Слайд 1ГЕНЕТИКА ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
Лекция 4
Слайд 2Словарик
МНС (Major Histocompatibility Complex) – главный комплекс гистосовместимости – система
генов, кодирующих антигены, определяющих функционирование иммунной системы
HLA (Human Leucocyte Antigen)
– главный комплекс гистосовместимости человека
H-2 – главный комплекс гистосовместимости мыши
Слайд 3ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 4Открытие МНС.
Нобелевская премия 1980 г.
Жан Доссе
Открыл первый антиген гистосовместимости
человека (HLA)
Джордж Снелл
Открыл антигены гистосовместимости у мыши (комплекс Н-2)
Барух Бенацерраф
Открыл
гены иммунного ответа (Ir-гены)
Слайд 5ФУНКЦИИ МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 6Биологическая роль МНС
Распознавание «свой – чужой»
– реакция отторжения трансплантата,
РТПХ (реакция трансплантат против хозяина)
Регуляция взаимодействий клеток иммунной системы –
рестрикция вовлечения в иммунный ответ лимфоцитов, через презентацию АГ
Регуляция силы иммунного ответа на антиген – гены иммунного ответа (Ir) – от англ. immune response
Слайд 7ХАРАКТЕРИСТИКИ МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 8Гены комплекса MHC (в отличие от генов TCR и Ig)
не подвергаются рекомбинации.
Механизм их приспособления к вариабельности (неограниченному множеству
потенциальных АГ) заключается в их генетическом полиморфизме, полигенности и кодоминантном типе наследования
Характеристики комплекса
Слайд 9Характеристики комплекса: ПОЛИМОРФИЗМ
существование большого количества различных специфичностей HLA-генов в пределах
каждого локуса. Гены отличаются между собой по нуклеотидным последовательностям, входящим
в вариабельный участок ДНК
Слайд 10Характеристики комплекса: ПОЛИГЕННОСТЬ
наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых
сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции
Слайд 11Характеристики комплекса: ПОЛИГЕННОСТЬ и ПОЛИМОРФИЗМ
Система HLA, включает гены
1 класса: А,
В, С
2 класса: DR, DP, DG
Слайд 12ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 15Гены MHC делятся на три группы.
Каждая группа включает гены,
контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC
Слайд 17MHC-I класс
Гены групп HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют молекулы
MHC класса I.
Слайд 18MHC-II класс
Гены групп HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR кодируют молекулы
MHC класса II.
Слайд 19MHC-III обозначает область между MHC-I и MHC-II, здесь картированы гены,
кодирующие некоторые компоненты системы комплемента (C4a и C4b, С2, фактора
В), цитокинов - (TNF-α и лимфотоксина), 21-гидроксилазы (фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов) и др.
Слайд 20Неклассические гены не принадлежат ни к одному из классов MHC.
Описано 6 таких генов в области расположения генов MHC-I (Е,
F, G, Н, J, X), и 6 - в области MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA)
Слайд 21НАСЛЕДОВАНИЕ МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 22Экспрессия на мембране клетки
Гены MHC кодоминантны, т.е. одновременно экспрессируются гены
материнской и отцовской хромосом. Генов MHC-I по 3 (А, В,
С) в каждой из гомологичных хромосом, генов MHC-II - также по 3 (DP, DQ, DR); следовательно, если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то каждый человек имеет как минимум 12 различных основных аллелей каждого гена MHC классов I и II, вместе взятых.
Слайд 25Известно около 2000 аллельных генов.
Аллели HLA I класса –
более 900
Аллели HLA II класса – более 600
Слайд 27Продукты генов МНС играют центральную роль в распознавании «свой-чужой» при
иммунном реагировании
Слайд 28СТРОЕНИЕ
классических МНС
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 29Класс I
Класс II
ЛОКУСЫ
А, В, С
ЛОКУСЫ
DP, DQ, DR
Классификация генов и их
продуктов
Слайд 30МНС I класса
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 32Молекула I класса состоит из 2-х цепей. Тяжелой α-цепи и
легкой β2-микроглобулина
Слайд 33α-цепь, включает три фрагмента: внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический.
Внеклеточный содержит 3
домена - α1, α2 и α3. Связывание антигенного пептида происходит
в щели, образованной α1- и α2-доменами.
Слайд 34Экзонная организация генов, кодирующих α-цепь молекул I класса
1 экзон,
кодирующий сигнальный пептид,
4 экзона, кодирующие 3 внешних и трансмембранный
домены,
2 экзона, кодирующие небольшой цитоплазматический домен
Слайд 35Экспрессия и функции МНС 1 класса
Экспрессия
антигены представлены на всех
клетках, тканях и органах, поэтому они являются главными трансплантационными антигенами.
Функции
Реакция
отторжения трансплантата;
Рестрикция активности цитотоксических реакций Т-киллеров.
