРНК и остальные мяРНК
Слайд 43Организация регуляторных участков гена эукариот
Слайд 44Общие факторы транскрипции
Известно шесть общих факторов транскрипции (transcription factors):
TFIIA,
TFIIB, TFIID, ТFIIE, TFIIF и TFIIH
(по некоторым данным, семь
— описан TFIIJ).
В состав транскрибирующего комплекса входят еще белки, называемые Srb и Swi/Snf, которые помогают РНК-полимеразе разрушить нуклеосомы и декомпактизовать молекулу ДНК.
Всего в состав транскриптосомы входит
до 50 белков
Слайд 45Специфические факторы транскpипции
Они обладают двумя важнейшими свойствами:
1) опознавать специфические последовательности
нуклеотидов, расположенные в энхансерах, промоторах и других регуляторных элементах данного
гена;
2) связываться с белками - другими компонентами транскрипционного аппарата после присоединения к ДНК
Слайд 46Специфические домены белков для связывания с ДНК
Слайд 48Энхансер дрожжей
UAS (upstream activating sequences)
Слайд 50Изучение развития глаз с помощью Р-элемента у дрозофилы
Слайд 51Инсуляторы
Инсуляторы – участки ДНК, которые разграничивают соседние гены, блокируют взаимодействия
между энхансерами и чужими промоторами
Слайд 52Интроны и экзоны
Ричард Робертс и Филипп Шарп в 1977 г.
обнаружили расщепленные гены у аденовируса 2.
В 1993 г. им
была присуждена Нобелевская премия за открытие расщепленных генов
Слайд 53Схема сплайсинга
Splice –
сращивать
канаты
Слайд 56Альтернативный сплайсинг гена BR-C
у дрозофилы
Слайд 57Терминатор транскрипции у прокариот
Слайд 58Псевдогены – неработающие гены
Существуют 2 типа псевдогенов:
1. Традиционные псевдогены (семейство
генов глобинов). Они возникают за счет дупликаций определенных генов, которые
затем выключаются в результате делеций и точковых мутаций.
2. Процессированные псевдогены. У них нет интронов, но есть остатки полиА(Т)-хвоста; по флангам чаще всего находят прямые повторы. Такие псевдогены часто встречаются у млекопитающих и редко — у дрожжей.
Слайд 59Кластерная организация генов глобинов человека
Слайд 61Кластер генов гистонов у дрозофилы
Слайд 62
Лекция № 13
Организация генома. Геномика
План лекции:
1. Геномика. Протеомика.
2. Уникальные и повторяющиеся последовательности в геноме эукариот
3. Мобильные элементы
генома
3.1. Открытие и классификация мобильных элементов
3.2. Мобильные элементы дрозофилы
3.3. Ту-элементы дрожжей
3.4. Транспозоны млекопитающих
3.5. Значение мобильных элементов
Слайд 63Геном
Геном – это совокупность генов гаплоидного набора хромосом данного организма
или биологического вида.
Сейчас это понятие трактуют шире: геном – это
вся ДНК (ядра, митохондрий, плазмид, хлоропластов), содержащаяся в клетке данного организма или вида.
Для РНК-содержащих вирусов – геном это вся его РНК.
Слайд 64Геномика – наука о геномах
Геномика - это новый раздел генетики,
посвященный изучению на молекулярном уровне строения и функционирования геномов живых
организмов.
Выделяют структурную, фунциональную и медицинскую геномику
Слайд 65Протеом
Протеом – полный набор белков, которые могут быть синтезированы и
модифицированы в течение всей жизни клетки.
Протеомика – наука, изучающая
протеомы. Цель протеомики – определить для каждого белка, кодируемого генами, его функцию, структуру, особенности посттрансляционной модификации, клеточную модификацию, взаимодействие с другими белками. Пример: у человека
≈ 30 тыс. генов и ≈ полмиллиона белков
Слайд 66Уникальные и повторяющиеся последовательности в геноме эукариот
Главная особенность генетического материала
эукариот в сравнении с прокариотами является наличие избыточной ДНК.
