Кыргызско-Российский Славянский Университет Медицинский факультет Кафедра

доц. Сарымсакова Т. А.
Бишкек 2014г.

и включает группу заболеваний, появление которых обусловлено врожденной неполноценностью ферментных

систем надпочечников, участвующих в биосинтезе кортикостероидов.

мутаций и наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Характеризуется 46ХХ кариотипом, сочетающимся с

тяжелой маскулинизацией вследствие внутриутробного воздействия эндогенных андрогенов.
Недостаточность ряда надпочечниковых энзимов (21-гидроксилазы (р450с21))

андрогенов и развитие клинической симптоматики ГА: олигоменореи (или аменореи), бесплодия

(ановуляторного) и оволосения по мужскому типу.
Другим вариантом выступает увеличение синтеза не только половых гормонов, но и глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Тогда, помимо ГА, манифестируют симптомы гиперкортицизма: специфическое ожирение с преимущественным отложением жира на плечевом поясе и животе, багровые растяжки на коже гипертензия и другие метаболические нарушения.

миометрия, эндометрия, железистой ткани молочных желез.
Атрезия антральных фолликулов и стимуляция

образования ингибина в гранулезных клетках фолликулов яичников.
Подавление секреции ГнРГ в гипоталамусе и гонадотропинов в гипофизе

и секрецию сальных желез в коже.
Усиливают процессы синтеза белка и

способствуют увеличению мышечной массы.
Усиливают остеосинтез и окостенение эпифизарных зон роста костей.
Способствуют задержке жидкости в тканях.

от олигоменореи до аменореи.
Нарушение генеративной функции – от ановуляторного бесплодия

до невынашивания.
Гирсутизм – оволосение по мужскому типу на так называемых андрогензависимых областях тела: лицо, околососковые поля, внутренняя поверхность бедер, грудина, ягодицы.

тела: голени, предплечья, спина.
Вирилизация – сочетание гирсутизма с огрубением голоса,

увеличением клитора, облысением.
Степень развития вирильного оволосения обусловлена уровнем андрогенов, а также числом волосяных фолликулов в коже и уровнем 5α-редуктазы. Она варьирует у разных рас и этнических групп. Например, у жителей Китая и Японии она минимальна, у жителей Кавказа – максимальная.

и надпочечниках функционального или опухолевого генеза;
Увеличение уровня свободного Т (биологически

активного), за счет уменьшения образования ПССГ (транспортных белков);
Увеличения превращения менее активных андрогенов в более активные (повышение уровня 5α-редуктазы).

(СПКЯ);
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН);
Нейрообменно эндокринный синдром;
Синдром Иценко-Кушинга.
Среди причин ГА

у женщин ВДКН составляет около 50%.

к нарушению синтеза стероидов в надпочечниках на этапе превращения 17-ОН

прогестерона в дезоксикортизол. Дефицит 21-гидроксилазы в подавляющем большинстве случаев не полный (80%), а частичный, поэтому симптоматики дефицита кортизола при ВДКН не наблюдается. Степень дефицита фермента обусловливает уровень гиперандрогении и соответствующую картину.

ВДКН, когда дефицит фермента выражен значительно и гиперпродукция андрогенов начинается

внутриутробно с 9 – 10 -й недели эмбриональной жизни, с началом гормональной секреции надпочечников плода, и позднюю форму ВДКН – неклассическую, когда дефицит фермента проявляется в пубертатном или постпубертатном периоде, как правило, после периодов усиления гормональной функции надпочечников (адренархе, стресс, беременность, аборт).

тормозит выделение гонадотропинов, следствием чего является нарушение роста и созревания

фолликулов в яичниках (см. рис.)

с началом гормональной функции надпочечников – с 9 – 10-й

недели внутриутробной жизни.
Под влиянием избытка андрогенов нарушается половая дифференцировка плода женского хромосомного пола.
В этот период внутриутробной жизни гонады имеют уже четкую половую принадлежность, внутренние половые органы имеют присущее женскому полу строение, а наружные половые органы находятся в стадии формирования.

типа происходит формирование женского фенотипа.
Под влиянием

избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов женского плода: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиоскротальные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище, а персистирует и открывается под пенисообразным клитором.

