Гуморальный иммунный ответ. Основные этапы развития

6.

участвуют в развитии гуморального иммунного ответа?
Какие антитела преобладают при первичном

те В –лимфоциты, у которых успешно произошла реаранжировка генов тяжелых

Все остальные в клетки погибают в костном мозге путем апоптоза.
На поверхности отобранных В лимфоцитов экспрессируются IgM и IgD –Ig рецепторы, которые синтезируются с одной ДНК путем альтернативного сплайсинга.

зрелых
В клеток из костного мозга
Незрелый В-лимфоцит не распознает ауто

участки рецепторов как Т, так и В-лимфоцитов образованы вариабельными (V)

(прочное) взаимодействие рецептора с антигеном приводит к активации лимфоцита.
Специфичность

основа В-клеточного рецептора (BCR), который отвечает за распознавание антигена.
Растворимая

После распознавания мембранносвязанной формой молекулы иммуноглобулина –то есть В-клеточным рецептором (BCR) - антигена, В лимфоцит активируется, пролиферирует, все потомки его превращаются либо в клетки памяти(долгоживушие), либо в короткоживущие плазматические клетки, секретирующие молекулы иммуноглобулинов –антитела, распознающие своим Fab-фрагментом тот же самый антиген, который распознал В лимфоцит своим рецептором (то есть происходит синтез растворимой формы иммуноглобулинов =антител).

Fab-фрагментами антигены. Наряду с В- клетками памяти, плазматические клетки являются

других белков:
вариабельные (V) и константные (С) области иммуноглобулиновых молекул

и двух легких (L) цепей,
в каждой из этих цепей

Ig часть молекулы
Легкая  цепь,  начиная с N-конца, и такой же

Fc –(constant) - одинаковая для  всех  иммуноглобулинов часть  молекулы

 Fc-фрагмент - формируется за счет Н- (тяжелых) цепей. По строению тяжелых цепей выделяют 5 классов антител:
IgM (тяжелая цепь μ);
IgG (тяжелая цепь –γ);
IgA(тяжелая цепь –α);
IgD(тяжелая цепь –δ);
IgE(тяжелая цепь – ε).
Взаимодействие Fab-фрагмента с АГ приводит к  изменению  конформации 
молекулы иммуноглобулина, при этом становится доступным тот или иной участок в пределах Fc-фрагмента.
Взаимодействие открывшегося активного   центра  с  первым компонентом  системы  комплемента приводит к активации системы комплемента по классическому пути, а взаимодействие Fc –фрагмента с Fc-рецепторами  многих клеток приводит к активации их функций (фагоцитоз, цитотоксичность и др.),
Fc - фрагмент обеспечивает прохождение IgG через плаценту.

лимфатических и кровеносных сосудов:
по лимфе из тканей поступают
клетки,

Из кровотока в ЛУ поступают клетки:
Т лимфоциты для возможной встречи со «своим» антигеном, презентируемым дендритными клетками (ДК),
В клетки – для возможной встречи со свободным антигеном, который они могут распознать с помощью BCR.

«выходов», то есть ЛУ –своеобразные фильтры, способствующие задержке антигенов, что

«Зонирование» ЛУ и постоянное присутствие в них фолликулярных Т-хелперов обеспечивает контакт между В лимфоцитами и фолликулярными Т-хелперами.
Строение ЛУ обеспечивает ниши для дифференцировки эффекторных клеток иммунного ответа (зародышевые или вторичные фолликулы).

под капсулой - кора – В- клеточная зона, в ней

Афферентная лимфа

- клетки покидают сосуды и входят в ЛУ через ВЭВ

В зародышевых центрах интенсивная пролиферация сочетается с соматическими гипермутациями реаранжированных ранее V –генов и селекцией клеток, несущих высокоаффинные для данного антигена рецепторы.
Примерно 5% клеток дифференцируются в долгоживущие В клетки памяти.
Подавляющее большинство клеток превращаются в короткоживущие плазматические клетки.
Из зародышевого центра выходят плазматические клетки – потомки В лимфоцитов, синтезирующие антитела.