87,8 %
генома E.coli занимают белок – кодирующие гены, 0,8 % — гены, кодирующие РНК (тРНК, рРНК и др.), межгенные участки составляют около 11% генома.
У человека только 1 % генома приходится на кодирующие экзоны, 24 % на некодирующие интроны и 75 % на межгенные промежутки
Слайд 67Фракции ДНК в геноме эукариот
1. Уникальные последовательности, т. е. представленные
в одном экземпляре. Обычно это – гены.
2. Среднечастотные повторы. Это
последовательности, повторяющиеся десятки и сотни раз.
3. Высокочастотные повторы, число которых в геноме достигает 106 копий. Они образуют семейства - совокупность последовательностей, полностью или частично гомологичных друг другу
Слайд 68Фракция высокочастотных повторов
представлена небольшим (10—15) числом семейств коротких (5-12 пн)
повторов, образующих протяженные блоки. У большинства видов эта фракция занимает
не более 10% генома.
Остальные 90 % генома эукариот построены по принципу чередования (интерсперсии) уникальных и повторяющихся последовательностей.
Условно выделяют два основных типа интерсперсии, получивших названия по тем видам, у которых они впервые были описаны: интерсперсия типа «ксенопус» (обнаружена у Xenopus Iаеvis) и типа «дрозофила» (впервые описана у
D. melanogaster).
Слайд 70Мобильные генетические элементы
Нобелевская
премия,
1983 г.
Слайд 71Свойства мобильных элементов
1) они могут перемещаться из одного сайта в
другой;
2) их встраивание в данный район влияет на активность генов,
расположенных рядом;
3) утрата КЭ в данном локусе превращает прежде мутабильный локус в стабильный;
4) в сайтах, в которых присутствуют КЭ, могут возникать делеции, транслокации, инверсии, а также разрывы хромосом.
Слайд 72Мобильные элементы кукурузы
1. Автономные элементы (Ac), которые способны перемещаться и
вырезаться. Их внедрение ведет к появлению нестабильных аллелей.
2. Неавтономные элементы
(Ds), которые могут быть активированы к транспозиции только определенными автономными элементами (членами того же семейства).
Слайд 73Автономные и неавтономные мобильные элементы кукурузы
Слайд 74Схема перемещения мобильных элементов кукурузы
Слайд 75Классификация мобильных элементов
Слайд 77Мобильные элементы
Названия мобильных элементов отражают их способность к перемещению: Магеллан,
Бигль, hobo — бродяга, gypsy — цыган. fleа — блоха,
burdock — репейник, jockey — наездник
Они различаются:
1) по размерам: средние размеры — 5 тпн;
2) по числу копий: от 1 до 120 на геном;
3) по наличию и размерам концевых повторов: они могут иметь длину 270-840 пн, быть прямыми или обратными;
4) по индукции дупликаций ДНК-хозяина в сайте встраивания – 4-8 пн
Слайд 79Транспозоны млекопитающих
SINE (short interspersed nuclear elements) - фрагменты длиной 100—300
пн, чередующиеся с уникальными последовательностями от 1000 до 2000 пн.