строение (яичники), эта патология получила еще одно название – ложный

женский гермафродитизм. Гиперплазия андрогенов во внутриутробном периоде вызывает гиперплазию надпочечников; такую форму ВДКН называют классической формой ВДКН, а дети являются пациентами детских эндокринологов.
Тактика их ведения и лечения разработана, что позволяет вовремя провести хирургическую коррекцию пола и направить дальнейшее развитие по женскому типу.

формы ВДКН.
При этой форме ВДКН врожденный дефицит 21-гидроксилазы проявляется в

пубертатном периоде, в период физиологического усиления гормональной функции коры надпочечников в так называемый период адренархе – за 2 – 3 года до наступления менструации. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивает пубертатный «скачок роста» и появление полового оволосения.

менархе, первая менструация приходит в 15 – 16 лет, тогда

как в популяции – в 12 – 13 лет.
Менструальный цикл имеет неустойчивый или нерегулярный характер, с тенденцией к олигоменорее. Интервал между месячными составляет 34 – 45 дней.
Гирсутизм имеет выраженный характер, рост стержневых волос отмечается по белой линии живота, на верхней губе, околососковых полях, внутренней поверхности бедер.

виде нагноившихся волосяных фолликулов и сальных желез, кожа лица жирная,

пористая.
Девушки характеризуются высоким ростом, телосложение имеет нерезко выраженные мужские или интерсексуальные черты: широкие плечи, узкий таз. Молочные железы гипопластичны.
Основной жалобой, приводящей к врачу, является гирсутизм, угревая сыпь и неустойчивый менструальный цикл.

в конце второго десятилетия жизни, часто после самопроизвольного выкидыша на

раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности или медицинского аборта.
Женщины отмечают нарушение менструального цикла по типу удлинения межменструального промежутка, тенденцию к задержкам и оскуднению месячных

и имеет «мягкий» характер, гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой

линии живота, околососковых полей, над верхней губой, на голенях.
Молочные железы развиты соответственно возрасту, телосложение имеет чисто женский тип.
Следует отметить, что у пациенток не выявляются метаболические нарушения, характерные для СПКЯ.

носительство мутантного гена, кодирующего 21-гидроксилазу. При этом в генотипе сосуществуют

нормальный и мутантный гены.
Нормальный ген полностью компенсирует мутантный, и недостаточность 21-гидроксилазы появляется только при дополнительных нагрузках на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему: беременность, аборт, стресс, пубертатный период (адренархе).

форме отсутствуют, и менструальный цикл имеет ненарушенный овуляторный характер.

Единственным симптомом может быть невынашивание на ранних сроках беременности, о чем следует помнить при выявлении привычного невынашивания ранних сроков.

ВДКН
Ановуляция, опсоменорея, acne vulgaris, бесплодие.
Ановуляция/неустойчивый менструальный цикл (28 – 40

дней), недостаточность желтого тела, гирсутизм, бесплодие, acne vulgaris.
Неустойчивый цикл, скудный гирсутизм, сниженная фертильность, угроза прерывания и невынашивания беременности ранних сроков.

уровня 17 – ОНП и ДЭА-С в крови, что используется

для дифференциальной диагностики с другими эндокринными нарушениями, проявляющимися симптомами гиперандрогении. Определение 17-ОНП, Т, ДЭА, ДЭА-С в крови проводится до и после пробы с глюкокортикоидами, например с дексаметазоном.

в моче на 70 – 75% указывает на надпочечниковое происхождение.
В

современной клинике основным диагностическим тестом считается проба с препаратами пролонгированного АКТГ (синактеном). После определения 17-ОНП в 8 утра вводится доза синактена, и через 9 часов повторно определяется 17-ОНП.

раз указывает на дефицит 21-гидроксилазы. Можно дополнительно определять ДЭА-С.
УЗИ яичников

выявляет наличие фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторных размеров, так называемые мультифолликулярные яичники (МФЯ); размеры яичников могут быть несколько больше нормы.

увеличен объем стромы и нет типичного для данной патологии расположения

мелких фолликулов в виде «ожерелья» под капсулой яичника.
Диагностическое значение имеет также измерение базальной температуры, для которой характерна растянутая первая фаза цикла и укороченная вторая фаза цикла (недостаточность желтого тела).