с соматическими гипермутациями реаранжированных ранее V –генов
с селекцией клеток,

Гипермутации с частотой 2-4% происходят в генах V –областей IgG и IgA, реже - IgM и характеризуются заменой одного нуклеотида (так называемые SNPs).
Биологический смысл: в результате таких гипермутаций повышается аффинность секретируемых антител – то есть сила их связи с антигеном.
В результате соматических гипермутаций происходит более полная «подгонка» антител к антигену.

его рецептору антигеном
После соматических гипермутаций в V-областях генов иммуноглобулинов

После завершения процесса гипермутации для отобранных клеток есть 2 пути развития :
1. Превращение в короткоживущие плазматические клетки, синтезирующие антитела.
2. Превращение в долгоживущие В -клетки памяти, которые при повторном попадании антигена будут превращаться в плазматические клетки, сразу синтезирующие высокоаффинные антитела

различных типов под влиянием цитокиновых сигналов от дендритных клеток
IL-6
IL-4
IFNg, IL-12
 TGFb
TGFb,

Субпопуляции Th

T h 0

Дендритная клетка

Цитокины Th

Тхелперов (Th 0) создают активированные антигеном дендритные клетки

Высокий Да нет да да да


низкий нет да нет нет нет

тяжелых цепей называются классы иммуноглобулинов a-цепь-(IgA); d - (IgD); e

Полярность молекулы иммуноглобулина : Fc и Fab - фрагменты

С домены легких
цепей
k или l

Домены тяжелых цепей
a, d, e, g, или m

АГ

мостики:
водородные «сшивки»

Силы Ван дер Ваальса слабые электростатические взаимодействия
Гидрофобные силы:
гидрофобные группы

взаимодейст
вует с выступающей поверхностью петли АТ

антиген.
Запускать процессинг антигенов.
Блокировать активные сайты токсинов
или патоген - ассоциированных

(Fab)2 фрагмент способен:

Воспаление и эффекторные функции клеток.
Воспаление и эффекторные функции комплемента.
Запуск процессинга антигенов.

Но (Fab)2 не может активировать:

субклассы: IgG1 -65, IgG2-23, IgG3-8%,IgG4 -4%

период синтеза и полураспада (4- 8 суток).
Валентность молекулы: 10 активных

Мономер –
рецептор на В-лимфоците

Пентамер – свободно
циркулирует в крови

IgM имеет очень низкую аффинность к антигену

Fc)
2. Цистеины в J цепях формируют дисульфидные мостики с цистеинами

3. J цепи соединяются дисульфидными мостиками

4. присоединяется
J цепь другой мономерной молекулы IgM

5. Цикл повторяется

6. Формируется пентамер.

- 10 дней
% от Ig сыворотки: 10
Уровень в сыворотке 0.25 -

80% от общего числа всех Ig.
Период полураспада 20-28 дней, синтез

ДК,

высокоаффинные Fcg рецепторы суперсемейства Ig :

g4 - гамма 1 - 4
Время полужизни : IgG1

в сыворотке крови составляет 13% от общего количества иммуноглобулинов.
Период

Секреторный -sIgA

Сывороточный-IgA

IgA1 в основном присутствует в сыворотке и продуцируется костномозговыми B

Строение молекулы секреторного иммуноглобулина класса А: 2 мономера IgA, соединенных между собой.
Валентность =4.

частью pIgR - секреторным компонентом

сутки.

80% всех плазматических клеток организма локализованы в подслизистом слое пищеварительного

Бактерии, покрытые IgA

Плазмоциты-продуценты IgA в lamina propria толстой кишки

ФУНКЦИИ sIgA
sIgA, взаимодействуя с бактериями, не повреждает их, а только

муцин

поток

1или 2
Время полужизни: IgA1 5 - 7 дней IgA2 4 -

от общего количества Ig (введены специальные международные единицы измерения -МЕ).
Только

, у них самая прочная связь и самая низкая скорость

связи с его ролью в защите от паразитарных инфекций
Большинство IgE

Тяжелые цепи: e - эпсилон
Время полужизни: 1 - 5 дней
Уровень в сыворотке 0.0001 - 0.0002
% от Ig сыворотки : 0.004
Активация комплемента : нет
Взаимодействие : через высокоаффинные IgE R тучных клеток, базофилов,
рецепторы эозинофилов, клеток Лангерганса;
низкоаффинные IgE R лимфоцитов , моноцитов