LINE (long interspersed nuclear elements) - имеют длину более 5 тпн, они чередуются с уникальными последовательностями до 35 тпн длиной
Слайд 80Элементы SINE
В геноме человека элементы SINE широко представлены семейством
повторов Alu. Члены этого семейства имеют длину 300 пн и
повторены в геноме от 300 000 до 500 000 раз. Около 3% генома человека приходится на долю этих повторов. Наименование Alu этот элемент получил, поскольку содержит сайт узнавания рестриктазой AluI. Каждая последовательность Alu фланкирована прямыми повторами длиной от 7 до 20 пн. Считается, что Alu-повторы являются ретротранспозонами
Слайд 81Элементы LINE
Одно из семейств элементов LINE – это LINE-1
(или L1-элемент). В геноме человека присутствует 50-100 тыс. копий L1,
т. е. он представляет около 5% генома. Максимальная длина этих элементов составляет 6500 пн, хотя именно таких элементов в геноме не более 3500. Остальные же копии по аналогии с Ds элементами кукурузы имеют внутренние делеции различной длины. Полноразмерные элементы кодируют обратную транскриптазу
Слайд 82Значение мобильных элементов
1. Индукция мутаций
2. Изменение активности генов
3. Формирование хромосомных
перестроек
4. Формирование теломер
5. Участие в горизонтальном переносе генов
6. Использование мобильных
элементов
в генетических исследованиях
(производные Мю – фага, Р-элемента и др.)
Слайд 83Лекция № 14
Генетика развития
План лекции:
1. Роль клеточного ядра в
развитии
2. Доказательства тотипотентности генома
3. Детерминация
4. Генетика раннего эмбрионального
развития дрозофилы
Слайд 84Роль клеточного ядра в развитии
Опыты Геммерлинга
Слайд 85Роль клеточного ядра в развитии
Опыты Б.Л.Астаурова
Слайд 86Доказательства тотипотентности генома
Слайд 88Опыты Вилмута, 1997 г.
Овечка
Долли
Слайд 89Детерминация – возникновение качественных различий между частями развивающегося организма, которые
предопределяют дальнейшую программу развития. Детерминация предшествует дифференцировке и морфогенезу.
Дифференцировка –
процесс, в результате которого клетка становится специализированной, т.е. приобретает биохимические, морфологические и функциональные особенности (это происходит на протяжении нескольких циклов деления). Необратимый процесс.
Морфогенез – процесс возникновения новых структур и изменения их формы в ходе индивидуального развития. Необратимый процесс. На надклеточном уровне начинается с гаструляции.
Слайд 91Выводы по опытам Хадорна:
состояние детерминации может воспроизводиться длительное время
без каких-либо изменений;
детерминация не сопровождается необратимыми изменениями генов, тем более
их потерей
Слайд 92Генетика раннего эмбрионального развития дрозофилы
При созревании яйца в организме матери
формируются четыре независимых градиента:
1) передне-задний градиент белков (РНК) гена
bсd;
2) градиент белка nanos, расположенного в задней части яйца и необходимого для развития брюшка мухи;
3) градиент белка torso, расположенного на обоих полюсах яйца и необходимого для определения головной и хвостовой частей тела;
4) градиент белков дорзо-вентральной системы
Слайд 94Формирование бластодермы у дрозофилы
Слайд 95Сегментальное строение тела дрозофилы
25 генов
сегментации
Слайд 96Открытие гомеозисных генов
Гомеозисные
мутации:
bithorax,
aristapedia,
antennapedia
Слайд 99Лекция № 15
Методы изучения генетики человека
План лекции:
1. Человек как объект
генетических
исследований
2. Генеалогический метод
3. Близнецовый метод
4. Популяционно –
статистический метод
5. Цитогенетический метод. Классификации
хромосом
6. Биохимический метод
7. Биологическое и математическое
моделирование
8. Дерматоглифика и пальмаскопия
Слайд 100
Особенности человека как объекта генетических исследований:
1) невозможность произвольного скрещивания;
2) позднее
половое созревание и редкая смена поколений;
3) малое количество потомков;
4) невозможность
создания одинаковых условий жизни;
5) социальное неравенство, которое затрудняет реализацию наследственного потенциала человека;
6) сложный кариотип – относительно много хромосом
Слайд 101Система обозначений
в родословных человека
Слайд 102
Система обозначений
в родословных человека
Слайд 103Метод позволяет установить:
1) является ли данный признак наследственным;
2) тип и
характер наследования;
3) зиготность лиц родословной;
4) пенентрантность гена;
5) вероятность рождения ребенка
с данной наследственной патологией.