характерны олигоменорея с менархе, хроническая ановуляция, увеличенные в объеме яичники

(данные УЗИ) и отрицательные пробы и АКТГ.
Классическую форму дифференцируют с гормонально активными опухолями яичников и надпочечников, что встречается крайне редко.
При опухолях клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием симптомов вирилизации:

железах и матке.
При гинекологическом исследовании и особенно

при УЗИ определяется одностороннее увеличение яичников или надпочечников.
Опухоли малых размеров до 1 см в динамике определяются с помощью КТ и МРТ. На наличие опухоли указывает отрицательная проба с дексаметазоном. Уровень андрогенов в крови не изменяется, что указывает на их автономную продукцию опухолевой тканью, не зависимой от стимуляции АКТГ.

лечения – подавление продукции надпочечниковых андрогенов и восстановление функции яичников.
Подобная

терапия была предложена еще в 60-е годы и не изменялась в течение десятилетий. Она основана на подавлении секреции АКТГ и , как следствие, андрогенной функции надпочечников при применении глюкокортикоидных препаратов.

в отличие от преднизолона, имеет меньше метаболических эффектов.

Терапевтическая доза 0,75 – 0,5 – 0,25 мг/сутки в зависимости от формы ВДКН (классическая, неклассическая), длительность лечения 4 – 6 мес под контролем определения андрогенов в крови.
Критерием эффективности терапии является нормализация менструального цикла, овуляторные фолликулы при УЗИ-мониторинге, двухфазная базальная Т.

– дексаметазон (0,75 – 0,5 – 0,25 мг/сут). Под контролем:

Определения уровня андрогенов в крови;
Тестирования овуляции;
УЗ-мониторинг фолликулогенеза.

при указании на недостаточность желтого тела дополнительно назначают препараты натурального

прогестерона (дюфастон) по 20 мг/сут или утрожестан по 200 мг с 16-го по 25-й дни цикла.
При ановуляции рекомендуется кломифен по 50 мг/сут с 5 – 9 или 3 – 7 дни цикла на фоне продолжающегося приема глюкокортикоидов и гестагенов во второй фазе цикла

во избежание ее прерывания – терапия глюкокортикоидами продолжается до 16

– 18 недели – срока окончательного формирования плаценты, обеспечивающей нормальное развития плода.

продолжается весь период беременности. Доза препарата снижается наполовину после 16

– 18 недель.
При ранних потерях беременности в анамнезе рекомендуется профилактическое применение дюфастона по 20 мг/сут, который защищает плод и, активируя гуморальный иммунитет, подавляет клеточный, который способствует отторжению плода как аллотрансплантата.

назначать утрожестан по 200 мг/сут. Применение препаратов прогестерона оказывает миорелаксирующий

эффект, основанный на антипростагландиновом действии.
При появлении признаков (клинических и эхографических) угрозы прерывания беременности доза дюфастона повышается до 40 – 60 мг или утрожестана до 400 мг при включении седативных препаратов.

препараты натуральных эстрогенов (прогинова, эстрофем) 2 – 4 – 6

мг/сут.
При прекращении кровянистых выделений дозы препаратов постепенно снижают.
Если пациентка в беременности не заинтересована, вторым этапом терапии является лечение проявлений андрогензависимой дерматопатии (избыточное оволосение, угревая сыпь) и нормализация менструального цикла.

ВДКН, нерезко выраженных кожных проявлениях гиперандрогении, при неустойчивом цикле, незаинтересованности

в беременности – гормональная терапия не показана.

генов 21-гидроксилазы, С4 генов или ЧЛА-генов в хориальной ткани или

в клетках околоплодных вод
Определение уровня гормонов, в частности 17-гидроксипрогестерона.

АГС
Постнатальную пубертантную
Постнатальную постпубертантную формы АГС.

внутриутробном периоде приводит к нарушениям формирования и вирилизации наружных половых

органов:
увеличение клитора, приобретение пенисоподобной формы;
Изменение формы больших половых губ (мошонкообразный вид, закрытие входа во влагалище);
Формирование урогенитального синуса.

Нарушения формирования внутренних половых органов:
Врожденная гипоплазия матки и яичников.

Наличие таких изменений характеризуется как врожденный женский псевдогермафродитизм.
Всем больным с псевдогермафродитизмом должен быть присвоен женский паспортный пол.
Постановка диагноза своевременна.

андрогенов и предотвращает прогрессирование вирилизации.

