ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

и болезнь на самом тонком уровне – уровне носителя генетической

информации – молекуле ДНК.
Проблема наследственных заболеваний является одной из актуальных. Наследственность определяет уровень здоровья, заболеваемости и смертности в человеческой популяции, приспособляемость и трудоспособность человека.

признаки своим потомкам.

генома:
a) Дублированность его структурных элементов
b) Матричный принцип биосинтеза
c)

Способность к репарации
d) Регуляция генной активности
2. изменчивость — гарантирует организму необходимую приспособляемость к условиям существования.

уменьшению количества генетического материала, к изменению нуклеотидов и их последовательности.

Организмы с такими изменениями называют мутантами. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.

условий внешней и внутренней среды.
Причины:
1. Естественный фон радиации — космическое

излучение, -излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада).
2. Эндогенные химические мутагены (образуются в организме в процессе обмена веществ) — это перекиси и свободные радикалы (аутомутагены).
3. Возраст. Особенно у мужчин — у них с возрастом накапливаются генные мутации в половых клетках. У женщин зависимость частоты генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства.

физическими, химическими и биологическими мутагенами.
Физические мутагены. На 1-ом месте —

ионизирующая радиация и УФ-ое излучение. Особенность ионизирующего излучения — может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения. Если доза облучения возрастает до 1 Гр, то частота мутаций удваивается. Например, человек при рентгеноскопии в зависимости от длительности исследования может получить дозу облучения до 10 рентген).
Химические мутагены. Это могут быть кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе (сероводород, мышьяк, меркаптан, хром, фтор, свинец и др.), почве (пестициды и др. химикаты), воде и пищевых продуктах, в лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма (содержит бензпирен), конденсат дыма и поверхностная <корочка>, образующиеся при обжаривании рыбы и говядины (содержат пиролизаты триптофана).
Особенность действия химических мутагенов:
1. Зависимость эффекта от дозы (чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект).
2. Зависимость эффекта от стадии клеточного цикла (наиболее чувствительна стадия синтеза ДНК).
Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У женщин вирусные инфекции могут провоцировать спонтанные аборты, при этом в клетках плода обнаруживаются мутации.

соматической клетке. Соматические мутации носят случайный характер, могут возникать на

любой стадии развития, начиная с зиготы. По наследству не передаются. Мутантными будет часть клеток. Возникает мозаицизм (неполная форма болезни)
Половые — если мутация происходит в половой клетке (генеративная мутация), то ее последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний. Мутантными будут все клетки потомства. Возникает полная форма болезни.
В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:
Геномные –численные хромосомные аберрации
Хромосомные – структурные хромосомные аберрации
Генные – изменения в отдельных генах.

а среди абортусов – 70%. Это говорит о высокой летальности

плодов с хромосомной патологией.
Классификеация хромосомных болезней:
А. По типу клеток, в которых произошла мутация.
- Полная форма хромосомной болезни возникают в результате геномных или хромосомных мутаций в половых клетках родителей. Возникшая хромосомная аномалия будет выявляться во всех клетках потомства. Это возникает при нарушении созревания гамет и при нарушении оплодотворения.
- Неполная форма хромосомной болезни (мозаицизм) возникают, если мутация происходит во время первых делений зиготы и т.д. на любой стадии развития. Формируется организм, часть клеток которого имеет нормальный хромосомный набор, другая — измененный. Эти мутации соматического происхождения.
Б. По поколению, где есть мутация.
- спорадические – в 95%
- наследуемые.- очень редко, в 5% случаев, при наличии у родителей сбалансированной транслокации.
В. По типу мутаций.
К возникновению хромосомных болезней могут приводить следующие мутации:

созревания гамет и нарушении оплодотворения.
При нарушении оплодотворения может возникнуть:
- дигения

–оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом
- диандрия – обратный вариант
- диспермия – оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами.
Дигения, диандрия, диспермия ведет к образованию триплоида.
Анеуплоидия – развиваются синдромы, связанные с изменениями числа аутосом или половых хромосом

В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n

(46) хромосом (половые клетки — гаплоидные). Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n -триплоид, 4n –тетраплоид, и т.д. У человека полиплоидия диагностируется только у абортусов, плод с такой патологией нежизнеспособен.

моносомия -1 хромосома, трисомия +1 хромосома, тетрасомия, пентасомия и т.д.).

Это наиболее распространенная патология среди хромосомных болезней.

в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется:
q внутриутробной гибелью

эмбрионов и плодов,
q развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.
Для хромосомных болезней характерна множественность поражения –МВПР:
черепно-лицевые дисморфии,
врожденные пороки развития внутренних и наружных органов,
умственная и физическая отсталость.
нарушение полового развития, бесплодие.
нарушение функций нервной и эндокринной систем.
К настоящему времени известно более 100 хромосомных синдромов.

