Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ Ростгму Минздрава России)
Кафедра фармакологии

и клинической фармакологии

Общие ВОПРОСЫ
КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

лекарством и человеком.
Цель клинической фармакологии -улучшение качества ведения пациентов

путем обеспечения максимально эффективного и безопасного
применения лекарств
как у отдельного пациента,
так и у групп пациентов…

http://ru.wikipedia.org

"клиническая фармакология", направленная на повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии

оказывается:
непосредственно врачом - клиническим фармакологом в форме первичной и повторных консультаций
на основе его взаимодействия с врачами иных специальностей медицинской организации в форме участия во врачебной комиссии или в форме проведения организационно-методических и обучающих мероприятий
стационарно (в том числе дневной стационар), амбулаторно

Требование по коечному фонду:
МО на 500 и более коек - отделение клинической фармакологии
МО менее 500 коек – кабинет клинического фармаколога

Приказу Минздрава России от 2 ноября 2012 г. № 575н

медицинской организации;
создание и внедрение формулярной системы медицинской организации;
внедрение стандартов медицинской

помощи в части лекарственной терапии;
мониторинг неблагоприятных побочных действий лекарственных препаратов, в том числе серьезных и непредвиденных нежелательных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов;
участие в микробиологическом мониторинге;
организация и проведение клинико-экономического анализа применения лекарственных препаратов в целях рационального использования выделяемых финансовых средств;
анализ рациональности объемов потребления лекарственных препаратов в соответствии с профилем медицинской организации;
определение ассортимента и объема закупок лекарственных препаратов медицинской организации в соответствии с утвержденными стандартами медицинской помощи и перечнями лекарственных препаратов;
участие в работе врачебной комиссии;
организации регулярного информирования врачей по проблемам рационального применения лекарственных препаратов;
ведение учетной и отчетной документации, предоставление отчетов о деятельности в установленном порядке, сбор данных для регистров, ведение которых предусмотрено законодательством.

здравоохранения РФ о введении специальности «Клиническая фармакология» от 05.05.1997 №

131

Приказ Министерство здравоохранения РФ о совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов N 494 от 22.10.2003

Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Клиническая фармакология» согласно Приказу Минздрава России от 2 ноября 2012 г. № 575н

Профессиональный стандарт врача клинического фармаколога

их 8!

от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 27.12.2019, с изм. от

13.01.2020) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»
Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 26.03.2020) «Об обращении лекарственных средств»
Приказ Министерство здравоохранения РФ от 14 января 2019 г. №4н "Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения"
Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора»
Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. N 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»

помощи / технологическими картами / протоколами ведения больных / порядками

оказания медицинской помощи
международными и национальными клиническими рекомендациями медицинских профессиональных ассоциаций по диагностике и лечению заболеваний (в англоязычной литературе они обозначаются как guidelines)
экспертными документами (NICE)
перечнем жизненно-важных ЛС (ВОЗ, МЗ и т.д.)

применению ЛС Государственного реестра лекарственных средств. Доступны:


http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

с осторожностью
режим дозирования
побочное действие
передозировка
взаимодействие
особые указания
http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

по показаниям, в дозировке или в популяции не указанной в

инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.

Применение off-label непроверенного или экспериментального лечения осуществляется на основании:

Федерального закона от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации"
Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств",
Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 14155-2014 "Надлежащая клиническая практика»
Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 200н "Об утверждении правил надлежащей клинической практики" (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 23 августа 2016 г., регистрационный N 43357),
Этическим нормам, рекомендованным ВОЗ и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) об этических принципах проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, декларированных на 64-ой Генеральной ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, 2013 г.

от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 27.12.2019, с изм. от

13.01.2020) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»

Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии.

понять , что организм «делает» с ЛС: как он всасывает,

распределяет, метаболизирует и выводит ЛС.
«Отражением» фармакокинетики ЛС является его концентрация в плазме крови, которая, чаще всего, напрямую связана с концентрацией ЛС в области «молекул-мишеней».
Фармакокинетические параметры могут быть использованы для обеспечения максимально эффективного выбора ЛС, для индивидуализации и безопасного лечения.