При отсутствии терапии клинические проявления гиперандрогении

прогресируют:
Ранее появление полового оволосенения (лобкового и аксилярного) и ускорению роста,
Гирсутизм и гипертрихоз,
Гетеросексуальные черты морфотипа, преждевременное половое созревание по гетеросексуальному типу (изолированное пубархе):
Расширение плечевого пояса,
Недоразвитие окружности костного таза,
Нарастание мышечной массы,
Слабое развитие ПЖК, особенно в области бедер и ягодиц.
Поздний рост молочных желез, через 2-3 года после появления полового оволосения.

При слабо выраженной ферментной недостаточности первые симптомы заболевания появляются в постнатальный период, в период естественной физиологической активности надпочечников, т.е. в 5-6 лет.

узким тазом, удлиненным туловищем и относительно короткими ногами.
Гипоплазия молочных желез.
Кожа

на спине, лице, груди жирная, пористая с мелкой угревой сыпью.

Измения в организме женщины:
Гипоплазия матки и половых губ.
Менархе в возрасте 14-16 лет, нерегулярные.
НМЦ по типу гипоменструального синдрома, вплоть до вторичной аменореи.
Нарушение репродуктивной функции: бесплодие первичное и вторичное или привычное невынашивание.

АГС является определение исходного уровня гормонов в плазме крови и

их динамики на фоне проведения гормональных проб.

андростендиона);
Повышение уровня 17-гидроксипрогестерона;
Повышение активности ренина плазмы и уровня альдостерона;
Однократные определения

уровня АКТГ и кортизола при стертых формах АГС малоинформативны, необходимо динамическое исследование их суточных колебаний в утренние и вечерние часы (нарушение суточных ритмов их секреции, повышение уровня АКТГ и снижение кортизола);
Определение в моче метаболитов андрогенов и прегнатриола (17-кетостероидов (ДЭА), прегнатриола).

правильности их формы и нормальной структуры (УЗИ, КТ, томография в

условиях ретропневмоперитонеума).
Опережение костного возраста по данным рентгенологического исследования кистей рук и лучезапястных суставов.
Незначительное увеличение размеров турецкого седла с сохранением правильности контуров при рентгенологическом исследовании черепа.

подозрении на АГС использую пробы с дексаметазоном и АКТГ, с

преднизолоном.

связей подавляет секрецию АКТГ.
Уменьшение стимуляции надпочечников приводит к снижению активности

надпочечникового стероидогенеза и уменьшению синтеза надпочечниковых андрогенов.
Малая дексаметазоновая проба:
Дексаметазон по 40 мкг/кг массы тела в сутки в течение 3 дней или по 20 мкг/кг/сут в течение 5 дней.
Определение исходного уровня андрогенов (ДЭА, Т, 17-гидроксипрогестерона) в крови или суммарных 17-КС, ДЭА, прегнатриола в моче).
В последний день приема дексаметазона уровень андрогенов и 17-ОН-прогестерона снижается на 50% и более.

стертых формах АГС и незначительном повышении уровня 17-ОН-прогестерона.
Введение АКТГ стимулирует

стероидогенез.
АКТГ (кортикотропин) вводят в дозе 20 ЕД/сутки в течение 3 дней.
Оценка пробы: исходный уровень кортизола и 17-ОН-прогестерона до начала и в последний день пробы.
Положительная проба, свидетельствующая о недостаточности фермента 21-гидроксилазы при снижении в 2 раза и более соотношения концентрации кортизола к 17-ОН-прогестерону.

арренобластома)
Андрогенстимулирующие опухоли яичников (андробластома)
Синдром кистозных яичников и дисфункциональные яичниковые гиперандрогении

(поликистоз яичников).

в определении пола ребенка:
Определение Х-полового хроматина и кариотипа.
При крипторхизме и

гипоспадии у мальчиков:
Х-половой хроматин отсутствует, кариотип – 46XY.
Нет нарушений гормонального гомеостаза (уровень андрогенов, 17-гидроксипрогестерона, кортизола, АКТГ, альдостерона в N).
Надпочечники не увеличены.
Отсутствует матка и яичники.
Имеются яички, чаще по ходу паховых каналов или в мошонке.