За счет чего? — За счет разрыва хромосомной нити в

одном или нескольких местах. Виды структурных хромосомных перестроек:
- Делеция — выпадение участка хромосомы,
- Транслокация - обмен сегментами между негомологичными хромосомами,
- Инверсия — поворот участка хромосомы на 180 градусов,
- Дупликация — удвоение отдельных участков хромосом.
и т.д. (инсерция, изохромосома, дицентрическая хромосома, кольцевая хромосома, изодицентрическая хромосома). Эти мутации не наследуются, передача возможна только в случае сбалансированной транслокации.
Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней.
Генные (или точечные) мутации определяются изменениями в структуре гена.
Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка.
Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК.

если мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии.
- Рецессивные

— если мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии.
По исходу различают мутации:
- Летальные,
- Нелетальные.
Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Наиболее выраженной у человека является летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности.

у человека был зарегистрирован этот тип мутаций, который не встречается

у животных. Суть мутаций этого типа заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Наиболее известными повторами, приводящими к развитию наследственной патологии, являются повторы: Цитозин-гуанин-гуанин и Цитозин-аденин-гуанин. Увеличение числа данных повторов (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию тяжелых неврологических болезней (это миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).

наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания, семейные

и спорадические заболевания.
Врожденными являются болезни, с которыми ребенок появляется на свет, они могут быть наследственными и ненаследственными. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода – тератогенное действие (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).
Семейные болезни - могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д. (например, семья шахтеров, семья голубеводов и т.д.)
Спорадические заболевания – связаны с первичным возникновением мутации.

болезни соматических клеток
Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни

экспансии тринуклеотидных повторов, болезни геномного импринтинга, однородительские дисомии).

дочери, все дочери больного отца — фенотипически здоровые носители.
2. Женщина-носитель

передаст патологический ген 50% своих детей.
3. Больной мужчина может получить патологический ген только от матери.
4. Женщина-носитель может получить патологический ген как от матери, так и от отца.
5. Женщины болеют редко. Почему? Рождение больной дочери возможно только в случае брака гемизиготного отца и гетерозиготной матери, происходит гомозиготирование — заболевание протекает тяжело, часть плодов абортируется, часть новорожденных погибает на 1-ом году жизни.
6. У гомозиготной же больной матери будут больными только сыновья, дочери будут носителями.
Примеры: гемофилия А,В; дальтонизм, сцепленный с полом ихтиоз агаммаглобулинемия –болезнь Бруттона, недостаток Г-6-ФДГ, синдром Леша-Нихана — редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (тяжелая гиперурикемия, неврологические расстройства, подагрические узлы, идиотия, неукротимое стремление к самоповреждениям — откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка).

и мужчины и женщины. Но больных женщин в 2 раза

больше, чем больных мужчин.
2. Все дочери больного отца будут больными, сыновья здоровы.
3. Если мать гомозиготна по данному признаку, то все потомство будет больным, если гетерозиготна — больными будут 50% сыновей и дочерей, т.е. 50% детей.
4. В среднем гетерозиготные женщины болеют менее тяжело, чем гемизиготные мужчины.
Примеры: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, он приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы — тяжелые формы только у мужчин) и др.

У-хромосоме локализован ряд генов, детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез,

контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. Естественно, патологические мутации, затрагивающие формирование семенников и сперматогенез наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны.
В последнее время установлено, что на У-хромосоме расположен ген SRY, ответственный за дифференцировку пола. Если ген работает, то фенотип развивается мужской, если не работает – при генотипе ХY фенотип женский.

доминантные и рецессивные.
Аутосомные доминантные генные болезни. При доминантных аутосомных заболеваниях

патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.
Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний:
1. Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.
2. Передача патологического признака возможна от любого из родителей.
3. Частота индивидуального поражения среди потомков больного — 50%.
4. Встречаются в каждом поколении (при условии 100% пенетрантности).
Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена пробиться в признак. Она показывает, какой % носителей патологического гена обнаруживает соответствующий фенотип.
При высокой пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают перескоки заболеваний через поколение.

носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет

модифицирующего влияния на него других генов генотипа. В этом случае говорят о неполной пенетрантности и о варьирующей экспрессивности.
Экспрессивность — это степень выраженности патологического гена. Пример: шестипалость, но шестой палец – короткий, слабое проявление унаследованного признака.
Примеры аутосомных доминантных заболеваний: короткопалость, многопалость, множественный полипоз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия, врожденная куриная слепота (не поддающаяся лечению витамином А, т.к. есть куриная слепота, которая лечится витА), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия — паучьи пальцы, подвывих хрусталика), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея — гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и неба; деменция — слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма до полной деменции — это свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.

