Лекция №31 Противогрибковые средства. Противопротозойные средства

фундаментальной медицины
К.М.Н., доцент
Хребтова О.М.

В
2. Азолы:
Для системного применения
- Кетоконазол\низорал
- Флуконазол\дифлукан
- Итраконазол\орунгал
Для местного применения
- Клотримазол
-

Миконазол
- Бифоназол
- Эконазол
- Изоконазол

3. Аллиламины:
Для системного применения
- Тербинафин\ламизил
Для местного применения
- Нафтифин
4. Препараты разных групп:
Для системного применения
- Гризеофульвин
- Калия йодид
Для местного применения
Аморолфин

В, для тяж. сист-х микозов. липосомальный амфотерицин В - форма

полиена с улуч-ой перенос-ю.
Механизм: П оказ-т фунгистатическое, -цидное д-е, обусл-е связыв-м препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что → к наруш-ю ее целостности, потере сод-го цитоплазмы и гибели клетки.
При сист-м прим-и (амфотерицин В) чувст-ны Candida spp. (среди C.lusitaniae м.б. устойч. штаммы), Aspergillus spp. (A.terreus м.б. устойч.), C.neoformans, возб-и мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), S.schenckii, возб-и эндемичных микозов (B.dermatitidis, H.capsulatum, C.immitis, P.brasiliensis) и некот-е др.грибы.
При мест. Прим-и (нистатин, леворин, натамицин) они д-ют преимущ-но на Candida spp. трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В).
К полиенам устойчивы грибы-дерматомицеты и псевдоаллешерия (P. boydii).

Амфотерицин В при в/в введении →во мн. органы и ткани

(легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевр., перит., синов. и внутриглаз. жидкость. Плохо → через ГЭБ. Медл.→ почками, 40% дозы → 7 дней. Т1/2= 24–48 ч, при длит. примен-и ↑ до 2 нед за счет кумуляции.
Побочно: Нистатин, леворин, натамицин (при сист-м прим-и) боль в животе, тошнота, рвота, диарея, сыпь, зуд, с-м Стивенса–Джонсона (редко). (при местном применении) раздраж-е кожи и слиз-х оболочек, жжение.

рта и глотки,кишечника.
Кандидозный вульвовагинит.
Кандидозный баланопостит.
Трихомонадный вульвовагинит.

гистоплазмоз, пенициллиоз).
Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно).
Лейшманиоз.
Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный

N. fowleri.

Р-450-зависимой 14α-деметилазы, катализ-ей превращение ланостерола в эргостерол — осн-ой структурный

комп. грибковой мембраны.
А шир. спектр п/грибковой акт-ти. Итраконазол: возб. кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii, P.boydii, H.capsulatum, B.dermatitidis, C.immitis, P.brasiliensis и др. грибы. Резист-ть м.б. у C.glabrata и C.krusei.
Кетоконазол ≈итраконазолу, не дей-ет на Aspergillus spp.
Флуконазол > акт. на возбуд. кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, дерматомицетов. < чувств-ны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.
А местно на Candida spp., дерматомицеты, M.furfur. К ним чувст-ны некот-е Гр(+)кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно акт. на анаэробы (бактероиды, G.vaginalis), трихомонады.

1–2 ч, к, и ч/з 2–4 ч. Ф связыв-я с

белками (11%), к и и на 99%. Ф и к → в организме, ↑конц. В органах, тканях и секретах. Ф→ ч/з ГЭБ и глаз. К плохо → ч/з ГЭБ. И ↑липофильный, →в органы и ткани с ↑сод-м жира: печень, почки, большой сальник. Накапл-ся в тканях, с грибк. пораж-м, кожа, ногти, легкие, гениталии, конц. в 7 раз ↑, чем в плазме. И не → в СМЖ. К, и метаб-ся в печени, → преимущ-но ЖКТ. И част-но →с секретом сальных и потовых желез. Т1/2 к =6–10 ч, и =20–45 ч, при ХПН не изм-ся. Т1/2 ф =30 ч, при ХПН= 3–4 сут. И не →из орг-ма при гемодиализе, ф ↓ в 2 раза.
Азолы для мест. создают ↑ в эпидермисе и коже. ↑ длит. сохран-ся конц-и хар-ны для бифоназола, Т1/2 из кожи сост-т 19–32 ч. ч/з кожу не →. Интравагин. абсорбция 3-10%.
Побочные: для всех сист-х азолов: рвота, диарея, головная боль, ↓зрения, судороги, сыпь, зуд, с-м Стивенса–Джонсона (флуконазол), Тр↓, агранулоцитоз,↑ АЛТ, холестат-я желтуха.

ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит.
Криптококкоз.
Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина

В).
Псевдоаллешериоз.
Феогифомикоз.
Хромомикоз.
Споротрихоз.
Эндемичные микозы.
Профилактика микозов при СПИДе.

трихофития, микроспория.
Отрубевидный лишай.
Споротрихоз.
Псевдоаллешериоз.
Трихоспороз.
Некоторые эндемичные микозы.
Кетоконазол
Кандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит.
Отрубевидный

лишай (системно и местно).
Дерматомикоз (местно).
Себорейная экзема (местно).
Паракокцидиоидоз.
Азолы для местного применения
Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит.
Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны.
Отрубевидный лишай.
Эритразма.

момента сопут. назнач-я итраконазола; терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. ↑их

конц-и в крови может сопров-ся ↑ QT на ЭКГ с тяж. Фатальн. желуд. аритмиями. Сочетания азолов с указ. ЛС недопустимы.
Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопров-ся ↑их конц. в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины д.б. отменены.
Рифампицин и изониазид↑ метаб. азолов в печени и ↓ их конц. в плазме, что является причиной неудач при лечении. Азолы не прим. в сочет. с рифампицином или изониазидом.
Карбамазепин ↓ конц. итраконазола в крови, неэфф-ть И.
Ингиб. цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут блок. метаб-м кетоконазола, итраконазола и ↑ их конц. в крови. Прим-ие эритромицина и итраконазола не реком-ся: кардиотоксичность И.
Кетоконазол вызвать дисульфирапоподобные реакции.

аллиламинов дерматомикозы.
Механизм: А обладают преимущ. фунгицидным д-ем, связ-м с наруш-м

синтеза эргостерола. В отличие от азолов А блок. >ранние ст. биосинтеза, ингиб. Ф скваленэпоксидазу. А широк. спектр: чувств-ны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Micro-sporum spp.), M.furfur, кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возб. хромомикоза. Тербинафин акт. in vitro против простейших (некот. лейшманий и трипаносом). Клин-е знач-е д-е на возб-й дерматомикозов.
ФК: Т хорошо → в ЖКТ, биодоступ. не зависит от приема пищи. На 99% связ-ся с белками. ↑липофильность, Т → во мн. ткани. создает ↑ конц. в роговом слое эпидермиса, ногт. пластинках, волос. фолликулах, волосах. Метаб-ся в печени, → почками. Т1/2=11-17 ч, ↑при ХПН.
При мест. Прим-и системная абсорбция Т <5%, нафтифина -4–6%. Препараты создают ↑конц-и в различ. слоях кожи, превыш-е МПК для основных возб-й дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично метаб-ся в печени, →с мочой и с калом. Т1/2=2–3 дня.

распростр. — внутрь).
Микоз волосистой части головы (внутрь).
Онихомикоз (внутрь).
Хромомикоз (внутрь).
Кандидоз кожи

(местно).
Отрубевидный лишай (местно).

сыпь, крапивница, с-м Стивенса–Джонсона, нейтропения, панцитопения, ↑АЛТ, холестатическая желтуха, ОПечН,

артралгия, миалгия.
Тербинафин местно, нафтифин: зуд, жжение, гиперемия, сухость.

