Слайд 1Иммунология. Эпическая сага за полтора часа
Без СМС и регистрации
Паша
Слайд 12Распознавание пептидов, презентированных в составе MHC, осуществляет поверхностный белковый комплекс
Т-лимфоцитов – Т-клеточный рецептор (TCR)
TCR состоит из двух цепей:
α и β. На участке молекулы, который выставлен на поверхность клетки, содержится вариабельная область, отвечающая за связывание с антигеном.
Передача сигнала TCR внутрь клетки осуществляется крупным молекулярным комплексом CD3.
Слайд 17MHC I класса обнаруживается на поверхности всех ядросодержащих клеток организма
человека. В его состав включаются пептиды, образующиеся из расщепления протеасомами
белков цитоплазмы клеток.
Если пептид в составе MHC I класса чужеродный, это значит, что в клетка заражена вирусом или подверглась мутации.
MHC II класса есть на поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, макрофагов, дендритных клеток, B-лимфоцитов). В его состав включаются пептиды, которые получаются из фагоцитированных и объектов.
Если пептид в составе MHC II класса чужеродный, это значит, что в окружении клетки есть чужеродные объекты.
Слайд 18С MHC I класса связываются Т-киллеры (CD8+ лимфоциты). Успешное распознавание
антигена будет свидетельствовать, что клетка зараженная или мутировавшая. Т-киллеры будут
осуществлять уничтожение таких клеток.
С MHC II класса связываются Т-хелперы (CD4 + лимфоциты). Успешное распознавание будет говорить о том, что антигенпрезентирующая клетка захватила и переработала чужеродные объект. Т-хелперы в этом случае будут осуществлять регуляцию иммунного ответа.
Слайд 19Созревание Т-лимфоцитов
Процесс дифференцировки Т-лимфоцитов из клеток-предшественников происходит в тимусе. В
ходе неё гены Т-клеточного рецептора проходят V(D)J-рекомбинацию.
Каждый из генов
имеет консервативную часть и вариабельную часть. Вариабельная часть собирается случайным образом из отдельных фрагментов. В местах стыков образуются случайные последовательности за счёт действия терминальных дезоксинуклеотидил-трансфераз (TdT)и экзонуклеаз.
В результате каждый из созревающих Т-лимфоцитов будет нести свою последовательность Т-клеточного рецептора.
Слайд 21Селекция Т-лимфоцитов
После VDJ-рекомбинации происходит селекция образующихся CD4+ CD8+ незрелых Т-лимфоцитов:
– Положительная – уходят в апоптоз Т-лимфоциты, слишком слабо связывающиеся
с MHC вследствие того, что их рецептор имеет неправильную структуру или вовсе отсутствует на поверхности клетки.
– Отрицательная – уходят в апоптоз Т-лимфоциты, слишком сильно связывающиеся с MHC – это говорит о том, что они реагируют на собственные антигены.
Прошедшие селекцию клетки сохраняют на себе только молекулу CD4 или CD8 (делятся на хелперы и киллеры). Образовавшиеся наивные Т-лимфоциты выходят в циркуляцию.
Слайд 22Активация Т-лимфоцитов
При встрече Т-лимфоцита с клеткой, несущей чужеродный антиген в
составе MHC, он может, при наличии других костимулирующих факторов, активироваться
и вступить в пролиферацию, формируя популяцию короткоживущих эффекторных клеток и долгоживущих клеток памяти.
При этом все получившиеся потомки будут иметь одинаковый рецептор. Так происходит обучение иммунной системы.
Слайд 23Т-киллеры
Распознавание чужеродного пептида в составе MHC I класса означает, что
клетка заражена вирусом или подверглась мутации. Т-киллеры (CD8+ ) вызывают
гибель таких клеток, высвобождая пефорины, гранзимы и гранулизин.
Слайд 24Т-хелперы
Т-хелперы (CD4 + ) распознают пептиды, который представляют в составе
MHC II класса антигенпрезентирующие клетки (например, макрофаги, дендритные клетки, B-лимфоциты).
При успешной активации Т-хелперы пролиферируют и дифференцируются по одному из множества возможных путей, регулируя иммунный ответ.
Основные из них:
– Th1 – стимулируют макрофаги и Т-киллеры;
– Th2 – стимулируют B-лимфоциты и эозинофилы;
– Th17 – стимулируют разные этапы воспалительной реакции;
– iTreg – подавляют воспалительную реакцию.
Слайд 25NK-клетки
NK-клетки – это цитотоксические лимфоциты, которые относятся к системе врожденного
иммунитета.
Одной из важнейших функций NK-клеток является уничтожение клеток, не
имеющих на поверхности MHC I класса.
Слайд 27Созревание B-лимфоцитов
Созревание B-лимфоцитов происходит в костном мозге. Принципиально происходящие события
не отличаются от дифференцировки Т-лимфоцитов: наблюдается V(D)J рекомбинация генов B-клеточного
рецептора, положительная и отрицательная селекция и выход наивных B-лимфоцитов в циркуляцию.
