Изосерологическая несовместимость крови матери и плода. Клинический протокол

болезнь плода» от 18 мая 2017 г.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ
ФГБУ ВО РостГМУ

МЗ России

иммунного ответа у сенсибилизированных пациенток вследствие несовместимости крови матери и

плода по системе резус.


резус-изоиммунизация, резус-конфликт, резус-сенсибилизация, аллоиммунизация

Слотник,

резус-фактору
Резус иммунизация во время беременности -
появление у беременной женщины резус

антител в ответ на попадание в кровоток фетальных эритроцитарных резус антигенов.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного возникает из-за разрушения фетальных эритроцитов антителами матери. В результате развивается анемия и эритробластоз

а только начало. В дальнейшем количество таких систем будет расти 

до тех пор, пока каждый человек на Земле не окажется владельцем собственной неповторимой группы».
К. Ландштейнер - Нобелевский лауреат за открытие групп крови
1940  К. Ландштейнер совместно с Александром Винером обнаружили у макак вида резус агглютиноген нового вида. Его не имеют 15 % европейцев — у них резус-отрицательная кровь, у остальных людей эритроциты содержат резус-фактор — их кровь резус-положительная.
 

14 июня -  Международный день донора (принят с 2005 года решением Всемирной ассамблеи здравоохранения). 
 Сегодня — более 250 разновидностей групп крови, объединенных в 25 систем, названных в честь открывших их ученых или пациентов (Даффи, Диего, Кромер, Льюис и т. д.).

и синдромов как проявление одного заболевания – эритробластоза плода (гемолитическая

болезнь).
Levine et al. (1941) эритроцитарные Rh-антитела матери – причина развития гемолитической болезни плода.
Chown (1954) причина Rh-иммунизации – трансплацентарные плодово-материнские микрокровотечения.
Freda et al. (1964) возможность профилактики Rh-иммунизации

изоиммунизации резус-отрицательных женщин
Первая - ятрогенная - связана с введением в

организм женщины резус-положительной крови:

при переливаниях
при гетерогемотерапии

на фоне иммуноконфликтной беременности не решена. Частота ГБН в РФ

составляет 0,6%. Показатели перинатальной смертности при ГБП составляют 15-16‰

эритробластоз плода, гемолитическая желтуха

антител
Y
Y
Y
Y
Y
Y
РЕЗУС-КОНФЛИКТ
Гемолитическая болезнь
билирубин
ГБП - заболевание, характеризующееся гемолизом резус-положительных эритроцитов плода под

воздействием анти-Rh (D) антител матери, проникающих в кровоток плода через плацентарный барьер, при несовместимости крови матери и плода по системе резус, и проявляющееся развитием анемии, увеличением числа бластных форм эритроцитов, повышением концентрации билирубина в крови плода/новорожденного.

323-ФЗ.

Приказ МЗ РФ 572н от 12.11.2012 Об утверждении Порядка оказания

медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования ВРТ)» (О36.0; О36.1; Р55; Р55.0)

Клинические рекомендации (протокол) №15-4/10/2-3300 от 18 мая 2017 «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода».

Методическое письмо МЗ и Соцразвития РФ №15-4//10/2-12699 от 16.12.2011 «Гемолитическая болезнь плода у беременных с резус-сенсибилизацией. Диагностика, лечение, профилактика».

ФЗ РФ №323 от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» (используются лекарственные средства, зарегистрированные на территории РФ, в соответствии с инструкциями по медицинскому применению)

Приказ МЗ России 867н от 9.11.2012 «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи беременным женщинам при резус-иммунизации»

Приказ N 363 от 25.11..2002 г. Об утверждении инструкции при применении компонентов крови.

ПРИКАЗ МЗ РФ от 2 апреля 2013 г №183 Н "Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов"

требующие предоставления медицинской помощи матери.

