Лекция 8 Классификация наследственной патологии человека

болезни.
А. Моногенные болезни:

– аутосомно-доминантные;
– аутосомно-рецессивные;
– Х-сцепленные доминантные;
– Х-сцепленные рецессивные;
– У-сцепленные.
Б. Полигенные болезни
(ретинобластома, нефробластома).

–

анеуплоидии;
– хромосомные аберрации.
Б. Гетерохромосомные синдромы:
анеуплоидии;
хромосомные аберрации.

в результате совместного действия генетических и средовых факторов. Неблагоприятный генетический

фон создает наследственную предрасположенность к развитию заболевания, а неблагоприятное действие факторов внешней среды провоцирует развитие заболевания).

непереносимость сульфаниламидов, непереносимость лактозы, непереносимость жирной пищи, непереносимость сыра и

шоколада, патологическая реакция на тепло, холод, солнечный свет, вакцины и т.п.
Б. Полигенные (мультифакториальные): атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, псориаз, шизофрения и многие другие.

патологии

В настоящее время профилактика наследственной патологии проводится на четырех

уровнях:
1) прегаметическом;
2) презиготическом;
3) пренатальном;
4) неонатальном.

– исключение влияния на организм мутагенов.
2.Освобождение

женщин детородного возраста от работы на вредном производстве.
3.Создание генетических регистров, т.е. перечней наследственных заболеваний, которые распространены на определенной территории, с указанием частоты встречаемости этих заболеваний. Создание таких регистров позволяет:
а) изучить структуру наследственной патологии;
б) определить распространенность заболеваний;
в) своевременно уловить изменение частоты встречаемости наследственных заболеваний и принять необходимые меры.

(МГК) населения.

МГК населения ставит своей целью информировать семью о

степени возможного риска рождения ребенка с наследственной патологией и оказать помощь в принятии правильного решения о деторождении.

Различают два вида МГК:
проспективное и ретроспективное.

рождения больного ребенка в семье. Поводом к проведению проспективного МГК

может явиться:
- близкородственный брак;
- наличие у одного из супругов или его родственников
наследственного заболевания;
- воздействие на супругов мутагенных факторов.
Ретроспективное консультирование осуществляется относительно здоровья следующих детей после появления в семье больного ребенка.

наследственного заболевания. На этом этапе врач использует все доступные и

необходимые методы исследования.
2. На втором этапе определяется генетический риск рождения больного ребенка.
Риск рождения ребенка с любыми наследственными аномалиями в здоровой супружеской паре составляет в среднем 1-2%, что определяется случайными генеративными мутациями. Эта величина называется неспецифическим общепопуляционным риском. Обратившихся в консультацию интересует больше специфический риск – это риск рождения ребенка с определенным наследственным заболеванием, уже встречавшимся в семье.

семье сведения о величине риска и оказывает помощь в принятии

решения относительно деторождения.

4. На четвертом, заключительном этапе проводится оценка эффективности медико-генетического консультирования в ходе дальнейшего наблюдения за семьей.

– это комплекс мероприятий, который осуществляется с целью определения наследственной

патологии у плода и прерывания данной беременности.

К методам пренатальной диагностики относятся:
Ультразвуковое сканирование (УЗС) – исследование плода с помощью ультразвука.
Фетоскопия – метод визуального наблюдения плода в полости матки через эластичный зонд, оснащенный оптической системой.

клеток и исследовании их с помощью цитогенетических, биохимических и молекулярно-генетических

методов.

Амниоцентез – пункция околоплодного пузыря через брюшную стенку и взятие амниотической жидкости. Она содержит клетки плода, которые могут быть исследованы цитогенетически или биохимически в зависимости от предполагаемой патологии плода.

Кордоцентез – пункция сосудов пуповины и взятие крови плода. Лимфоциты плода культивируют и подвергают цитогенетическому исследованию.

на предмет выявления аутосомно-рецессивных болезней обмена в доклинической стадии, когда

своевременно начатое лечение дает возможность обеспечить нормальное умственное и физическое развитие детей. Основывается на клиническом, генетическом и лабораторно-инструментальном обследовании пациентов.

симптомы болезни).
II. Патогенетическое (воздействие на механизмы развития заболевания).
Симптоматическое и патогенетическое

лечение не устраняет причины заболевания, т.к. не ликвидирует генетический дефект.

