ЛЕКЦИЯ №27 Общие принципы химиотерапии. Антибиотики

фундаментальной медицины
К.М.Н., доцент
Хребтова О.М.

К И

АНТИБИОТИКИ - продукты жизнедеятельности живых организмов, и их

синтетические и полусинтетические аналоги, подавляющих жизнедеятельность микроорганизмов.
В-ва, избират-но ↓ жизнедеятельность определенных родов и видов микробов при сохранении жизнедеятельности клеток хозяина.

рифампицины, макролиды, полиеновые АБ, гликопептиды.
БАКТЕРИИ: полимиксины, грамицидин, монобактамы.
Особые грибы-фюзафюнжин

: оксациллин, ампициллин, карбенициллин и др. бета-лактамные АБ, цефалоспорины (все),

макролиды и пр.
Синтетический: синтомицин, циклосерин и др.

монобактамы
2. МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ
3. АМИНОГЛИКОЗИДЫ
4.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ
5. ПОЛИМИКСИНЫ
6. ЛИНКОСАМИДЫ
7. РИФАМИЦИНЫ
8. ГЛИКОПЕПТИДЫ АБ
9. ПОЛИЕНОВЫЕ АБ
10. РАЗНЫЕ: левомицетин, фосфомицин, фузидин, ристомицин, грамицидин.

фосфомицин
циклосерин
ристомицин

Полиеновые АБ
Грамицидин

Действие бактерицидное-
повышение проницаемости
мембран

бактерий.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
4. УГНЕТЕНИЕ СИНТЕЗА РНК НА УРОВНЕ РИБОСОМ:

действие -статическое
-цидное
Аминогликозиды *Тетрациклины
Левомицетин *Макролиды
*Азалиды
*Линкосамиды

Выбор > активного и < токсичного АБ
4.Определение оптим-ых доз и

методов введения
5. Своевременное начало лечения
6.Проведение курсов достаточной длительности
7. Учёт возможных побочных эффектов
8.Учёт сопутствующих заб-ний, изменяющих ФК
9. Учёт возрастных особенностей
10. Комбинирование АБ между собой и др. ХТС
11. Применение стимуляторов иммунитета

Квинке, анафилактический шок, сыпи, дерматиты).
Диспепсия: тошнота, диарея.
Абсцессы, пери- и тромбофлебиты.
Нарушение

ф-ции печени, почек, крови, слуха (глухота, вестибулопатии).
Суперинфекция, дисбактериоз, кандидозы, сепсис.

По происхождению:

природной (врожденной)
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
приобретенная
По механизму развития:
хромосомную (генетическую)
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
экстрахромосомную (плазмидную)

гидролизуют β-лактамные АБ. По локализации кодирующих их генов в МО:

плазмидные и хромосомные.

модиф-и их молекулы аминогликозидмодифицир-ми Ф (АМФ), теряют способ. связ-ся с

рибосомами и ↓синтез белка. ААС-присоед-е уксус.к-ты, АРН-молекулу фосфорной к-ты, АNТ-нуклеотид аденина.

Гр (+) МО

АРН-фосфорной к-ты,
АNT-молекулы аденина

их сродство с П и эффективность ↓П.
3. Активное →АБ из

микробной клетки - карбапенемы, тетрациклины, хинолоны и фторхинолоны. Осуществляется транспортными белками МО.
4. ↓ проницаемости внешних структур МО – осуществляется путем мутаций, →к изменению структуры липополисахарида у некоторых Гр(-)МО - аминогликозиды
5. Изменение бактериальных рибосом, которые теряют чувствительность к АБ - макролиды.