Слайд 28Активация B-лимфоцитов
Обычно простое связывание B-клеточного рецептора с антигеном на наивных
B-клетках не приводит к активации - нужен один из дополнительных
активирующих факторов: – Стимуляция Т-хелпером, которому B-лимфоцит презентирует антигены в составе MHC II класса.
Слайд 29Активация B-лимфоцитов
Обычно простое связывание B-клеточного рецептора с антигеном на наивных
B-клетках не приводит к активации - нужен один из дополнительных
активирующих факторов:
– Стимуляция Т-хелпером, которому B-лимфоцит презентирует антигены в составе MHC II класса.
– Перекрестное связывание множества B-клеточных рецепторов на поверхности одной клетки одним полимерным антигеном (например, полисахаридом).
– Стимуляция Toll-like рецепторов или рецепторов компонентов комплемента системы врожденного иммунитета.
Слайд 30Пролиферация и дифференцировка
В процессе пролиферации B-лимфоцитов происходит соматическая гипермутация -
дополнительное случайное внесение изменений в гены B-клеточного рецептора цитозиндезаминазами. Если
это повышает сродство к антигену, то пролиферация усиливается, если снижает – подавляется. Таким образом происходит созревание аффинности.
B-клетки после пролиферации дифференцируются в B-клетки памяти и плазматические клетки. Плазматические клетки производят молекулы B-клеточного рецептора, не связанные с мембраной и секретируемые из клетки наружу – антитела (иммуноглобулины).
Слайд 32Антитела
Основными функциями антител являются:
– Прямая нейтрализация – связывание антител
с чужеродными белками может нарушать их функцию.
– Опсонизация –
стимуляция фагоцитоза чужеродных объектов макрофагами и нейтрофилами.
– Антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность – стимуляция внеклеточного цитолиза NK-клетками, макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами.
– Активация комплемента – гуморальной системы уничтожения чужеродных организмов.
Слайд 37Бонус 1. Устройство поверхности Т-клетки
Слайд 38Узнавание и индуцирование иммунного ответа.
TCR
APC
MHC
LLS
Устройство поверхности Т-клетки
Микроворсинки на поверхности
Т клетки. Формирование TCR-APC синапса
Слайд 39Фрактальная организация поверхности Т клеток
Была полностью просканирована поверхность T-клетки
(А).
Клетки были помечены специальными антителами на тирозиновую протеинфосфатазу CD45
и флуорофором tdTomato.
Слайд 40Фрактальная организация поверхности Т клеток
Было подсчитано MSD. При свободном
движении график (D) должен быть линейным- superdiffusion, но это не
всегда так.
Значит, микроворсинки диффундируют медленнее, чем могли бы при свободном независимом движении - subdiffusion.
Слайд 41Фрактальная организация поверхности Т клеток
Слайд 42Фрактальная организация поверхности Т клеток
Похоже, что поверхность Т клеток
имеет фрактальную организацию с фрактальным измерением, близким к 1.7.
Слайд 43Фрактальная организация поверхности Т клеток
Слайд 44Измерение динамики движения во время узнавания антигена
Т клетки не интенсифицируют
поиск при обнаружении антигена.
Слайд 45Бонус 2. Аутоиммунные заболевания
Слайд 46Примеры заболеваний
Системная красная волчанка
Ревматоидный артрит
Отторжение трансплантатов
Многие инфекционные заболевания вызывают
иммунный ответ
Слайд 47Реакции гиперчувствительности
(I) Гиперчувствительность немедленного типа
Анафилактическая
При первичном контакте с антигеном
образуются IgE, прикрепляющиеся Fc-фрагментом к базофилам и тучным клеткам. Повторное
введение антигена вызывает его связывание с антителами и дегрануляцию клеток с выбросом медиаторов воспаления, прежде всего гистамина.
Отторжение трансплантатов
Слайд 50Реакции гиперчувствительности
(II) Цитотоксическая
Расположенный на мембране клетки антиген распознается антителами IgG
и IgM. После этого происходит разрушение клетки.
Системная красная волчанка
Слайд 51а) иммуноопосредованный фагоцитоз
б) комплемент-зависимый цитолизис
в) антителозависимая клеточная цитотоксичность
Слайд 52Реакции гиперчувствительности
(III) Иммунокомплексная
Антитела классов IgG, IgM образуют с растворимыми антигенами
иммунные комплексы, способными откладываться на стенке сосудов, базальных мембранах.
Системная красная
волчанка
Ревматоидный артрит
Слайд 54Реакции гиперчувствительности
(IV) Гиперчувствительность замедленного типа
Взаимодействие антигена с макрофагами T-хелперами
и T-киллерами со стимуляцией клеточного иммунитета.
Отторжение трансплантатов
Слайд 57Генетический фактор
Инфекции, травмы и роль окружающей среды
Слайд 58Способы лечения
Иммунодепрессанты
Т-реги
Противовоспалительные препараты
...