Слайд 104Аутосомно – доминантный тип наследования
1) больные в каждом поколении;
2) больной
ребенок у больных родителей;
3) болеют в равной степени мужчины и
женщины;
4) наследование идет по вертикали и по горизонтали;
5) вероятность наследования 100%, 75% и 50% (АА×АА, АА×аа, АА×Аа; Аа×Аа; Аа×аа).
Слайд 106Аутосомно – рецессивный
тип наследования
Слайд 107Сцепленный с полом рецессивный тип наследования
Слайд 108Сцепленный с полом доминантный тип наследования
Слайд 109Голандрический тип наследования
Оволосение
ушной
раковины
Слайд 115Методы дифференциального окрашивания
Q-сегменты – это участки хромосом, флюоресцирующие после окрашивания
акрихин – ипритом;
G-сегменты выявляются при окрашивании красителем Гимза;
R-сегменты окрашиваются
после контролируемой тепловой денатурации.
Короткое плечо хромосом обозначают латинской буквой p, а длинное – q.
Примеры: 13p14, 5p- (синдром кошачьего крика)
Слайд 116Биохимический метод
(нагрузочные тесты)
Слайд 117Дерматоглифика
Дерматоглифический анализ – это изучение папиллярных узоров пальцев, ладоней и
стоп
Слайд 118Пальмаскопия – это изучение ладонных борозд и узоров
Слайд 119Лекция № 16
Наследственные болезни человека
План лекции:
1. Роль наследственности и
среды в развитии патологии
2. Хромосомные болезни
3. Генные, или менделевские болезни
3.1
Энзимопатии
3.1.1 Нарушения аминокислотного обмена
3.1.2 Нарушения обмена углеводов
3.1.3 Нарушения липидного обмена
3.1.4 Нарушения свертывающей системы крови
3.2 Гемоглобинопатии
3.3 Коллагеновые болезни
3.4 Системные нарушения развития органов и тканей
4. Мультифакториальные заболевания
5. Болезни с нетрадиционным типом наследования
Слайд 1204 группы наследственных болезней (по значимости факторов наследственности или среды
в их развитии)
Наследственные болезни: хромосомные и генные (болезнь Дауна,
гемофилия и др.)
Болезни с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальные заболевания (1 группа)-
наследственность играет ведущую роль, но для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды (подагра, диабет, фармако- и экогенетические болезни)
Слайд 1214 группы наследственных болезней
(продолжение)
3. Болезни с наследственной предрасположенностью, или мультифактори-
альные заболевания (2 группа) - возникают под действием внешних факторов,
но чаще у лиц с наследственной предрасположенностью (атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, язвенная болезнь и др. ).
4. Болезни, для развития которых наследственность не играет никакой роли (травмы, инфекционные болезни, ожоги и т.д.)
Слайд 122Наследственные болезни человека
Рабочая классификация
Синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни);
болезни, вызванные
мутацией отдельного гена (генные, или менделевские болезни);
мультифакториальные заболевания (болезни с
наследственной предрасположенностью);
болезни с нетрадиционным типом наследования;
генетические болезни соматических клеток (новообразования, старение, аутоиммунные болезни)
Слайд 123Хромосомные болезни
Нарушение плоидности у людей представлено единственным синдромом - триплоидии
(дети погибают в первые часы или дни после рождения).
Синдромы трисомий
– наиболее частая форма хромосомной патологии у человека.
Полная моносомия, совместимая с жизнью, наблюдается только по Х-хромосоме.
К аберрациям хромосом относятся либо частичные трисомии, либо частичные моносомии, либо их сочетания
Слайд 124Полные трисомии
1) Синдром Патау (синдром трисомии 13) встречается с частотой
1:6000
Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела значительно ниже
нормы (2500 г).
У них наблюдается микроцефалия, недоразвитие различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб; микрофтальмия, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое основание носа, широко расположенные и деформированные ушные раковины.