разрушаются пенициллиназой
Бензилпенициллина Na и K соли
Феноксиметилпенициллин
Длит. действия: Бензилпенициллин

прокаина– 2 р/с
(Бензатин) бензилпенициллин (бициллин -1) - 1 р/7-14дней
Прокаина + бензилпенициллин (бициллин-3) – 1р/нед.
Бензатина + бензилпенициллин прокаина (бициллин-5) – 1 раз/месяц.
Спектр д-я: Гр(+) кокки (гл.о. стрепто, пневмо, стафилококки), Гр(-) кокки (гонококки, менингококки).дифтерия, сиб.язва, газов.гангрена, столбняк, спирохеты, бледная, актиномицеты, листерии,
Не действуют: кишечная палочка, тбц, вирусы, риккетсии, грибы, стафиллокикки (β-лактамазы)

антистафилококковые
диклоксациллин флуклоксациллин
клоксациллин

нафциллин
б. широкого спектра: разрушаются пенициллиназой
Аминопенициллины
ампициллин амоксициллин
гетациллин талампициллин
пивампициллин
Спектр д-я: Гр(-) мо (кроме синегнойных),
Гр(+) -на уровне бензилпенициллина.H.pylori

Карбокси- и уреидопенициллины
3Карбенициллин

1пиперациллин
2тикарциллин 1 азлоциллин
Спектр д-я: = аминопенициллиным + синегнойная инфекция (псевдомонас).
Все не устойчивы к В-лактамазам,
По активности на синегнойную 1>2>3

Ф - β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, - разработаны соед-я, необратимо подавляющие

активность этих Ф.
Это ингибиторы β-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они использ-ся при создании комб-ых (ингибиторозащи-ых) П. Клебсиелла, протей, клостридии, стафилокок, кишечная, гемофильная палочка.
Амоксициллин/клавуланат
Ампициллин/сульбактам
Тикарциллин/клавуланат
Пиперациллин/тазобактам

большая ШТД
+ разный спектр ПМ действия
- аллергия, перекрестная с др.

β-лакт. АБ.(крапивница, головная боль, судороги, боли в животе, колит,↑К+,↑АЛТ, кандидоз.
- развитие устойчивости перекрестной МО.

менингит, сифилис, лептоспироз, боррелиоз клещ., гангрена, актиномикоз.
Оксациллин: инфекции кожи, костей,

пневмония, эндокардит, менингит, сепсис.
Ампициллины: ИВДП - средний отит, хр.бронхит, пневмония, менингит, сальмонеллез, шигеллез, язва, гонорея, инф.кожи.

(пневмония).
Пиперациллин/тазобактам: смешанные назокомиальные инф-и (анаэробно-аэробные) вентиляц.пневмония, диабетич. стопа, абсцесс легкого,

послеродовые, ЖПВ, МВП.
П не смешивать в шприце, системе с аминогликозидами (физ-хим несовместимость), антикоаг-ми - кровотечение, сульфаниламидами - ↓акт П, 1контрацптивы+2П=↓1.

Показания для П

стафилококковым β-лактамазам.
Спектр д-я: Стрептококки, стафилококки.
Устойчивы: энтерококки, Листерии, Пневмококки .

2 поколение
Спектр дей-я шире чем у ЦС-1: Гр- палочки-

энтеробактерий (E. Coli, Salmonella, Schigella, Кlebsiella и др.) - Гр- кокки (гоно-, менинго-, H. Influenzzae) – клинич. значение сомнительно. Анаэробы, кроме B. Fragilis.р+ кокки менее чувств. за исключ. Цефуроксима. Пневмококки = ЦС-1. Устойчивы ко многим β-лактамазам, кроме БЛРС расширеннного д-я. Псевдомонас устойчив.

Эффект против стаф-ов ниже, чем ЦС-1 и 2. ↑акт:стрептококк,

пневмо,
менингокок,гонококк, энтеробактерии .
Кишечная пал, клебсиелла не чувствит, псевдомонас.
Устойчивы к B-лактам-м Гр- МО.

Aeruginosa и др.
неферментирующие МО. МО – гиперпродуценты β-лактамаз

класса С: Enterobacter, C. Freundii, serratia, M. Morgani, P. Staurtii,
P. Retgeri. Некоторые штаммы МО, устойчивые к ЦС- III .
Показания: тяжелые нозокомиальные инфекции, вызванные
полирезистентной флорой; инфекции на фоне нейтропении.
Устойчивы к БЛРС и β-лактам. класса С.

β-лактамазам
Благоприятная ФК в частности:
↑проницаемость в ткани: ЦНС, легкие, ЛОР

органы, кожа, мягкие ткани, МПС, кости, суставы (ЦС 3-4).
Пригодны для эмпирической терапии (ЦС 3-4).
Большинство ЦС-3 проникают через ГЭБ.

