Слайд 1Вариабельность концентраций такролимуса и отдаленные результаты трансплантации
2016
Казаков Станислав
Медицинский департамент
Астеллас Фарма
Слайд 2Острое отторжение в 1-й год после пересадки почки
http://www.srtr.org
Слайд 3Динамика выживаемости почечных трансплантатов
Gondos A. et al. Transplantation 2013;95:267–274
Слайд 4Вывод
Необходим поиск факторов, влияющих на отдаленные результаты
Слайд 5Высокая вариабельность концентраций* ингибитора кальциневрина – фактор риска утраты функции
трансплантата в отдаленном периоде
циклоспорин
такролимус
Waiser J, Slowinski T, Brinker-Paschke A, et
al. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(7):1310-1317.
Borra LC, Roodnat JI, Kal JA, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(8):2757-2763.
Высокая
вариабельность
Низкая
вариабельность
p=0.003
*у одного и того же пациента (внутрииндивидуальная)
Слайд 6Borra LC et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2757–2763
Какая вариабельность концентрации
такролимуса считается высокой?
Низкая вариабельность (коэффициент вариации C0
(коэффициент вариации C0 >14,9%) n=149
ВЫЖИВАЕМОСТЬ ТРАНСПЛАНТАТОВ (%)
ВРЕМЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ (ГОД)
*у одного и того же пациента (внутрииндивидуальная)
Слайд 7Как определить, что у больного высокая вариабельность концентрации такролимуса?
Посчитать коэффициент
вариации
Если КВ > 15-20%, вариабельность высокая
Слайд 8Концентрация такролимуса в крови
(нг/мл)
Слайд 9Как определить, что у больного высокая вариабельность концентрации такролимуса?
Оценить ориентировочно
Если
целевая концентрация < 10 нг/мл, то разброс концентраций > 3-4
рассматривается как высокая вариабельность
Слайд 10Концентрация такролимуса в крови
(нг/мл)
Слайд 11Факторы, влияющие на вариабельность экспозиции ингибиторов кальциневрина
Физиологические
Изменения функции кишечника (в
т.ч. ферментных систем и моторики)
Изменения функции печени
Состав и время
приема пищи и др.
Поведенческие
Соблюдение рекомендаций врача
Нарушение пациентом режима приема препаратов
Организационно-управленческие
Разъяснительные беседы и консультирование пациентов
Протоколы наблюдения за пациентом
Лекарственное обеспечение и др.
Слайд 12Колебания концентрации такролимуса до и после перевода с Прографа на
Адваграф
Коэффициент вариации концентрации такролимуса (%)
Програф
Адваграф
Wu M.J., Cheng C.Y., Chen C.H.
et al. Lower variability of tacrolimus trough concentration after conversion from Prograf to Advagraf in stable kidney transplant recipients. Transplantation 2011, 92(6): 648-652
Слайд 13Kuypers DRJ, et al. Transplantation 2013;95(2):333-340.
Адваграф, 1 раз в сутки
Адваграф снижает риск нарушения больным
режима терапии такролимусом
Такролимус, 2 раза
в сутки
≈ 10%
% БОЛЬНЫХ ПРАВИЛЬНО ПРИНИМАВШИХ ПРЕПАРАТ
ДНИ ДО И ПОСЛЕ РАНДОМИЗАЦИИ
Слайд 14Динамика сывороточного креатинина до и после перевода c Прографа на
Адваграф
Kolonko A, Chudek J, Wiecek A. Improved kidney graft function
after conversion from twice daily tacrolimus to a once daily prolonged-release formulation. Transplant Proc. 2011 Oct;43(8):2950.
Tinti F, Meçule A, Poli L et al. Improvement of graft function after conversion to once daily tacrolimus of stable kidney transplant patients. Transplant Proc. 2010 Dec;42(10):4047-8
Слайд 15 Может ли коррекция вариабельности концентраций такролимуса и снижение риска нарушения
приема такролимуса с помощью Адваграфа повлиять на
отдаленную выживаемость трансплантатов?
Слайд 164-летняя выживаемость трансплантатов
на фоне терапии Адваграфом
van Hooff JP, Alloway
RR, Trunecˇka P, Mourad M. Four-year experience with tacrolimus once-daily
prolonged release in patients from phase II conversion and de novo kidney, liver, and heart studies. Clin Transplant 2011: 25: E1–E12.
Слайд 17Потенциал для улучшения отдаленной выживаемости печеночных трансплантатов
(данные европейского регистра больных
с пересаженной печенью ELTR)
АДВАГРАФ (n=528)
Такролимус, капсулы (n=3839)
8%
Выживаемость
трансплантатов
печени
Adam R., et
al. Improved Survival in Liver Transplant Recipients Receiving Prolonged-Release Tacrolimus in the European Liver Transplant Registry. American Journal of Transplantation 2015; 15: 1267–1282
Слайд 18Практические аспекты применения Адваграфа
Слайд 19Основная характеристика АДВАГРАФа
Улучшенная фармакокинетика
высокая стабильность экспозиции (AUC) такролимуса
меньшая зависимость от
активности кишечного CYP3A4
отсутствие второго суточного пика концентрации
Прием 1 раз в
сутки (утром)
снижение вероятности нарушения режима терапии
Слайд 20Различия в фармакокинетике между стандартной и пролонгированной формами такролимуса
Stifft F,
Stolk LM, Undre N, van Hooff JP, Christiaans MH. Lower
variability in 24-hour exposure during once-daily compared to twice-daily tacrolimus formulation in kidney transplantation. Transplantation. 2014 Apr 15;97(7):775-80.
Адваграф 1 р в сутки
Такролимус 2 р в сутки
Слайд 21Области всасывания такролимуса
при приеме Прографа и Адваграфа
дистальные отделы кишечника
меньшая активность кишечного CYP3A, более высокая стабильность
всасывания
Слайд 22Особенности препарата Адваграф (1)
Растянутая фармакокинетическая кривая
Прием 1 раз в сутки
утром натощак
При переводе начало приема Адваграфа (капсулы пролонгированного действия) осуществляется
утром через 12 часов после приема вечерней дозы обычной формы такролимуса (капсулы)
При переводе необходимо наличие возможности определения концентрации препарата в крови (терапевтического лекарственного мониторинга)
Перевод осуществляется в соотношении суточных доз 1 мг : 1 мг
Например, если больной получает такролимус (капсулы) в дозе 3 мг х 2 раза в сутки, то Адваграф назначается в дозе 6 мг х 1 раз в сутки
После перевода проверка концентрации такролимуса рекомендуется через 4-5 дней
Кровь для определения концентрации такролимуса при назначении препарата Адваграф берется через 24 часа после приема, то есть утром до следующего приема, а не через 12 часов, как при терапии обычными капсулами такролимуса
Слайд 23Особенности препарата Адваграф (2)
Целевые концентрации такролимуса в крови идентичны
Коррекция
дозы после перевода требуется у 20-30% больных (у одних больных
дозу необходимо снизить, а у других – повысить)
Важно обратить внимание на стабильность работы желудочно-кишечного тракта, так как при запорах, жидком стуле или диарее могут значительно варьировать концентрации такролимуса, сложно подобрать и удерживать целевую концентрацию
По сравнению с обычной формой такролимуса, при необходимости коррекции дозы Адваграфа для достижения целевой концентрации требуется более существенное повышение или снижение дозы (в среднем на 30% от исходной дозы)
При назначении сразу после трансплантации (de novo) первые 3-4 суток после начала терапии экспозиция такролимуса может быть ниже (следует подождать до конца 1-й недели)