Одним из наиболее типичных признаков является двухсторонняя расщелина верхней губы и неба. Отмечаются полидактилия, синдактилия. Часто встречаются пороки сердца, поджелудочной железы, почек
Слайд 1262) Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встречается с частотой примерно
1:7000.
Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей. Для
женщин старше 45-ти лет риск родить больного ребенка составляет 0,7%.
Наиболее часто у больных отмечаются аномалии черепа и лица: ступенеобразное западание лобных костей в области родничка, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие. Наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка); характерны пороки сердца, недоразвитие мозга.
При дерматоглифическом анализе обнаруживают четырехпальцевую борозду, увеличение числа дуг на пальцах, слабо выраженный узор на мизинцах
Слайд 1283) Синдром Дауна (трисомия 21) – самая частая хромосомная патология
у человека – 1:900
Больные дети чаще рождаются у пожилых родителей.
Если возраст отца свыше 46 лет, а матери – 41 – 46 лет, то вероятность рождения больного ребенка - до 4 %.
Характерна округлой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошен, узкий, лицо плоское. Типичен эпикант, плоская спинка носа, косой разрез глазных щелей, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие низко расположенные ушные раковины, короткая шея.
Типичны пороки сердечно-сосудистой системы и органов пищеварения (атрезии и стенозы различных отделов).
Характерна умственная отсталость: имбецильность (65-90%), дебильность и идиотия диагностируются примерно в равном соотношении.
Дерматоглифические особенности : четырехпальцевая борозда ( 45% больных) и гл. ладонный угол свыше 57.
Слайд 130Пример частичных моносомий
Синдром «кошачьего крика» (5р-) обусловлен делецией короткого плеча
5-ой хромосомы. Дети с этим синдромом рождаются у родителей обычного
возраста. Популяционная частота синдрома примерно 1:45000.
Наиболее характерными симптомами являются специфический плач («кошачий крик»), умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные деформированные ушные раковины, лунообразной формы лицо, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, атрофия зрительного нерва.
Слайд 132Генные, или менделевские болезни:
наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии),
дефекты белков
крови (гемоглобинопатии),
коллагеновые болезни,
системные нарушения развития органов и тканей
Слайд 134Нарушения обмена углеводов
1) Мукополисахаридозы – группа наследственных дефектов расщепления полисахаридов
с аутосомно- рецессивным типом наследования, недостаточность лизосомальных ферментов. Характерен гаргуилизм.
2)
Гликогеновая болезнь связана с нарушением синтеза и разложения гликогена – животного крахмала. При болезни Гирке гликоген не превращается в глюкозу, накапливается в печени, почках и слизистой кишечника. Отмечается задержка роста. Характерен вид больного: большая голова, «кукольное лицо», короткая шея, выступающий живот.
Слайд 136Нарушения липидного обмена
1) Болезнь Ниманна-Пика вызвана снижением активности фермента сфингомиелиназы.
В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках мозга, печени, селезенки,
ретикуло-эндотелиальной системы.
2) Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса) вызвана отложением в клетках мозга, печени, селезенки и других органов липида ганглиозида. Причина – снижение активности фермента гексозаминидазы А
Слайд 137Нарушения свертывающей системы крови
1) Гемофилия А – тяжелое наследственное заболевание,
обусловленное дефектом VIII фактора свертывания крови. Встречается с частотой 1:6500
у мальчиков.
2) Гемофилия В – тяжелое наследственное заболевание, обусловленное снижением активности IХ фактора свертываемости крови.
Слайд 138Гемоглобинопатии – заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина
Серповидноклеточная анемия
– замена глютаминовой кислоты на валин в шестой паре нуклеотидов
гена, кодирующего -цепь гемоглобина
Слайд 139Коллагеновые болезни
Синдром Марфана («паучьи пальцы») характеризуется системным поражением соединительной ткани.
Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Впервые синдром был описан В. Марфаном
в 1886 г. Причина болезни – мутация в гене, ответственном за синтез белка фибриллина.
