Слайд 2Антигены
Антиген – это биополимер органической природы, генетически чужеродный для макроорганизма,
который при попадании в последний распознается его иммунной системой и
вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение
Слайд 3Свойства антигенов
Антигенность (эпитоп) – активация иммунной системы и взаимодействие с
Ат
Специфичность – способность индуцировать иммунный ответ к строго определенному биотопу
(поликлональный иммунный ответ)
Иммуногенность – способность вызывать в организме к себе специфическую защитную реакцию
Слайд 4Антигенность
Антигенная детерминанта или эпитоп:
Линейные или секвенциальные – первичная аминокислотная
последовательность пептидной цепи.
Поверхностные или конформационные – расположены на поверхности
антигена, возникшие в результате вторичной конформации.
Концевые эпитопы
Центральные эпитопы
Слайд 5Антигенность
Авидность – суммарная сила, с которой связаны между собой сложные
антигенные молекулы между собой и со всей популяцией антител, которые
образованы на эпитопы (антигенные детерминанты) имеющиеся на данной молекуле Аг.
Авидность зависит от аффинности.
Слайд 6Антигенность
Аффинитет – это степень соответствия, определенная прочность связи между эпитопом
и Аг-связывающим сайтом (или местами молекула Ат, которое выработалось по
отношению к этому эпитопу). Чем ближе это соответствие, тем сильнее гидрофобные и электростатические силы, тем выше аффинитет.
Слайд 7Антигенность
Чужеродность – определяется способностью ИКК распознавать свой собственный генетический материал.
Перекрестно
реагирующие антигены – антигеннные детерминанты имеющие подобие у генетически неродственных
существ или веществ. Сходство антигенных детерминант стрептококка и мембраны почек и т.п.
Антигенная мимикрия – маскировка антигенами другого организма для защиты от факторов иммунитета.
Слайд 8Иммуногенность
Молекулярные особенности антигена: природа (белки и полисахариды,НК и липиды), химический
состав (белки-разнообразие аминокислот, изомерия белков – левовращающие, иммунодоминантность- сродство Аг-детерминант
к рецепторам АПК), молекулярная масса (молекулы с массой <5кД не иммуногенны, олигопептид 6-12 аминокислот и >), структура (агрегаты молекул и корпускулярные Аг), растворимость (способность образовывать коллоидные растворы) и др.
Кинетика ангигена в организме – динамика поступления Аг и его выведение, место и способ введения, количество Аг.
Реактивность макроорганизма – наследственность и функциональные характеристики.
Слайд 9Классификация антигенов
По происхождению – экзогенные и эндогенные (аутоантигены и неоантигены
– в результате мутаций)
По природе –биополимеры (белки) и небелковые (
полисахариды, липиды, НК, ЛПС)
По молекулярной структуре – глобулярные и фибрилярные
По степени иммуногенности – полноценные и неполноценные (гаптены и полугаптены)
По степени чужеродности – ксено-(гетероантигены), алло- (групповые), изоантигены (индивидуальные)
По направленности активации и обеспеченности иммунного реагирования – иммуногены (Т-зависимые и Т-независимые), толерогены, аллергены, суперантигены
Слайд 10Виды иммуногенов
Тимусзависимые АГ (природные антигены) – вызывают полноценное развитие специфического
иммунного ответа, начинается только после подключения CD4 (Тх).
Тимуснезависимые Аг (полисахариды)
и имеют многократно повторяющиеся идентичные эпитопы, значит при достаточно высокой концентрации Аг способны к поликлональной активации значительной части популяции В-л.
Слайд 11Виды иммуногенов
толерогены -антигены, способные подавлять иммунные реакции
аллергены –
антигены, способные вызывть аллергические реакции
Суперантигены (St. энтеротоксин, вирус Э-Б, бешенства,
ВИЧ и др.)
Слайд 13Антигены бактерий
К-антиген
Н-антиген
L,B, Vi антигены
А, М – антигены
О-антигены
Экзотоксины
Протективные
антигены –
антиген
высокоиммуногенные
Слайд 14Вирусные антигены
Коровые или ядерные
Капсидные
Суперкапсидные
V-антигены – Н –гемагглютинин и N -нейраминидаза
Слайд 15Антигены человека
Аг групп крови – система АВО (Н – 3
углеводных остатка, А – имеет дополнительный 4 остаток N-ацетил-D-галактоза, и
В - +D-галактоза), выделяют 4 группы крови:
0 (I),
A (II),
B (III),
AB (IV)
Rh – фактор (D/d, C/c, E/e)
Rh+,
Rh-.
Слайд 16Рецепторы, встроенные в мембрану эритроцита, являются антигенами организма (изоантигены) в
том числе антигены А и В системы АВО и резус
фактор
Слайд 17МНС-антигены
Каждый организм обладает уникальным набором антигенов, свойственных только ему самому.