Перенос через плаценту : нет

Биологическое значение до конца не определено.
Содержание в крови менее 1%

В клетке в результате альтернативного РНК - сплайсинга
IgD –плазматические клетки

Тяжелая цепь: d - дельта
Время полужизни: 2 - 8 дней
% Ig в сыворотке: 0.2
уровень (мг мл-1): 0.03 - 0.4
Активация комплемента: нет
взаимодействие: T клетки через лектиноподобный IgD R
Перенос через плаценту: нет

молекулами:
у каждого изотипа Ig -одинаковая аминокислотная последовательность в

Аллотипические различия – разные последовательности аминокислот в константных областях тяжелых цепей у разных особей 1 вида.
Идиотипы – различия в аминокислотных последовательностях в антигенсвязывающих центрах молекул Ig (в гипервариабельных участках).

на Т- зависимые антигены (большинство белковых антигенов)
Информацию об антигене Т-

Разные участки молекулы Т- зависимых антигенов одновременно распознаются и Т- и В-лимфоцитами,
В-лимфоциты распознают эпитопы антигенов,
а Т-лимфоциты – белки-носители антигена.

антигены (белковые АГ)
Мембранносвязанный IgR(рецептор) на В лимфоците взаимодействует с антигеном,

Путем рецептор-опосредованного эндоцитоза АГ попадает внутрь В лимфоцита, где он процессируется, фрагменты антигена упаковываются в молекулы MHC II и выносятся на клеточную поверхность В лифоцита.

антигены
Комплекс MHC II +АГ пептид распознается Т-клеточным рецепторм (TCR),
а молекула

Молекулы CD80/CD86 на поверхности В клетки связываются с молекулой CD 28 на поверхности Т-клетки, в Т-клетку идет второй сигнал активации.
Молекула CD40L на поверхности Т-клетки связывается с молекулой CD40 на поверхности В клетки – в В клетку идет сильнейший сигнал к активации

Антиген подвергается процессингу
4. Пептидные фрагменты АГ упаковыва
ются в молекулы MHCII

Антигены процессируются В - клеткой

Связывание антигена
максимизирует захват антигенов

CD40
Поверхностный Ig захватывает АГ
Перекрестное связывание рецепторов с антигенами активирует В

Активированные В клетки экспрессируют CD40

CD40

T клеточный рецептор
2. Ко-рецептор (CD4)
3.CD40 лиганд

апоптоза, однако
сигналы1 и 2 повышают экспрессию Bcl-XL на В клетках,

цитокины
IL-4 IL-5
IL-6 IFN-g
TGF-b

клетки.
IL-2 –индуктор активации Т и В клеток.
IL-4 –действует на ранней

В лимфоцитам не нужна помощь Т-лимфоцитов.
Т - независимые антигены –липополисахариды

Все Т-независимые АГ представляют собой молекулы с часто повторяющимися структурными участками, в высоких концентрациях они являются митогенами –то есть способны активировать многие клоны В –клеток (поликлональная активация), в низких концентрациях – только специфические клоны В клеток.

требуется 6 различных АГ
Высокая доза LPS вызывает поликлональную активацию всех

LPS связывается с CD14, LPS BCR и TLR4

на Т-независимые антигены отсутствует взаимодействие Т- и В-клеток,
нет взаимодействия

Первичный ответ – слабый, слабое формирование клеточной памяти.
Такой ответ в основном осуществляет В1 популяция клеток, синтезирующих только IgM –антитела
(нет переключения изотипов).

и др.
Не являются (?) частью адаптивного иммунитета:
нет иммунологической памяти
нет более

Синтезируют только «натуральные антитела»IgM

Могут производить Ig без помощи T клеток

смысл и итог гуморального иммунного ответа?
Что антитела способны делать?
Каковы их

как антигенпредставляющая клетка.
Взаимодействие В-лимфоцита и Т-лимфоцита-хелпера.
Активация и пролиферация В-лимфоцитов.
Дифференцировка В-лимфоцитов

классом иммуноглобулинов, участвующим в защите слизистых оболочек, является:
IgA
IgG
IgE
IgD
IgM

Изотипы иммуноглобулинов определяются:
Строением легких цепей.
Строением тяжелых цепей.
Способностью образовывать

являются:
IgA
IgG
IgM
IgD
IgE