цефуроксим-пневмония, кожи, мягких тканей, ИМВП. Цефаклор: ИВДП, синуситы, отиты, хр.бронхиты,

пневмонии, ИМВП.
III: цефотаксим, цефтриаксон – о.гонорея,, сред.отит, тяж-е назокомиальные ИВДП, ИМВП, костей, суставов, интраабдом-е, малого таза, менингит, сепсис, сальмонеллез.
IV: назокомиальные инфекции полирезистентная микрофлора, абсцессы, эмиэма, ИМВП осл, суставов, костей, интраабдом, сепсис, 2-е ИДС+нейтропения.
При употреблении алкоголя+Ц=дисульфирамоподобная реакция, Ц+петлевые диуретики=нефротоксичность.

Показания для ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА


Наиболее широкий спектр действия:
ГР+ кокки (кроме A.fecalis), ГР- кокки
ГР+ палочки (E.Coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактер, протей, серрации, цитро­бактер, P.aerugenosa, H.influenca). Анаэробы: клостридии, B.fragilis.
Бактерицидный тип действия
Быстрое → через внеш.мембр. Гр(-) бактерий
> устойчивость к β-лактамазам
Ингибирование β-лактамаз
Хорошая распред-ть в орг-ме с ↑ терап. конц. во многих тканях и секретах
Через ГЭБ → при менингите
Не метаболизируются

Имипенем Меропенем
Тиенам: Имипенем + Циластатин
Эртапенем (перентерально)

Меропенем не инактивир-ся ДГП
дигидропептидаза прокс.канальцев
почек, не нейротоксичен,
> эфф-н против Гр- МО.

АБ резерва. Показания: тяжелые смешанные, полирезистентные инфекции.
Моно- и эмпирическая терапия. При менингите только меропенем

трансабдоминальные, малый таз, сепсис, инфекции кожи, суставов, костей, б-е с

ИДС.
Побочные: аллергия, нейротоксичность.
Нельзя сочетать с другими β-лактамами (антагонизм), не смешивать в шприце с другими препаратами.

устойчивые к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам (семейство энтеробактерий).
Мощное БЦ действие.

↑устойчивость к β-лактамазам. Отсутствие перекрестной усточив. с П и Ц. Благоприятная ФК, в т.ч.→через ГЭБ при менингите. Выделение почками.
Препарат резерва при Гр(-), хр.бронхит, назокомиальная пневмония, малый таз, ИМВП, кожи, суставов, сепсис. Сочетать с АБ→ на ГР(+):+оксациллин, Ц, линкозамиды; анаэробов+метронидазол.
Побочные:диапепсия, кожные, сперинфекция, печень

- сультамициллин, сулациллин (для приема внутрь).
АМОКСИКЛАВ = Амоксициллин + калия

клавуланат
ТИМЕНТИН = Тикарциллин + калия клавуланат
ТАЗОЦИН =Пиперациллин + тазобактам ( 1:4 )
ТИЕНАМ = Имипенем + циластатин (1:1)

Сульбактам, калия клавуланат, тазобактам – ингибиторы β-лактамаз.
Циластатин – ингибитор почечной дигидропептидазы (ДГП), которая
гидролизует имипенем.

Значительное ↑акт-ти (бактериологической и клинической).
Мин. Кол-во побочных эффектов.
Возможность использования до

определения возбудителя (эмпирически).
Возможность энтерального и парентерального применения.

(биосинтетические)
эритромицин

олеандомицин
спирамицин джозамицин
Спектр действия: подобен природным пенициллинам + риккетсии, микоплазмы, бруцеллы и Гр+ палочки, хламидии
Показания: - как альтернатива пенициллинам при их непереносимости
-неэффективность других АБ

Полусинтетические
кларитромицин

рокситромицин
медикамицин азитромицин(азалид)*
Спектр действия расширенный: = природным макролидам + хламидии, микоплазмы, легионеллы, листерии, токсоплазмы, сем. энтеробактерий, микобактерии (ТБЦ и лепра), бактероиды, трихомонады и др*. * на Гр(-) бактерии действуют слабо
Показания: инфекции, вызванные Гр(+) кокками, внутриклеточными и атипичными бактериями, кларитромицин-язве