Р55 – Гемолитическая болезнь плода

и новорожденного
Р55.0 – Резус-иммунизация плода и новорожденного

отца 0(I)группа крови)
Пол плода (беременные с плодами мужского пола

сенсибилизируются в 1,5 раза чаще)
Срок беременности (риск прогрессивно увеличивается со сроком)
Генетически обусловленные особенности иммунного ответа (около трети женщин не иммунизируются резус антигеном во время беременности, тогда как наличие аллеля HLA-DQB1 0201 у матери способствует выработке высоких уровней анти- Rh(D)-антител) (Тетруашвили Н.К.)

выкидыш (2-4%)
медицинский аборт (2-5%)
инвазивные методы исследования во время

беременности (1-3%)
отслойка хориона, плаценты, предлежание плаценты, преэклампсия (8%)
роды при совместимости по АВО-системе (16%)
роды при АВО-несовместимости (2-3,5%)
Беременность доношенного срока до родоразрешения (1-2%)

от 6 недель до 12 месяцев - IgM
Вторичный ответ
развивается

после попадания Rh-Ag на фоне первичной иммунизации - IgG

Для выработки анти- D антител необходимо от 0,1 до 250 мл
D положительных эритроцитов.

новорожденного. Ig G состоят из 4 подклассов.
Ig G 3 и

Ig G 1
Вызывают гемолиз и ГБН

Ig G 4 и Ig G 2
Не вызывают гемолиз и ГБН

Н.В. Минеева

Все 4 субкласса Ig G активно переносятся к плоду и увеличивают уровень антител в крови матери.

Прямой антиглобулиновый тест
(реакция Кумбса) выявляет ат матери, фиксированные на эритроцитах плода т новоржденного

Определение группы крови и резус-принадлежности супругов, резус-антител
-Определение гомозиготности /

гетерозиготности отца
- Оценку анамнестических факторов риска резус – иммунизации
-Анализ течения и исхода предыдущих беременностей
-Анализ состояния здоровья предыдущих детей, терапевтических мероприятий в неонатальном периоде при гемолитической болезни новорожденных.


II . Оценка наличия и степени тяжести резус-иммунизации
- Определение класса и титра антирезус антител в динамике
-Выяснение наличия/отсутствия титра антител в течение предыдущих беременностей

III. Специальные методы исследования
- Определение резус-фактора плода по циркуляции в крови матери плодового резус D-гена методом полимеразной цепной реакции (чувствительность теста - 100%, специфичность 94,6%)
Определение резус-фактора плода в биологическом материале взятом при проведении инвазивных методов обследования методом полимеразной цепной реакции (чувствительность теста - 100%, специфичность 99,8%)
Методы функциональной диагностики (ультразвуковая фетометрия, допплерометрия, кардиотокография)
Инвазивные методы исследования при наличии показаний (амниоцентез и кордоцентез)

принадлежностью крови
Предотвращение переливания пациенткам любых препаратов компонентов донорской крови без

учета резус - принадлежности крови донора
Клинические рекомендации (протокол) МЗ РФ №15-4/10/2-3300 от 18 мая 2017г. «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода».

резус-отрицательных беременных при отсутствии у них резус-иммунизации и при резус-положительной

или неизвестной принадлежности крови отца.

Если профилактика не проведена в 28 нед. она показана в ближайшее время, при любом сроке беременности

Клинические рекомендации (протокол) МЗ РФ №15-4/10/2-3300 от 18 мая 2017г. «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода».

возможно выявление следовых уровней титра антирезусных антител, что делает в

виду ложно-положительных результатов проведение скрининговых исследований не целесообразным.

при отсутствии у них резус-иммунизации При резус- положительной крови плода,

не позже чем через 72 часа после родов

Однако, если по каким – либо причинам профилактика была не проведена, возможно введение антирезусного иммуноглобулина в период до 10 суток послеродового периода.