процессы: всасывание, распределение, биотрансформация, выведение
Полнота всасывания и влияние пищи
Биодоступность
Время наступления

максимальной концентрации
Связь с белками крови
Объем распределения
Период полувыведения

максимальной концентрации
AUC – площадь под фармакокине-

тической кривой
T1/2 – период полувыведения
Cl – клиренс
Vd – объем распределения

Основные фармакокинетические параметры

Фармакокинетическая кривая- зависимость концентрации ЛС от времени

Фармакокинетические параметры, описывающие изменения
концентрации ЛС в плазме крови, могут быть использованы для индивидуализации выбора ЛС и их режимов дозирования, для обеспечения максимально эффективного и безопасного лечения

ЛП биоэквивалентны

кровоток:
Внутривенный
Внутриартериальный


Преодолевающие тканевой барьер:
Пероральные (пероральный, сублингвальный, буккальный)
Ингаляционный
Инъекционный-внесосудистый (подкожный, внутримышечный,

внутрикожный)
Через естественные отверстия (назальный, ректальный, влагалищный)

в системный кровоток Факторы, влияющие на абсорбцию:
Лекарственные формы для приема

внутрь
Механизм всасывания
Различная региональная рН пищеварительного тракта;
Процесс эвакуации содержимого из желудка в кишечник, или желудочное опорожнение, кишечная подвижность
Первичное прохождение:
Печёночные метаболические ферменты (цитохром Р450)
Желудочно-кишечная микрофлора;
Кишечные метаболические ферменты (цитохром Р450);
Гликопротеин-Р
Пища;
Заболевания;
Другие факторы.

выбора
Коротко действуюший
Матриксная форма
Резервуарная форма
Представлены кривые, соответствующие короткодействующему препарату нифедипина, нифедипина

в матриксной форме, нифедипина в резервуарной форме (по Croom K.F., Wellington K. 2006)

их растворимостью в липидах и ионизацией 3 типа мембран: 1. содержащие

липиды между слоями белка 2. имеющие активный транспортный механизм 3. мембраны с порами

внесосудистом пути введения.
Зависит от всасываемости и пресистемного метаболизма в печени
Пресистемный

метаболизм – это биотрансформация веществ при первичном прохождении через печень в процессе всасывания

Например, у верапамила абсорбция 95%,
а биодоступность 10-20%
(Разовая доза при пероральном пути
введения 40-80 мг, при в/в – 5-10 мг)

значение для ЛС с быстрым развитием фармакологических эффектов
Концентрация
Время
Смах
Тмах

свободная форма лекарственного препарата проходит через мембраны.

Лекарственные средства с невысокой степенью связи с белками плазмы ( < 50%) быстро распределяются в организме и очень скоро дают терапевтический эффект и быстро выводятся.

Лекарственные средства с высокой степенью связи с белками плазмы ( > 90%) медленно распределяются, терапевтический эффект их не быстрый и они медленно выводятся.

т.к. именно концентрация свободного лекарственного вещества определяет интенсивность действия!
Например, общая

концентрация 100 нг/мл,
- при связывании с белком на 10 % - эффективная концентрация 90 нг/мл,
- при связывании с белком на 99 % - эффективная концентрация 1 нг/мл
В случае высокой степени связи ЛС с белками плазмы при наличии гипоальбуминемии следует начинать лечение с минимальных доз!

99%:
9,9 мг – связан. / 0,1 мг – свобод.
Связь с

белками плазмы уменьшилась всего на 1%
(=98%):
9,8 мг – связан. / 0,2 мг – свобод.
Масса свободного варфарина в организме
увеличилась в 2 раза!

печени.
По степени нарушения функции печени: при компенсированном (субкомпенсированном) циррозе

(7-9 баллов по шкале Чайдла-Пью) снизить дозу на 25%, при декомпенсированном (10-15 баллов) - на 75%

По оценке белковосинтетической функции печени: при концентрации альбумина менее 30 г/л- на 50%

объем жидкости, необходимой для равномерного распределения всего количества введенного ЛС

в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови.
Если вещество в основном циркулирует в крови Vd – низкие величины.
Липофильные соединения легко проникают через тканевые барьеры и имеют широкое распределение
Данный параметр важен для рационального дозирования лекарственных веществ, а так же для определения константы элиминации (K elim.) и периода полужизни вещества (Т 1\2)

Vd –объем распределения.

в плазме крови на 50% (Т 1\2)
С помощью Т 1\2

можно предсказать кратность применения ЛС.
Если ЛС метаболизируется до активных метаболитов или является пролекарством, то кратность применения может зависить от Т 1\2 активного метаболита.
Как правило, при курсовом применении ЛС через 5 периодов полувыведения наступает равновесное состояние – равновесная концентрация СSS

, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества ( метаболиты)

которые легче выводятся из организма.