бактерий:
связывание АБ с 50/30 s рибосом -
блокада фермента пептидтранслоказы-
нарушение транслокации

АМК-
нарушение формирования (наращивания)
пептидной цепи - подавление синтеза белка
Действие бактериостатическое

в кислой среде
Хорошая всасываемость в ЖКТ
Хорошее распределение (→ в различные

ткани и жидкости и внутрь клеток)
Дополнительный механизм транспорта к месту инфекции полиморфными и одноядерными клетками (ПМЯ и ОЯ)
Кумуляция в макрофагах и ПМЯ лейкоцитах
Длительное действие (принимать 1 раз в сутки), но не все
Выделяются гл.о. с желчью
Не взаимодействуют с др.препаратами
Полусинтетические М переносятся лучше природных
Низкая токсичность
Отсутствие перекрестной устойчивости с β-лакт.АБ (для полусинтетических макролидов)

ко всем макролидам

(возбуд. столбняка и газовой гангрены), бактероиды, микоплазмы, токсоплазмы м\о, устойчивые

к др. АБ.
Механизм действия: ↓синтеза белка на рибосомах (статич).
Основные свойства: Устойчивы к HCl желудка
Быстро →в ЖКТ (клиндамицин на 90%, линкомицин на 20-30%)
Распределяются в большинстве тканей, за искл. ГЭБ.
↑концентрации форм-ся в костной ткани, бронхолегочном аппарате, желчи, → через плаценту и грудное молоко.
Применять можно взрослым и детям
Вводится внутрь и парэнтерально
Устойчивость м/о развивается медленнно
Показания вытекают из ФК и ФД (инфекции дыхательных путей, кожи и мягких тканей, костей, живота, малого таза.
Побочные: псевдомембранозный колит как исход дисбактериоза клостридий (ванкомицин и метронидазол),печени, лейкопения.

хламидиоз, риккетсиозы, бореллиозы, ООИ - холера, сиб. язва, чума, туляремия,

лептоспироз, микоплазмоз, сап, актиномицет, сыпной тиф, анаэробы -клостридии. Эффект бактериостатический, широкий спектр.
ЖКТ: боли, диарея, ВЧД↑, жировая дистрофия, сыпь, фотосенсибилизация с поражением ногтей, эрозии пищевода, кандидоз, дефекты эмали зубов, замедление роста костей у детей,колит севдомембранозный (ванкомицин).

мозг, препарат 2 ряда при менингите, риккетсиозов, сальмонеллезов, анаэробных инфекций,

кишечная, тиф брюшной,сальмонелла, шигеллы, дифтерия, коклюш, сиб. язва, бруцеллез, туляремия, чума, лептоспиры, актиномицеты. Гр+ и Гр-
Серый синдром новорожденных - рвота, цианоз, нарушение дыхания, 40%-летальность, потеря сознания, зрения, стоматит.

назокомиальных инфекций аэробные Гр(-), инф. эндокардит, стрептомицин - ТБЦ. Сепсис

неясной этиологии, менингиты, ИМВП, диабетическая стопа, чума, туляремия, бруцеллез. Совместно+П или Ц=синергизм Гр(-+)МО.
Нефротоксичность, ЦНС, ототоксичность, вестибулотоксичность, нервно-мышечный блок.
Короткий курс, бактерицидное (наруш. синтеза белка рибосомами).

синегнойной инфекции). Цидное д-е.
Нефротоксичен, нарушение сознания, полинейропатии, паралич дыхания.
Синегнойная палочка

устойчивая к Ц, гентамицину, фторхинолонам, Гр(-) инфекции кроме протея госпитальными штаммами.

при инфекциях MRSA. Препараты выбора при резистентности к гентамицину и

амипициллину. Гр(+) стафил, стрепто, пневмо, энтерокок, листерии, коринебактер, клостридии.
При инф. эндокардите, катетер-ассоц. сепсис, послеоперац. менингит, перитонит.
Аллергия, головокружение, диарея, анурия.