(синдактилия, полидактилия, незаращение верхней губы и т.п.).
Заместительная терапия, смысл которой

заключается во введении в организм отсутствующих или недостаточных биохимических субстратов.
Индукция метаболизма – введение в организм веществ, которые усиливают синтез некоторых ферментов и ускоряют процессы, в которых эти ферменты участвуют.

организм препаратов, связывающих и выводящих аномальные продукты обмена из организма.
Диетотерапия

(лечебное питание) – устранение из пищевого рациона веществ, которые не могут быть усвоены организмом.

Этот вид лечения еще не разработан, сегодня сформулированы лишь

исследовательские программы на перспективу. Они основаны на идеях генной инженерии.

Генная инженерия – область молекулярной биологии и генетики, ставящая своей задачей конструирование генетических структур по заранее намеченному плану, т.е. создание организмов с новой генетической программой.

три основных этапа:

Синтез искусственного гена или выделение необходимого гена

из клетки донора.

Сшивание полученного гена с направляющей (векторной) молекулой ДНК.

Введение полученной рекомбинантной молекулы ДНК в клетку-реципиент.

и ферментативным.
Химический синтез – создание гена с известной нуклеотидной

последовательностью.
Впервые искусственный ген был синтезирован в 1970 г. индийским ученым Г. Кораной. Это был ген аланиновой т-РНК. Он состоял из 72 нуклеотидов и включал только структурную часть. Регуляторная часть гена отсутствовала, поэтому ген был функционально не активным. В 1976 г. Корана осуществил химический синтез другого гена – гена тирозиновой т-РНК кишечной палочки, который включал промотор и терминатор, т.е. регуляторные части.

матрице и-РНК в процессе обратной транскрипции. Ферментативный синтез искусственных генов

стал возможным после открытия в 1970 г. ферментов обратной транскрипции – обратных транскриптаз. ДНК, полученная в процессе обратной транскрипции, называется ДНК-копией. Полученные путем ферментативного синтеза гены не имеют регуляторных участков, поэтому для обеспечения работы этих генов необходимо присоединять промотор, взятый из генома бактериальной клетки. Так были получены гены, отвечающие за синтез некоторых гормонов: инсулина, соматотропина, глобиновые гены.

векторной, молекулой ДНК. В качестве направляющих молекул могут использоваться:

а) бактериальные плазмиды, т.е. кольцевые молекулы ДНК в бактерии;
б) фаги (фаг лямбда);
в) вирусы (вирус SV 40).
Плазмидную ДНК выделяют и расщепляют ферментом рестриктазой, превращая кольцевую молекулу в линейную. После разрезания одна из цепей оказывается длиннее другой на несколько нуклеотидов, формируются «липкие концы». Эти нуклеотиды могут свободно спариваться с компле-ментарными нуклеотидами другого фрагмента ДНК с липкими концами. Благодаря этому ДНК из различных источников могут объединяться, образуя рекомбинантные молекулы. Рекомбинантную конструкцию вводят затем в бактерию, где она реплицируется.

в клетку-реципиент и встраивании в ее геном. Способ введения в

клетку гибридных молекул зависит от вектора.

Если в качестве вектора используется плазмида, то введение происходит по типу трансформации;

если в качестве вектора используется фаг или вирус – по типу трансдукции.

1. Введение генов эукариот в бактерии

и создание таких микроорганизмов, которые могут в промышленном масштабе синтезировать биологически активные вещества: антибиотики, витамины, гормоны.
Например, были синтезированы гены, отвечающие за синтез инсулина, введены в геном кишечной палочки, которая стала продуцировать инсулин. Сегодня возможно получение соматостатина, соматотропного гормона (СТГ), брадикинина и ряда других веществ.

организм чужеродных генов. Клинические испытания по доставке функционально активных молекул

ДНК в клетки человека были начаты в 1990 г. и касались таких заболеваний, как гемофилия, серповидно-клеточная анемия, различные ферментопатии.
В настоящее время допускается лечение не только моногенных заболеваний, но и мультифакториальных (диабет, атеросклероз, онкологические и психические заболевания).

генная терапия может проводиться либо в культуре клеток (ex vivo),

либо непосредственно в организме (in vivo).

Клеточная генная терапия ex vivo предполагает:
выделение и культивирование специфических типов клеток (например, опухолевых);
введение в них чужеродных генов;
отбор клеток с рекомбинантными молекулами ДНК;
трансплантацию этих клеток тому же пациенту.
Генная терапия in vivo основана на прямом введении клонированных и упакованных последовательностей ДНК в ткани больного.