рода Penicillium. Прим-ся только при дерматомикозах, вызв-х грибами-дерматомицетами.
Механизм: Облад. Фунгистат-м

эфф-м, И митотической акт-ти грибковых клеток в метафазе и наруш-ем синтеза ДНК. Избир-но накапл. в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, Г придает новому кератину устойч-ть к гриб-му пораж-ю. Излеч-е после полной замены инф-го кератина.
Чувст-ны дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.). Др. грибы устойчивы.
ФК: Г хорошо →в ЖКТ. Биодоступ.↑с жирной пищей. Макс. Конц.в крови ч/з 4 ч. ↑конц. в кератин-х слоях кожи, волос, ногтей. <часть Г распред-ся в др. тк. и секреты. Метаб-ся в печени. →с калом (36%) и с мочой (<1%). Т1/2=15-20 ч, при ХПН не изм-ся.
Показания: Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. Микоз волосистой части головы. Онихомикоз.
Побочно: тошнота, рвота, диарея, головная боль, периф-е невриты, сыпь, зуд, фотодерматит, гранулоцито↓, ↓L, ↑АЛТ, гепатит, СКВ с-м.
П/показания: Аллерг-я р-ция на Г, берем., ↓ƒпечени, СКВ Порфирия.

35 г для лечения ногтей
Крем и р-р наносят на пораж-е

участки кожи с легким втиранием 1 раз в сутки (лучше на ночь).
При онихомикозе — ногти после нанесения крема закрыть пластырем и повязкой на 24 ч, снять повязку пальцы в теплую воду на 10 мин, ткань ногтя удалить скребком, высушить, нанести крем и пластырь. Процедуры проводятся в течение 7–14 дней (пока ложе ногтя не станет гладким и не будет удалена вся его пораж-я часть)
Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз, онихомикоз (при ограниченных поражениях), отрубевидный лишай, эритразма.

от конц. фунгистатическое, -цидное д-е, нарушает структуры клет. мембраны грибов.

Шир. спектр: чувств-ны Candida spp., дерматомицеты, Pityrosporum spp., Cryptococcus spp.
ФК: Местно ↑→в ногти, ногт. ложе. Сист. абсорб.-я ↓.
Показания: Онихомикоз, выз-й дерматомицетами, дрож. и плесневыми грибами (пораж.не > 2/3 ногтевой пластинки). Проф-ка онихомикоза.
Побочно: жжение, зуд, раздраж-е кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко).
П/показания:↑чувств-ть к А, берем, лактация, дети<6 л.

плазмодия:

преэритр-е ф-мы (ПЭФ) → деление → тканевые мерозоиты (ТМЗ) →МЗ

в кровь → Эр (развитие эритроцит-х ф-м (ЭФ) созревают шизонты → деление (меруляция) → Эр мерозоиты (морулы) → в кровь → в Эр → цикл шизогоний → разрушение Эр → выход в кровь →↑Т⁰, озноб → в части Эр МЗ образ М и Ж гамонты → комар кусает больного → у комара → гамонты → СЗ → укус →СЗ.
У 3-х дн. малярии часть ТМЗ → печень → повторение цикла без клиники → параЭр-ные (рецидивы).

малярии, в\кишечн.амебиаз, коллагенозы: амилоидоз ревматизм, РА. Ослож-я: ретинопатия, ↓л, ↓ƒ

печени. Плаквенил (гидроксихлоридин) Доксициклин при устойчивости к хингамину. Хлоридин - наруш-е обмена фолиевой к-ты. С целью личной проф-ки М. Хинин-алкалоид дерева хинного. Купир-е и лечение тропич. М, устойчивой к хингамину. Сульфиниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиразин) и сульфоны (диафенилсульфон=дапсон-п/лепры): нарушают метаболизм ПАБК. Обычно+триметоприм, хинином. Комбинир.ЛС:фансидар=хлоридин+сульфадоксин

половые ф-мы (гамонтоцидное д-е). Показания: предупр-е рецид-в 3-х дн.М. и

распростр. М. При наслед. Недостат-ти Г-6-ФДГ- гемолиз, агранулоцитоз.

Дей-е на половые клетки-примахин (гамонтоцидное),
Хлоридин-гамонтостатическое. Половые клетки или гибнут или нарушается процесс спорогонии.

кишку, иногда системные пораж-я: гепатит, абсцессы печени, легких.
В зависимости от

лок-ции применяют след-е группы ЛС:

кишечник,
что проявляется дисфункцией.
Применяют:
метронидазол, аминохинол, фуразолидон.