Эти антигены кодируются группой генов, находящихся у человека на 6
хромосоме, и называются антигенами главного комплекса тканевой совместимости и обозначаются МНС-антигены (англ. Major histocompatibility complex). МНС-антигены человека впервые были обнаружены на лейкоцитах и поэтому имеют другое название - HLA (Human leucocyte antigens). МНС-антигены относятся к гликопротеинам и содержатся на мембранах клеток организма, определяя его индивидуальные свойства и индуцируют трансплантационные реакции, за что они получили третье название - трансплантационные антигены. Кроме того, МНС-антигены играют обязательную роль в иммунном ответе на любой антиген
Слайд 19Антигены гистосовместимости
Гликопротеиды
Альфа-цепь – обладает высокой сорбционной активностью по отношению к
пептидам
Бета-цепь – «налипает» на альфа3-домен после экспресии данной цепи на
цитоплазматической мембране клетки
Слайд 20Антигены гистосовместимости
В соответствии с биохимическим строением и функцией HLA-антигены подразделяются
на антигены класса I, антигены класса II и антигены класса
III.
HLA-антигены класса I кодируются генами локусов A, B и C и являются так называемыми трансплантационными антигенами. Они присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток. HLA-антигены класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами.
Слайд 21Антигены гистосовместимости
HLA-антигены класса II кодируются генами локусов DR, DP, DQ.
Они располагаются в основном на мембранах B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, лейкоцитов,
моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. Гены этого класса контролируют силу иммунного ответа.
HLA-антигены класса III являются компонентами системы комплемента и цитокинами; кодируются генами локусов С2, С4а, С4в и др. Они контролируют синтез молекул комплемента - неспецифического фактора иммунной защиты организма.
Слайд 22Опухольассоциируемые антигены
По локализации – сывороточные и мембранные (TSTA –Tumor-specific transplantation
antigen)
Природа Аг – вирусные, эмбриональные,нормальные гиперэкспрессируемые и мутантные антигены
Слайд 23CD-антигены
Антигены кластеров дифференцировки клетки или CD антигены (Cell Differentiation Antigens
или Claster Difinition)
Гликопротеиды – семейство иммуноглобулинов
CD3 – Т-лимфоциты
CD4-
Т-хелперы
CD8 – Т киллеры
CD19-22- маркеры В-лимфоцитов
Слайд 25МНС
Главный комплекс гистосовместимости представляет собой группу генов и кодируемых ими
рецепторов, расположенных на поверхности клеток
Играет огромную роль в распознании
чужеродных агентов и развитии иммунного ответа
Слайд 26МНС
Особенности главного комплекса гисто-совместимости:
Полигенность- наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты
которых имеют похожее строение и выполняют идентичные функции
Полиморфизм – присутствие
многих аллельных форм одного и того же гена.
Слайд 27МНС
Все гены комплекса наследуется по кодоминантному типу
(оба аллеля дают
равноценный вклад в формирование фенотипа)
Схематическое изображение
структуры гена тяжелой цепи и строения молекулы
белка МНС -1
Слайд 29Cтроения молекулы МНС -1
Молекула МНС1 класса состоит из тяжелой белковой
цепи с нековалентно связанной с полипептидом Бетта-2-микроглобулином (легкая цепь).
Тяжелая белковая
цепь молекулы МНС-1 класса состоит: внеклеточной части (3 домена), трансмембранного белка (сегмента) и внутриклеточного фрагмента (цитоплазматического хвостового домена)
Слайд 30Строения молекулы МНС -1
Трансмембранный сегмент состоит из гидрофобных а.к.о. и
пронизывает липидный бислой.
Белок бетта-2-микроглобулин имеет неизменную последовательность, по структуре соответствует
С-домену Ig. Он кодируется геном, не сцепленным с МНС.
Слайд 31Строения молекулы МНС -1
Внеклеточный участок аминокислотной последовательности образуют 3 домена
– альфа1,2,3. В альфа 2 и 3 доменах имеется по
одной внутрицепочечной дисульфидной связи, которая дает петлю. Домен альфа3 гомологичен по а.к.последовательности С-доменам Ig.
Слайд 32Строения молекулы МНС -1
Домена 1 и 2 формируют углубление, которое
формируется из 4-х антипарал-лельных слоев, С-концы которых связаны с альфа-спиралями.
Это есть антигенсвя-зывающая щель, соответствующая по форме антигенному пептиду (8-10 а.к.о.). Пептид коньюгируется с альфа-цепью нековалент-ными связями.
Слайд 33Строения молекулы МНС -1
На поверхности клеток не может быть молекул
МНС без пептидов, т.к. они просто не будут экспрессированы.TCR распознает
МНС рецептор (антигенHLA) и пептид, находящийся в антигенсвязывающей щели (тримолекулярный комплекс).Связь в комплексе стабилизируется с помощью вспомогательных молекул.
Слайд 34Строения молекулы МНС -1
Молекулы МНС разных аллельных вариантов связывают пептиды
с определенными остатками а.к. в якорных позициях – С-концевой остаток
с N-конца. Такая высокая специфичность между белком и пептидом обуславливает полиморфизм генов МНС и наличие нескольких белков со сходными функциями на каждой клетке.
