КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ЛС
Применение противогрибковых ЛС для профилактики и терапии некоторых инвазивных микозов

недостаточно cпецифичны
Характеризуются быстро прогрессирующим течением и очень высокой летальностью
Бактериологическое и

гистологическое исследование клин. образцов требует времени, экспресс-методы (определение галактоманнана, 1-3--D-глюкана, антител к ростовым трубкам С.albicans) рутинно недоступны и/или недостаточно валидированы

гениталий – у 20-30% здоровых женщин
Могут вызывать поверхностные инфекции кожи,

слизистых оболочек, ногтей и тяжелые системные поражения (кандидемия, острый, хронический диссеминированный кандидоз, кандидоз внутренних органов)

Н. Климко, Микозы: диагностика и лечение, М: Премьер МТ, 2007

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГРИБОВ РОДА
CANDIDA (I)

М: Премьер МТ, 2007
Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis
Candida krusei
Известно >

150 видов, 5 – наиболее часто вызывают инфекции человека

Dis 2006; 6:21.
1999
2000
2001
2002
2003
Изоляты (%)
C. albicans
C. glabrata
C. parapsilosis
C. tropicalis
Other
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

ВОЗБУДИТЕЛЕЙ МИКОЗОВ ПО МОРФОЛОГИИ (II)

частый - микоза легких
Заболевания у человека могут вызывать
17 видов, наиболее

часто A.fumigatus (70- 90%),
A.flavus (10-15%), A.niger (2-6%)
Характерно быстрое прогрессирование симптомов и высокая летальность
Клинические проявления - инвазивный аспергиллез, хронический некротизирующий аспергиллез, аспергиллома, аллергический бронхолегочный аспергиллез

Н. Климко, Микозы: диагностика и лечение, М: Премьер МТ, 2007

ВОЗБУДИТЕЛЕЙ МИКОЗОВ ПО МОРФОЛОГИИ (III)

ВОЗБУДИТЕЛЕЙ МИКОЗОВ ПО ПАТОГЕННОСТИ
Возбудители эндемичных микозов:
Blastomyces dermatitidis
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Paracoccidioides brasiliensis
Возбудители

оппортунистических микозов:
Любые микромицеты, способные к росту при температуре тела человека (обязательное условие – наличие иммуноскомпрометированного “хозяина”)

и др.
Возбудители инвазивных микозов:
Sporotrix spp.
Blastomyces spp.
Pneumocystis jiroveci
Aspergillus spp. и др.
Возбудители

поверхн. и инвазив. микозов:
Сandida spp.
Malassezia spp. и др.
Н. Климко, Микозы: диагностика и лечение, М: Премьер МТ, 2007

Липидный комплекс амфотерицина В Липосомальный амфотерицин В
•Для местного применения
Леворин Натамицин

Нистатин

местного применения
Бифоназол Изоконазол Клотримазол Миконазол
II поколение I поколение I поколение
II

поколение
I поколение

Оксиконазол Сертаконазол Фентиконазол Эконазол

применения
Тербинафин
•Для местного применения
Нафтифин

местного применения
Аморолфин Циклопирокс

потеря содержимого цитоплазмы

В зависимости от концентрации могут оказывать как фунгистатическое,

так и фунгицидное действие

Механизм действия

nidulans и A. conicus

фунгистатическое действие**
*Вориконазол угнетает дополнительно хитинсинтетазу
** Топические азолы могут оказывать фунгицидное

действие

правило устойчивы

биодоступность ниже
** При ХПН требуется коррекция дозы флуконазола, не рекомендуется в/в

введение вориконазола; при печеноч. недостаточности противопоказан итраконазол, требуется коррекция дозы вориконазола

печени:
пероральных антидиабетических ЛС (глипизид и др.)
непрямых антикоагулянтов группы кумарина
циклоспорина, дигоксина

(итраконазол и вориконазол), теофиллина
терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида

Препарат

D450
D-450
D-450

 метаболизма

ИПП:
• всасывание итраконазола и позаконазола
Рифампицин, рифабутин, изониазид и ритонавир:
• метаболизма

и  эффективности
Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.):
• всасывание итраконазола
Итраконазол + ловастатин или симвастатин:
• риск рабдомиолиза
Итраконазол + эритромицин:
• риск кардиотоксичности

компонента клеточной стенки

антимикотиков

и некот. возбудит. феогифомикозов
Показания: криптококковый менингит, рефрактерный инвазивный кандидоз, вызванный

не-albicans видами (только в составе комбинированной терапии)
Выпускается только в ЛФ для в/в введения
Высокая частота НЛР
Требуется коррекция дозы при почечной недостаточности