Синдромом Марфана страдали Авраам Линкольн, Никколо Паганини, Ганс Христиан Андерсен, Корней Чуковский, Усама бен Ладен
Слайд 141Системные нарушения развития органов и тканей
1) Муковисцидоз обусловлен генной мутацией
в 7-ой хромосоме (7q21-q31), приводящей к нарушению транспорта хлоридов через
мембраны эпителиальных клеток. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Популяционная частота заболевания – 1:2500.
2) Ахондроплазия (хондродистрофия) - аномальный рост и развитие хрящевой ткани, обусловлена генной мутацией в области 4р14-р16. Частота 1:100.000.
3) Миодистрофия Дюшенна – повышенная активность в плазме крови креатинкиназы. Мутация в гене Хр21. Частота 1:3500 у мальчиков
Слайд 143Мультифакториальные заболевания
Моногенные
Непереносимость сульфаниламидных препаратов,
непереносимость лактозы,
непереносимость жирной пищи, сыра и
шоколада, алкоголь, консерванты и пищевые красители
Полигенные
Сахарный диабет, шизофрения
Слайд 144Болезни с нетрадиционным типом наследования
Митохондриальные болезни
При точковых мутациях возникает пигментный
ретинит, при котором наступает двусторонняя потеря зрения;
Снижение числа копий мтДНК
до 1-2% от нормы приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности.
Болезни экспансии тринуклеотидных повторов
Синдром ломкой X- хромосомы, частота 1:1000. Умножение тринуклеотида ЦГГ. Антиципация с материнским эффектом.
Хорея Гентингтона. Умножение тринуклеотида ЦАГ. Антиципация с отцовским эффектом.
Слайд 145Лекция № 17
Генетика рака. Диагностика, профилактика и лечение наследственных болезней
План
лекции:
1. Генетика рака
1.1 Признаки злокачественных опухолей
1.2 Причины возникновения опухолей
1.3
Онкогены
1.4 Онкосупрессоры
2. Диагностика наследственных болезней
3. Медико-генетическое консультирование
4. Принципы лечения наследственных заболеваний
5. Генотерапия
Слайд 146Признаки злокачественной опухоли
1. Инвазия, васкуляризация
2. Метастазирование
3. Бессмертие ее клеток
4.
Моноклональность
5. Постепенное исчезновение
признаков исходной ткани
Слайд 147Причины возникновения опухолей
1. Химические факторы: канцерогенные вещества, промоторы канцерогенеза
2. Физические
факторы, или лучевой канцерогенез
3. Биологические факторы: онкогенные вирусы, мобильные генетические
элементы
4. Наследственная предрасположенность
Слайд 149Онкогены:
вирусные онкогены и активированные клеточные протоонкогены
Протоонкогены:
Гены, кодирующие факторы роста
Гены
рецепторов факторов роста
Гены белков-посредников
Гены белков – рецепторов гормонов
Гены специфических факторов
транскрипции
Слайд 152Типы онкосупрессоров
Гены циклинов и циклин-зависимых киназ (задерживают переход клетки из
одной фазы деления к другой)
Гены контроля перехода клетки к апоптозу,
например р53
Гены, ответственные за репарацию ДНК (например, пигментная ксеродерма)
Ген теломеразы (активируется в раковой клетке)
Слайд 153Диагностика наследственных болезней
1) Микробиологический ингибиторный тест Гатри (антиметаболиты – структурные
аналоги веществ)
2) Химические экспресс-методы
3) Выявление Х- и Y-полового хроматина
4)
Дерматоглифический анализ
Слайд 154Показания для пренатальной диагностики:
в семье точно установлено наследственное заболевание;
возраст матери
старше 35 лет, отца – старше 40 лет;
наличие в анамнезе
женщины спонтанных абортов, мертворождений, детей с пороками развития;
проживание супругов в зоне повышенного радиационного фона, с тератогенными воздействиями и др.