Слайд 35Строения молекулы МНС -2
Продукты МНС-генов 2 класса – это гетеродимерные
гликопротеиды, состоящие из тяжелой (альфа) и легкой (бетта) полипептидных цепей.
Внеклеточная часть обеих цепей свернута в два домена (альфа1,2 и бетта 1,2) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом в 30 а.к., который переходит в цитоплазматический домен 10-15 а.к.
генов обоих цепей и
строения молекулы белка МНС 2
Слайд 37Строения молекулы МНС -2
Домены альфа-2 и бетта-2 гомологичны а.к.последовательности С-доменам
Ig. Дисульфидная связь внутри бетта1-домена замыкает петлю из 64 а.к.о.
Домены
альфа-1 и 2, бетта1- гликозилированы, а бетта2- нет.
Домены альфа-1 и 2 - консервативны, бетта1и 2 -высокополиморфны
Слайд 38Строения молекулы МНС -2
Антигенсвязывающий участок формируют совместно альфа-1 и бетта-2
домены. Он открыт с обеих сторон, что позволяет связывать более
длинные пептиды (до 30 а.к.о.).
Слайд 39Презентация антигенов
МНС I – активация Т-CD8 киллеров
МНС II – презентация
Аг АПК и Т-CD4 – хелперам.
Слайд 41Презентация антигенов
Основной функцией белков МНС является регуляция иммунного ответа. Молекулы
антигенов HLA обеспечивают представление Аг Т-л. C помощью TCR клетка
Т-л связывается с комплексом МНС- 1 или МНС-2 с пептидом –антигеном. Один участок молекулы TCR вступает в химическую связь с молекулой МНС- 1 или МНС-2, другой участок – с пептид-антиген. В презентации участвуют и корецепторные молекулы Т-л CD4 (вступает в связь МНС-2) с и CD8 (МНС-1).
Слайд 42Презентация антигенов c участием МНС класса 2
Пептиды, образующие комплекс с
белками МНС-2 образуются в результате протеолиза белков, захваченных клеткой посредством
эндоцитоза или фагоцитоза. В эндоплазматическом ретикулуме молекула МНС-2 находится в комплексе с инвариантной полипептидной цепью. Эта цепь обеспечивает экспозицию молекул МНС-2 внутрь эндосом или фаголизосом.
Слайд 43Презентация антигенов с участием МНС класса 2
В мембранных внутриклеточных структурах
есть специальная область (компатмент), в которой сливаются эндосомы и лизосомы
с поглощeнным внеклеточным содержимым. Только при участии пептида молекула MHC-2 при-нимает правильную конформацию и экс-прессируется на мембране. В наслоении пептида на антигенсвязывающую щель принимает участие молекула HLA-DM, которая индуцирует высвобождение CLIH-пептида.
Слайд 44Презентация антигенов с участием МНС класса 2
В итоге комплекс пептид-МНС-2
в
составе секреторной вакуоли
перемещается к клеточной мембране.
Если чужеродного пептида мало, то
молекулы
МНС связываются с
фрагментом CLIP, если пептиды, не
способны связаться с молекулой МНС-2, то
Они разрушаются в фаголизосомах.
Слайд 45Презентация антигенов с участием МНС класса 2
Комплекс пептид-молекула МНС-2 активирует
Т-л, индуцировать их пролиферацию и секрецию различных цитокинов.
АПК выделяют ФНО-альфа,
который приводит к образованию радикалов кислорода, способных уничтожать внутриклеточные микроорганизмы
Активированные Т-л стимулируют образование антител
Слайд 46Презентация антигенов с участием МНС класса 1
Пептиды, презентация которых осуществляется
при помощи молекул МНС-1, происходит из белков цитоплазмы (вирусные инфекции,
мутантные клетки, опухолевые и др.). Маркировка таких Аг осуществляется при помощи белка убиквитина.
Расщепление белков происходит протеасомами (мультипротеазные комплексы). Кодируются генами, расположенными внутри МНС и на ЭПР. Вступая в связь с пептидами образуют биологически правильную конформацию МНС-1 и направляются для экспрессии на клеточную мембрану.
Слайд 47Презентация антигенов с участием МНС класса 1
В процессе поставки пептидов
к ЭПР участвуют 2 АТФ-связывающих полипептида (ТАР-1 и ТАР-2), которые
в мембране ЭПР формируют гетеродимер ориентированный в полость ретикулума, а АТФ-связывающими участками – в сторону цитозоля. ТАР имеют сродство к пептидам на С-конце МНС-1. Гены ТАР-1 И ТАР-2 расположены внутри комплекса МНС.
Слайд 48Презентация антигенов с участием МНС класса 1
В процессе связывания пептида
с молекулой МНС-1 в антигесвязывающей щели участвуют, белки – шапероны
(кальнексин, тапасин, калретикулин и др).
В комплексе с МНС-1 только CD8 Т-л распознают пептидные антигены.
Слайд 49Презентация антигенов с участием МНС класса 1
Слайд 50Презентация антигенов с участием МНС класса 1