терапия


Превентивная терапия
Этиотропная терапия
Факторы риска инфекции
Нет признаков инфекции

Факторы риска инфекции
Клинические признаки

инфекции
Нет лабораторного подтверждения

Факторы риска инфекции
Положительные “суррогатные” маркеры (экспресс-тесты, КТ высокого разрешения, ПЦР)

Факторы риска инфекции
Наличие лабораторного подтверждения (культурально и/или гистоморфологически)

при риске продолжительного агранулоцитоза и/или мукозита, у пациентов, получавших флударабин

или 2-хлородеоксиаденозин)
Трансплантология
Трансплантация печени + высокий риск ИК
Неонатология
Недоношенные новорожденные с массой тела < 1500 г
Хирургия
повторные перфорации ЖКТ
несколько факторов риска ИК (распространенная поверхностная колонизация Сandida spp., инфицированный панкреонекроз, гемодиализ, применение системных АБ и пр.).

данных
Микафунгин
Трансплантология
Флуконазол
Каспофунгин
Липидные формы амфотерицина В
Неонатология
Флуконазол
Хирургия
Флуконазол

x 109/л), резистентная к адекватной системной АБ терапии (> 4-6

сут.)

Препараты выбора:
каспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут в/в; липосомальный амфотерицин В 3,0 мг/кг/сут; вориконазол в/в 6,0 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4,0 мг/кг в 2 введения
Альтернативные режимы:
флуконазол 6,0 мг/кг/сут (только при отсутствии клинических и рентгенологических признаков инфекции, которая может быть обусловлена мицелиальными возбудителями)

Длительность не менее 7 дней после нормализации температуры тела и завершения периода нейтропении (≥1,0 x 109/л)

нейтропении
лихорадка неясной этиологии > 4-6 сут, резистентная к адекватной системной

АБ терапии
распространенная (от 2 локусов) колонизация Сandida spp.
наличие ≥2 факторов риска развития инвазивного кандидоза (в/в катетер, абдоминальное хирургическое вмешательство, выраженный мукозит, полное парентеральное питание, применение ГКС или иммунодепрессантов)

Препараты выбора:
флуконазол 6,0 мг/кг/сут, эхинокандины (при высоком риске
выделения не-albicans видов Candida или у тяжелых пациентов)
Альтернативные режимы:
липидные формы амфотерицина В 3,0-5,0 мг/кг/сут; амфотерицин В 0,6-0,7 мг/кг/сут

Длительность не < 5 дней после нормализации температуры тела

состояние нестабильное (шок, полиорганная недостаточность)
эхинокандины; липидные формы амфотерицина В 3,0-5,0

мг/кг/сут
Возбудитель определен
C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis:
•Флуконазол 6,0 мг/кг/сут; амфотерицин В 0,6 мг/кг/сут; вориконазол в/в 6,0
мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4,0 мг/кг в 2 введения; эхинокандины*
C. glabrata:
•эхинокандины; липидные формы амфотерицина В 3,0-5,0 мг/кг/сут; Флуконазол 12,0 мг/кг/сут.

Показано раннее удаление (замена) всех внутрисосудистых катетеров и других возможных источников возбудителя (мочевых катетеров, шунтов, протезов и пр.)

Длительность терапии – не < 2 нед после исчезновения всех клинических признаков и последнего выявления Candida spp. при посеве крови и биосубстратов из очагов поражения

в/в 6,0 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем
4,0

мг/кг в 2 введения; после стабилизации состояния пациента возможен переход на прием вориконазола внутрь 0,4 г/сут

Альтернативные режимы*:
каспофунгин, липидные формы амфотерицина В 3,0-5,0
мг/кг/сут; позаконазол внутрь 0,4 г каждые 12 ч
у клинически стабильных пациентов итраконазол р-р для приема внутрь 0,6 г/сут в течение 4 дней, затем 0,4 г/сут

Длительность терапии: 3-6 мес.

* Возможна комбинация 2-х и более препаратов + хирургическое лечение

SPP.
повторное кровохарканье
легочное кровотечение
инвазивный рост при иммуносупрессии
Аспергиллома

SPP.
к Aspergillus в сыворотке крови;
положительная кожная проба с
антигеном Aspergillus
Аллергический бронхо-

легочный аспергиллез

Не менее 6 признаков:
бронхообструктивный синдром
увеличение абсолютного числа эозинофилов в периферической крови (>0,4 x 109/л)
"летучие" инфильтраты на рентгенограмме легких
Проксимальные бронхоэктазы
Увеличение концентрации общего IgE в сыворотке крови;
выявление специфического IgE
к Aspergillus в сыворотке крови;
выявление специфического IgG