рецессивных аутосомных заболеваний:
1. Лица мужского и женского пола поражаются в

равной степени.
2. Родители больного фенотипически здоровы, являются гетерозиготами, носителями патологического гена, что обнаруживается только в случае рождения больного ребенка.
3. При этом риск рождения больного ребенка 25%.
4. Если болен один из родителей дети обычно здоровы.
5. Нередко родители больного ребенка являются родственниками (выше вероятность быть носителями одного и того же рецессивного гена). По данным ВОЗ, сегодня миллионы жителей планеты заключают кровно-родственные браки. В нашей стране это явление широко распространено в Азии, где 20% всех браков — родственные. В каждой 60-ой такой семье рождается ребенок с наследственной патологией. На Западе тоже распространены внутрисемейные браки и высока частота наследственных заболеваний, например, в фермерских регионах Финляндии.
Примеры: энзимопатии — наследственные дефекты обмена углеводов (пример, галактоземия), липидов (пример - сфинголипидозы), аминокислот (пример – фенилкетонурия, альбинизм); витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни.
Другой пример: каналопатии — муковисцидоз — легочная и кишечная форма. (характеризуется образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты).

не только генетические, но и средовые факторы.
Роль тех и других

факторов можно проследить по схеме Харриса:
Болезни с наследственным предрасположением делят на:
- Моногенные,
- Полигенные.
Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловливаются мутацией одного гена, для проявления которого требуется действие одного специфического фактора среды. В этом случае говорят о «молчащем гене» и «проявляющем факторе», конкретном для данного гена. Примеры:
1.солнечная радиация + дефект ферментов репарации ДНК – изъязвления кожи.
2.Лактоза молока + дефект лактазы – непереносимость молока, диспепсия.

которых определяется многими внешними факторами (это эпилепсия, гипертоническая болезнь, сахарный

диабет, язвенная болезнь желудка, аллергия и др.).
Выделяют «главные гены предрасположенности» к МФЗ и «генетический фон», который может менять экспрессию главных генов.
Результаты геномных исследований позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для многих МФЗ и появились возможности разработки профилактических мероприятий, включая своевременную диспансеризацию предрасположенных лиц.

наследования соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве. При этом принимается,

что речь идет о полной форме наследственной патологии, т.е. патологические гены присутствуют во всех клетках организма.
Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:
Мутация - мутантный ген - патологический первичный продукт (качественный или количественный) - цепь последующих биохимических процессов изменения на уровне клетки органа организма.
Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ)
Отсутствием синтеза белка. Пример: фенилкетонурия (отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы — накапливается фенилаланин)
Синтезом аномального белка. Пример: серповидно-клеточная анемия (гидрофильный глутамин на гидрофобный валин, он не выполняет кислород-акцепторную функцию, при недостатке кислорода кристаллизуется - эритроциты имеют серповидную форму)
Недостаточным синтезом белка. Пример: -талассемия (гемоглобинопатия) – торможение синтеза -цепи Нв, цепь синтезируется нормально, при этом синтез нормального Нв А снижается, но увеличивается синтез НвА2 иНвF.
Избыточным синтезом белка. Пример: первичный гемохроматоз (избыточный синтез глобина, перенагруженность эритроцитов гемоглобином и соответственно железом, гемосидероз паренхиматозных органов).

и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к

возникновению врожденных пороков развития (полидактилии (добавочные пальцы на руках или ногах) и др.).
Молекулярные изменения проявляются на клеточном уровне. Клетка как бы берет на себя удар от первичного патологического эффекта гена. Мишенью в данном случае служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).
Пример: гликогенозы (болезни накопления). Характеризуются накоплением в клетках печени и мышц полимеров гликогена. Механизм связан с нарушением процессов гликогенолиза из-за отсутствия ферментов расщепления гликогена.
Другой пример, где мишенью является мембрана клеток: нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа (это синдром тестикулярной феминизации).
Следующим уровнем патогенеза генных болезней является органный уровень. Он является производным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.
Пример: алкаптонурия. Механизм развития обусловливается отложением накапливающейся в крови гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и клапанах сердца, что ведет к тугоподвижности суставов и порокам сердца.

отец страдает этим заболеванием, а мать здорова и не является

кондуктором (носителем) гена гемофилии?
1. а) 100% б) 50% в) 25% г) 0% (все дети будут здоровы)
По какому типу наследуется это заболевание?
Почему у женщины с геном «гемофилии» это заболевание не развивается?
Что является основой патогенеза гемофилии?

фенотипически здоровы и гетерозиготны по этому гену то какова вероятность

( в % ) того, что первый ребенок будет болен?
а) 0% б) 25% в) 50% г) 75% д) 100%
Приведите примеры заболеваний с таким типом наследования.

родителя фенотипически здоровы и гетерозиготны по этому гену, то какова

вероятность (в % ) того, что их первый ребенок будет здоров ?
1. а) 25% б) 50% в) 75% г) 100%.
Чему равна пенетрантность гена у носителя данного доминантного гена (А), у гомозиготного носителя рецессивного гена (Б), у гетерозиготного носителя рецессивного гена (В)?

мать здорова, а отец страдает этим заболеванием?
1. а) 25%

б) 50% в) 75% г) 100%
По какому типу передается данное заболевание?
Назовите его основные проявления.