возрасте и быстро прогрессируют.
Гипертрихоз и гирсутизм сочетаются с выпадением волос

на голове и появлением залысин.
Вторичная гипотрофия молочных желез и матки.
Быстрое прогрессирование НМЦ с исходом во вторичную аменорею.
Слабость, гипотензия, головные боли, другие признаки аддисонизма. (Вторичное ослабление глюкокортикоидной функции коры надпочечников).
При инструментальном исследовании: увеличение надпочечников с изменением правильности его формы и контуров и структурными изменениями надпочечниковой ткани.
При гормональном обследовании: повышение уровня надпочечниковых андрогенов более резко выражено, 17-гидроксипрогестерон, АКТГ в N, содержание кортизола в N или незначительно сниженно, малая и большая дексаметазоновые пробы «-», что свидетельствует об атомности синтеза андрогенов опухолью.

быть резко выражена и может быстро прогрессировать.
При УЗИ и Rg-обследовании

надпочечники нормальной величины, формы и структуры.
При УЗИ органов малого таза: одностороннее увеличение яичника до 60 мм и более с изменением его структуры.
При гинекологическом осмотре: одностороннее увеличение яичника, прлотноэластической консистенции, располагается чаще сбоку и позади матки.
При гормональном обследовании: уровень тестостерона и андростерона резко повышены, уровень андростерона и этиохоланолона повышены у 25-30% больных, уровень ДЭА в N. Уровеень суммарных 17-КС в моче чаще повышен незначительно. 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, кортизола в N. Дексаметазоновая проба «-».

увеличение содержания свободных, биологически активных фракций эстрогенов.
Морфотип всегда женский, иногда

с резко выраженными чертами интерсексуализма.
Умеренное увеличение массы тела с равномерным распределением жировой ткани.
Молочные железы хорошо развиты, признаков гипоплазии нет.
Возраст менархе соответствует среднему в популяции (12-14 лет).
Менструации нерегулярные, с тенденцией к увеличению интервалов между ними, вплоть до вторичной аменореи. Чередование с ациклическими продолжительными кровотечениями.
Клинические проявления гиперандрогении появляются после менархе.
Постепенное прогресирование гипертрихоза в области задней и внутренней поверхности бедер, голенях, промежности, по средней линии живота и на верхней губе.
При гинекологическом осмотре: двусторонне и симметричное увеличение яичников.
При УЗИ огранов малого таза: увеличение яичников в размерах, симметричны, с ровными контурами, с утолщен: уровень суммарных 17-КС в моче в N или повышен незначительно, ДЭА в N, тестостерон умеренно повышен, андростендион более выражено повышен, ЛГ повышен, ФСГ в N или понижен, ЛГ/ФСГ – от 1,5 до 5, почти у 50% больных повышен пролактин, чаще транзиторно. Содержание 17-гидроксипрогестерона, кортизола и АКТГ в N.

возрасте 6-7 лет (накануне обучения в школе).
Заместительная терапия глюкокортикоидами

в индивидуальных дозировках под контролем содержания в крови уровня андрогенов (ДЭА, тестостерона) и 17-гидроксипрогестерона, активности ренина плазмы и костного возраста в ежегодной динамике.

проб, с последующим снижением дозы до минимальной, при котором содержание

андрогенов и 17-гидроксипрогестерона остается в пределах нормы.
При постнатальной форме АГС начальная доза составляет 2мг дексаметазона в сутки или 10-20 мг преднизалона в сутки.
Суточная доза ГКС принимается в 3 приема после еды с больше дозировкой в вечернее время.
Лечение в непрерывном режиме, пожизненно.
При сопутствующих заболеваниях (инфекции, травмы и операции) дозы препаратов увеличиваются.

утренние часы.
- При повышении активности ренина плазмы больным наряду с

ГКС показано назначение минералкортикоидов (кортинефф) в индивидуальных дозировках; увеличение приема поваренной соли до 3-5 г/сутки.
Преднизолон и дексаметазон – препараты выбора, имеющий MAX период полураспада и слабую минералкортикоидную активность.

мужского пола плода заместительную терапию прекращают.
Своевременное назначение адекватной заместительной терапии

– лучшее средство профилактики появления нарушений в репродуктивной системе.
Эстрогенизация организма девочки с 8-летнего возраста (+2 года). Малые дозы эстрогенов в тоническом режиме: первые 1-2 года – овестин, далее прогинова, климара и т.д.)