и медицинском прерывании, антенатальной гибели плода

После проведения инвазивных диагностических процедур

и лечебных вмешательств во время беременности:
Биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, серкляж, редукция числа эмбрионов при многоплодии, повороты плода на головку при тазовом предлежании, состояния после перенесенной абдоминальной травмы во время беременности, акушерские кровотечения



Клинические рекомендации (протокол) МЗ РФ №15-4/10/2-3300 от 18 мая 2017г. «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода».

28 недель!



Клинические рекомендации (протокол) МЗ РФ №15-4/10/2-3300 от 18 мая

2017г. «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода».

постнатальной профилактики проводится через 6-12 месяцев после родов

положительной принадлежности отца ребенка) - 1 раз в месяц

При резус-

положительной крови отца ребенка и отсутствии резус-антител в крови матери - введение иммуноглобулина человека антирезус RHO[D] в 28-30 недель.

Повторное введение иммуногло-булина человека антирезус RHO[D] не позднее 72 часов после родов (у резус- отрицатель-ных женщин при резус- положительной крови отца ребенка и отсутствии резус-антител в крови матери).

Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» Приказ Минздрава России от 12 ноября 2012г. № 572н

беременности до 0,2%.

Перекрывает плодово-материнское кровотечение в объёме 30 мл цельной

резус-положительной крови или 15 мл эритроцитов плода

Проводится путем в/м введения стандартной дозы 300 мкг (1500 МЕ) анти-Rh0(D)-иммуноглобулина однократно в сроках от 28 до 34 недели беременности после обязательного предварительного исключения резус –иммунизации (уровень доказательности А).

Повышение дозы иммуноглобулина требуется в случае родоразрешения путем операции кесарево сечение, после преждевременной отслойки плаценты, ручного обследования послеродовой матки, ручного отделения плаценты и выделения последа

гестации вне зависимости от паритета;
- при проведении инвазивных процедур -

биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза редукции эмбриона при многоплодии (!),
- отслойках плаценты во II и III триместрах беременности
- наружных акушерских поворотах
- закрытых травмах брюшной полости матери
- при проведении серкляжа (при истмико-цервикальной
недостаточности);
- трансфузии тромбоцитарной массы во время беременности
-случайном переливании резус отрицательной женщине резус положительной крови
-Внематочной беременности
- Абортах, прерываниях беременности в любом сроке (после искусственного аборта или удаления неразвивающегося плодного яйца, в том числе и медикаментозным методом, антенатальной гибели плода)
- После эвакуации пузырного заноса

анти-D-антител в любом сроке беременности рассматривается как иммунизация и беременность

должна быть с этого момента проведена как при резус-иммунизации.

Появление титров антирезус антител после введения анти-Rhо(D) иммуноглобулина не следует рассматривать как резус-иммунизацию.

изменения титра Rh-антител в крови матери
Ультразвуковое и допплерометрическое исследование

Инвазивные вмешательства под ультразвуковым контролем (хорионбиопсия, амниоцентез, кордоцентез)

помощи матери O36.1 Другие формы изоиммунизации,

требующие предоставления медицинской помощи матери

а) прямой анти-глобулиновый тест (прямая проба Кумбса);
б) непрямой анти-глобулиновый тест (тест Кумбса).
В процессе наблюдения:
а) анализ крови на Rh-фактор и групповые иммунные антитела 1 раз в 1 месяц (до 32 недель), после 32 недель 2 раза в месяц.
б) УЗИ, допплерометрия с измерением скорости кровотока в средне-мозговой артерии плода.
Амниоцентез, спектрофотометрический анализ продуктов деградации гемоглобина (билирубина) в амниотической жидкости.
Кордоцентез, определение групповой и резус-принадлежности плода и уровня гематокрита крови плода.
Внутриутробное переливание крови плоду.