– препятствие всасывания ЛС в кишечнике осуществляемое гликопротеином-Р
I фаза –

реакция I фазы биотрансформации – ЛС переходят в более гидрофильные соединения, осуществляемое изоферментами цитохрома Р-450
II фаза – синтетические реакции – соединение (конъюгация) ЛС и\или их метаболитов с эндогенными веществами с образованием гидрофильных конъюгатов
III фаза – активная секреция ЛС и\или их метаболитов в мочу или желчь, осуществляемое гликопротеином-Р, транспортерами органических анионов и катионов.

«выброс» (эффлюкс) ЛС из клеток. Синонимы: P-gp, MDR1, ABCB1

ЛС в первичную мочу
«Выкачивание» ЛС в просвет сосуда- предотвращение

проникновения в ЦНС и через плаценту в плод

Активная секреция ЛС в желчь

ФУНКЦИИ
ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

называемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP)
Основная часть изоферментов CYP расположена в

печени и в стенке кишки, что объясняет, почему эти органы ответственны за метаболизм большинства ЛС

антигистаминные, стероидные гормоны, статины циклоспорин, амиодарон
Бета-адреноблокаторы,
нейрлептики, антидепрессанты
НПВС, непрямые антикоагулянтны, гипогликемические

ЛС

CYP1А2

Теофиллин, кофеин

распределением в тканях, определяет продолжительность действия и скорость элиминации ЛС.

Почки, гепатобилиарная система, лёгкие и кишечник — основные органы, участвующие в процессе выведения ЛС.

.
Константа скорости элиминации (K el) – скорость исчезновения препарата из

организма путем биотрансформации и выведения.
Период полувыведения (Т ½) – время необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в плазме.
Общий клиренс лекарственного средства (Cl ) – объем плазмы крови очищаемого от лекарственного средства за единицу времени (мл/мин) – почки + печень.

SmPC as approved by the European Commission; 2. Apixaban SmPC

as approved by the European Commission; 3. Dabigatran SmPC as approved by the European Commission; 4. Stangier et al. Clin Pharmacokinet 2010;49:259–268

средств и механизмы их действия .

ее интерпретировать?
Механизм действия («молекулы-мишени»), локализация действия, виды действия
Основной (терапевтический

эффект), побочные эффекты, неблагоприятные побочные реакции
Выбор ЛС в рамках группы на основе знаний особенностей фармакодинамики
Программа контроля за эффективностью при применении ЛС

выраженности эффекта
а) минимальный
б) средний

в) максимальный
3. Время наступления эффекта
а) латентный
б) начало действия
в) максимальное действие (пик)
г) длительность действия (окончание)

б) минимальные
в) средние
г) высшие

д) токсические
е) смертельные
5. Дозирование при повторности назначения
а) разовые
б) суточные
в) курсовые

б) поддерживающие
7. Характеристика дозирования
а) терапевтический индекс
б)

терапевтическая широта
8. Влияние функционального состояния организма на характер и выраженность действия ЛС.
а) пол
б) возраст
в) стадия болезни
г) аллергологическая реактивность

рецепторы
- на активность ферментов
- физико-химическое действие

мембраны клеток
- прямое химическое взаимодействие
2. По виду действия
- высокоизбирательные
- низкоизбирательные

их применения
- химическое строение, физико-химические и

физические свойства ЛС
- доза и концентрация
- повторное применение ЛС
4. Факторы влияющие на характер и выраженность действия ЛС
- связанные с физико-химическими свойствами ЛС
- фармакокинетическими особенностями ЛС
- особенностями функционального состояния организма

эффективность. Чем выше доза ЛС, тем меньше селективность и лучше

эффективность.

под ред. В. Г. Кукеса; Д. А. Сычев, Л.С. Долженкова,

В.К. Прозорова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 224 с.: ил.
Клиническая фармакология: национальное руководство по клинической фармакологии/ Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М.: Гэотар-Медиа, 2014.- 976 с.
Сычев Д.А. (ред.) Полипрагмазия в клинической практике: проблема и решения. Учебное пособие для врачей. 2-е издание, исправленное и дополненное/ СПб.:ЦОП «Профессия», 2018. -272с.,ил.
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России https://rmapo.ru/