Слайд 155Методы пренатальной диагностики:
непрямые, когда объектом исследования является беременная женщина,
прямые, когда
исследуется сам плод.
Непрямые методы: генеалогические, цитогенетические, биохимические.
Прямые методы исследования
плода: неинвазивные и инвазивные
Неинвазивные: ультразвуковые, электрокардиографические и др.
Слайд 156
Инвазивные методы:
1) Хорионбиопсия
2) Амниоцентез
3) Фетоскопия
Амниоцентез
Слайд 157
Цель генетической консультации – установление степени генетического риска в обследуемой
семье и разъяснение супругам в доступной форме медико-генетического заключения
Генетический риск
менее 5 % - низкий,
до 10% называют повышенным в легкой степени,
до 20% - повышенным в средней степени,
свыше 20% - высоким
Слайд 158Принципы лечения наследственных заболеваний
1. Симптоматическое лечение
2. Патогенетическое лечение:
Метаболическая ингибиция
Заместительная терапия
Коррекция обмена
3. Этиологическое лечение
Слайд 159Генотерапия
Генотерапия – это совокупность методов лечения, основанных на переносе генетического
материала в организм человека.
Основных подходов три:
доставка «нормального» гена в клетку;
«выключение»
мутантного гена;
«исправление» патологического аллеля.
Слайд 160Два методических подхода:
Трансгеноз ex vivo
Прямой трансгеноз клеток в организме
(in
vivo).
Методы введения ДНК в клетки человека:
химические (обработка фосфатом кальция,
диметилсульфоксидом);
физические (микроинъекции, электропорация, бомбардировка частицами золота);
вирусные и псевдовирусные частицы
Слайд 16114 сентября 1990 г. – первый пример успешной генотерапии
Недостаточность аденозиндезаминазы.
У девочки 4 лет (США)– первичный иммунодефицит - мутация в
гене аденозиндезаминазы (АДА). Все 4 года девочка жила в стерильном боксе (тотальное отсутствие иммунитета).
Лимфоциты больной были отделены от остальных элементов крови, Т-лимфоциты стимулированы к росту. Затем в условиях in vitro в них был введен ген АДА с помощью ретровирусного вектора, лимфоциты были возвращены в кровоток.
Общее количество лимфоцитов возросло до нормального уровня, а количество АДА-белка в Т-клетках увеличилось до 25% от нормы; этого количества оказалось достаточно для лечебного эффекта Эффект продолжался 6 месяцев
Слайд 162Генотерапия рака
1. Повышение иммуногенности опухоли путем вставки цитокиновых генов, генов,
кодирующих антигены главного комплекса гистосовместимости и др.
2. Введение маркирующих
генов, которые могут обеспечивать выявление сохранившихся после операции или разрастающихся опухолей.
3. Целенаправленное выключение онкогенов с использованием антисмысловой РНК.
Слайд 163Лекция № 18
Генетические основы селекции
1. Селекция как процесс и как
наука
2. Центры происхождения культурных растений
и одомашнивания животных
3.
Классификация типов скрещивания
4. Родственное скрещивание (инбридинг)
5. Неродственное скрещивание (аутбридинг)
6. Отдаленная гибридизация
7. Гетерозис
8. Искусственный отбор
8.1 Массовый отбор
8.2 Индивидуальный отбор
8.3 Комбинационная селекция
9. Современные методы селекции
Слайд 164Теоретическая база селекции – генетика. Итогом селекционного процесса являются сорт,
порода, штамм
Породой, сортом или штаммом называют популяцию организмов, искусственно созданную
или отобранную человеком и стабильно наследующую определенный комплекс признаков.
Популяция должна быть генотипически и фенотипически однородной, т. е. все особи внутри породы, сорта и штамма должны иметь сходные, наследственно закрепленные свойства: продуктивность, определенный комплекс физиологических и морфологических свойств, а также однотипную реакцию на факторы внешней среды.