Оценка состояния плода

и динамика титра Rh-At:
При титре 1:8 и менее развитие тяжелых

форм ГБ плода маловероятно

исследование в одной лаборатории, одними методами

Однако при последующих беременностях
анемизация плода может развиться даже при
величине титра 1:2

то же время при обнаружении водянки степень ее выраженности не

будет строго коррелировать с тяжестью анемизации.

При выраженных морфологических изменениях плаценты признаки ее поражения могут сохраняться даже после успешно проведенной трансфузионной терапии

и др.
Инфекции
Парвовирусная B19 инфекция
Патология гематопоэза
α-талассемия
Серповидно-клеточная анемия
Синдромы
Синдром Эйса-Смита
Анемия Фанкони
Опухоли
Хориоангиома плаценты
Гемангиоэндотелиома
Крестцово-копчиковая тератома

венозном протоке и в средней мозговой артерии плода
Кровоток в средней

мозговой артерии

беременности

систолическая скорость (ПСС) СМА – единственный неинвазивный маркер в/у анемии

плода
Критерием анемии плода является устойчивое превышение 1,5 МоМ ПСС СМА и вектор к его повышению.
Формула определения множителя медианы
МоМ = ПС СМА / медиана
преимущество по сравнению с определением двойного стандартного отклонения
Возможность оценивать динамику вероятности наступления анемии
Возможность оценки эффективности терапии, в т.ч., внутриутробного переливания крови

гемоглобин ниже 90 г/л, необходимо срочное родоразрешение или переливание крови

Средняя зона: гемоглобин 90—120 г/л, роды возможны в 36—37 нед беременности
Нижняя зона: анемии нет, роды в срок

Шкала Lily

Распределение беременных с изоиммунизацией по зонам, в основу которого положены значения дельты ОП 450 и срок беременности

неосложненной беременности
Процентильная таблица величины гематокрита (%) крови плода во второй

половине неосложненной беременности

доказательств о лечебном эффекте при легкой и средней степени ГБ

плода
Неэффективны при тяжелых формах ГБ

Лечение гемолитической болезни плода

внутриматочных гемотрансфузий в связи с меньшим риском осложнений и возможностью

контроля за тяжестью анемии и эффективностью лечения (уровень доказательности А).

Цель: снизить тяжесть гемолитической анемии и отсрочить родоразрешение до достижения плодом более зрелого гестационного возраста.

Механизм действия: введение отмытых эритроцитов плоду, подавление продукции фетальных эритроцитов (в ответ на меньшее количество резу положительных клеток снижается стимуляция материнской иммунной системы).

Методика: Введение в вену пуповины отмытых эритроцитов крови 0 (I) группы резус отрицательный с 22-24 нед. скорость трансфузии 5 мл в мин, интервал между процедурами от 2 до 4 недель.

"Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее

компонентов"  

 Для внутриутробной трансфузии (переливания) донорской крови и (или) ее компонентов используются эритроцитсодержащие компоненты O(I) группы резус-D-отрицательные со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента.

случаев, при водянке плода в 10-15% случаев).
Тромбоз сосудов пуповины

или компрессия пуповинной вены гематомой
Брадикардия у плода в 8% случаев.
Амнионит в 0,5% случаев.
Кровотечение из места пункции в 1% случаев.
Преждевременный разрыв плодных оболочек в 0,5% случаев
Через 2-3 недели нарастание тяжести резус иммунизации.
Для оценки эффективности процедуры и определения показаний для проведения повторной гемотрансфузии используются методы функциональной диагностики (уровень гемотакрита, гемоглобина, ПС СМА, допплерометрия, УЗИ КТГ).

службы в учреждении, в частности для проведения внутрисосудистых гемотрансфузий и

выхаживания недоношенных детей

тяжелой анемии и водянке плода метод выбора - кесарево сечение

Во

время родов должна присутствовать неонатальная бригада, имеющая в своем распоряжении кровь для заменного переливания.

Срок беременности менее 34 -36нед

Внутриутробная внутрисосудистая гемотрансфузия, либо родоразрешение.