Слайд 36MHC-I «обслуживают» зону цитозоля, сообщающегося через ядерные поры с содержимым
ядра. Здесь происходит фолдинг синтезированных белковых молекул.
При возникновении ошибок
(в том числе и при синтезе вирусных белков) белковые продукты расщепляются в мультипротеазных комплексах (протеосомы). Образующиеся пептиды связываются с молекулами MHC-I, которые представляют T-лимфоцитам внутриклеточно образующиеся пептидные АГ.
Поэтому CD8+ T-лимфоциты, которые распознают комплексы АГ с MHC-I, участвуют в первую очередь в защите от вирусных, а также внутриклеточных бактериальных инфекций
Презентация АГ
Слайд 37Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами I класса
главного комплекса гистосовместимости.
Слайд 38I этап - разрушение вирусных белков, находящихся в цитозоле, с
помощью протеазного комплекса - протеосомы.
Слайд 39II этап - транспорт образовавшихся пептидов во внутреннее пространство эндоплазматического
ретикулума с помощью ТАР-1 и ТАР-2, образующих гетеродимер на эндоплазматической
мембране.
Слайд 40III этап - встреча транспортируемых пептидов с молекулами I класса
МНС. Взаимодействие пептида с молекулой I класса приводит к отсоединению
калнексина. Образовавшийся комплекс пептид: молекула I класса готов к дальнейшему транспорту к плазматической мембране.
Слайд 41IV этап - комплекс через аппарат Гольджи транспортируется к клеточной
поверхности, вирусный пептид в комплексе с молекулой I класса МНС
становится доступным (иммуногенным) для его распознавания TCR
Слайд 43МНС II класса
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 45Молекула II класса гетеродимер из двух нековалентно связанных цепей α
и β, каждая из которых включает два домена: α1, α2
и β1, β2 (соответственно). Антигенсвязывающую областьобразуют α1- и β1-домены.
Слайд 46Экзонная организация генов, кодирующих α и β-цепи молекул II класса
1
экзон кодирует лидерную последовательность.
2 и 3 экзоны - первые
(α-1 или β-1) и вторые (α-2 или β-2) внешние домены соответственно.
4 экзон кодирует трансмембранный участок и часть цитоплазматического фрагмента .
5 и 6 экзон - цитоплазматический «хвост»
Слайд 47Экспрессия и функции МНС II класса
Экспрессия
антигены представлены на макрофагах,
В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах.
Функции
Реакция трансплантат против хозяина
Рестрикция взаимодействий:
Т-h1
Т-h2
Слайд 48MHC-II. Зона «обслуживания» связана с внеклеточной средой и с клеточными
органоидами (аппарат Гольджи, ЭПС, лизосомы, эндосомы и фагосомы).
Пептиды, образующиеся
в данной зоне, имеют внеклеточное происхождение - это продукты протеолиза белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза или фагоцитоза. Молекулы MHC-II с помощью кальнексина экспонируются внутрь везикул (эндосом или фаголизосом) и только здесь, связавшись с пептидным АГ, принимают необходимую конформацию для дальнейшей экспрессии на мембране клетки.
Таким образом, молекулы MHC-II осуществляют представление АГ при развитии иммунных реакций на внеклеточные инфекции. Главную роль в этих реакциях играют CD4+ T-лимфоциты, распознающие АГ в комплексе с MHC-II.
Презентация АГ
Слайд 49Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами II класса
главного комплекса гистосовместимости.
Слайд 50I этап - поглощение бактерий или их токсинов фагоцитирующей, способной
к презентации антигена клеткой и разрушение захваченного материала до отдельных
пептидов в фаголизосомах.
Слайд 51II этап - во внутреннем пространстве ЭПР происходит сборка молекул
II класса, которые до встречи с пептидом комплексированы со с
инвариантной цепью (Ii). Этот белок защищает молекулу II класса от случайной встречи с бактериальными пептидами в эндоплазматическом ретикулуме. Комплекс молекулы II класса с Ii покидает эндоплазматический ретикулум в составе вакуоли.
Слайд 52III этап - вакуоль, содержащая комплекс молекулы II класса с
Ii, сливается с фаголизосомой. Протеазы разрушают Ii белок и снимают
запрет на взаимодействие МНС II с бактериальными пептидами. Комплекс пептид + МНС II в составе секреторной вакуоли перемещается к мембране. Результат – экспрессия АГ пептида в комплексе с МНС II класса на клеточной поверхности.
Это обеспечивает доступность АГ пептида для TCR Т-клеток. .
Слайд 55СРАВНЕНИЕ
МНС I и II класса
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4
Слайд 57Строение молекул HLA класса II принципиально сходно со строением молекул
I класса, несмотря на различие в составе образующих их субъединиц.
ТМ
- трансмембранный домен, ЦИТ - цитоплазматический домен, ВК - внеклеточный домен
Слайд 58Экспрессия на клеточной мембране