Слайд 165Центры происхождения культурных растений
Индия: рис, цитрусовые
Южный Китай: просо, гречиха, соя
3.
Средняя Азия: мягкая пшеница, горох,бобы
4. Передняя Азия: пшеница, рожь, плодоводство
5.
Средиземноморье: овощи (капуста и др.)
6. Абиссинский: ячмень
7. Центральная Америка: кукуруза
8. Южная Америка: картофель
Слайд 167Падение частоты гетерозигот
при инбридинге
Доля гетерозигот - (1/2)n
Слайд 168Депрессия при инбридинге
(Джонс, 1924 г.)
Инбредный минимум
Слайд 169Спаривание сибсов – переход
в гомозиготное состояние
Слайд 170
Естественный отбор в природе и искусственный – в селекции способствуют
при инбридинге выделению линий с комплексами признаков, обеспечивающих высокую жизнеспособность.
Вреден
не сам по себе инбридинг, а последствия гомозиготизации вредных мутаций.
Инбридинг позволяет выделить из популяции группы организмов с отдельными, стойкими, необходимыми для селекции свойствами.
Слайд 171Неродственное скрещивание (аутбридинг)
Путем этого скрещивания производят объединение разных наследственных свойств
в одном гибридном организме.
С его помощью комбинируют различные ценные
признаки для создания новой породы или сорта.
Слайд 172
Отдаленная гибридизация –
это скрещивание форм, относящихся к разным видам
и родам.
Методы преодоления нескрещиваемости по И. В. Мичурину
предварительные прививки
в целях вегетативного сближения тканей;
метод посредника;
опыление смесью пыльцы
Слайд 173Примеры отдаленной гибридизации
Отдаленную гибридизацию применяли для селекции зерновых культур Н.
В. Цицин (создал гибрид озимой пшеницы с пыреем, 70 ц/га,
неполегающий), В. Е. Писарев (амфидиплоид пшеницы и ржи - тритикале) и другие генетики и селекционеры.
Примеры отдаленной гибридизации у животных: гибридизация тонкорунных овец с диким бараном архаром. В результате многолетней селекции Н. Н. Бутариным в 30-е годы была создана тонкорунная порода архаро-меринос, приспособленная к высокогорным пастбищным условиям.
В США на основе скрещивания крупного рогатого скота с зебу была создана порода санта-гертруда с выдающимися мясными качествами, приспособленная к пастбищному содержанию в засушливых районах.
Слайд 174Гетерозис
Гетерозис, или гибридная сила – это явление превосходства гибридов 1-го
поколения по сравнению с исходными родительскими формами.
Термин «гетерозис» ввел в
1914 г. американский генетик и кукурузовод Джордж Шелл (1874-1954).
Слайд 175Типы гибридов
у кукурузы
О наличии гетерозиса следует говорить
лишь в
том случае, когда
межлинейный гибрид превосходит
не только исходные линии,
но и сорта
или породы, от которых произошли эти линии
Слайд 176Цитоплазматическая мужская стерильность
Явление цитоплазматической мужской стерильности у кукурузы открыл в
1929 г. Михаил Иванович Хаджинов – ученик Н.И.Вавилова.
Схему использования
этого явления в селекции разработал в 30-х годах М. Родс. Было установлено, что только взаимодействие генов плазмиды (фенотип цитоплазмы S) и рецессивных генов ядра (rf) обусловливает мужскую стерильность
Слайд 177Искусственный отбор
Массовый отбор
Массовый отбор проводится по внешним, фенотипическим признакам в
популяциях растений и животных.
Индивидуальный отбор
Предложил в XIX в. Ж. Вильморен
– это отбор по потомству, т.е. по генетическому потенциалу
Слайд 179 Современные методы селекции растений
1. Генная инженерия
2. Метод гаплоидов
-методика проращивания
пыльцевых зерен на искусственных питательных средах
3. Хромосомная инженерия
-замещенные линии
-дополненные линии