Если нет условий для проведения внутриутробной внутрисосудистой гемотрансфузий - проведение профилактики РДС кортикостероидами в течение 48 часов.

Родоразрешение может быть предпринято спустя 48 часов после введения первой дозы кортикостероидов.

супружеской пары:
Сбор анамнестических данных
Обследование супружеской пары на

наличие ИППП
Консультация уролога
Определение резус-фактора и группы крови супругов (при повторной беременности – определение групповых и резусных антител)
Консультация эндокринолога
Консультация узких специалистов (при наличии экстрагенитальной патологии)
Медико-генетическое консультирование.
Исследование иммунологических факторов (при необходимости – антитела к кардиолипинам, антиспермальные антитела и др.)
Психопрофилактика
Периконцепционное лечение

и резус фактор, а также группу крови и резус фактор

партнера до наступления беременности. Обязательно для прегравидарной полготовки!!!

Все резус отрицательные женщины должны быть проинформированы о необходимости профилактического использования в первые 72 часа антирезус иммуноглобулина после родов, абортов, выкидышей, внематочной беременности от резус-положительного партнера.

У резус отрицательных женщин нежелательным является искусственное прерывание беременности в виду риска иммунизации.

С ранних сроков беременности женщины с резус отрицательным фактором крови, а особенно с резус-иммунизацией должны наблюдаться у специалиста акушера-гинеколога

(за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» Приказ Минздрава России от

12 ноября 2012г. № 572н

124. После искусственного прерывания беременности женщинам с резус-отрицательной принадлежностью крови независимо от метода прерывания беременности проводится иммунизация иммуноглобулином антирезус Rho (Д) человека в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата.
Ведение беременности при физиологическом течении
а) обследование отца ребенка на групповую и резус принадлежность;
б) кровь на резус- антитела (при резус- положительной принадлежности отца ребенка) - 1 раз в месяц.
При резус- положительной крови отца ребенка и отсутствии резус-антител в крови матери - введение иммуноглобулина человека антирезус RHO[D] в 28-30 недель.
Повторное введение иммуногло-булина человека антирезус RHO[D] не позднее 72 часов после родов (у резус- отрицатель-ных женщин при резус- положительной крови отца ребенка и отсутствии резус-антител в крови матери).

последующей беременности
2. если кровь отца и матери ребенка резус-отрицательная, то

его кровь не может быть резус положительной
3.если кровь отца резус-положительная, то он может быть как гетерозиготным по гену Rh (вероятность резус-положительной группы крови у плода составляет 50%), так и гомозиготным по этому гену (вероятность резус-положительной группы крови у плода составляет 100%)
4.Анти D IgG назначают только в качестве профилактики иммунизации, он бесполезен после того, как сенсибилизация матери к антигенам системы резус произошла
5.инвазивные методы взятия материала у плода (для определения кариотипа или группы крови) могут повысить титр анти D антител у раннее сенсибилизированной женщины
ВСЕМ ПЛОДАМ, ИМЕЮЩИМ РИСК РАЗВИТИЯ АНЕМИИ, НЕОБХОДИМО ПРОВОДИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ МАКСИМАЛЬНОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ СКОРОСТИ КРОВОТОКА В СРЕДНЕЙ МОЗГОВОЙ АРТЕРИИ С УЧЕТОМ НОРМАТИВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДЛЯ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО СРОКА БЕРЕМЕННОСТИ.

мер профилактики на популяционном уровне

пациента)

Активная специфическая профилактика антирезусным иммуноглобулином несенсибилизированных резус отрицательных во время

беременности и после родов

Обязательная дополнительная профилактика при осложненном течении беременности

Определение резус-фактора плода по фетальной ДНК в крови матери

Использование достижений предимплантационной диагностики, в супружеских парах, где отец имеет гомозиготный генотип по резус-фактору