Слайд 1Лекция 11
Гены и среда в индивидуальном развитии
(продолжение)
Слайд 2Как среда взаимодействует с генотипом в процессе развития?
Не путать взаимодействие
генотипа и среды в развитии (реальное) с GE взаимодействием (статистическим)
в дисперсионном анализе.
Слайд 3Путь от гена к признаку
Среда регулирует экспрессию генов
Слайд 4Регуляция определяет:
будет ли ген экспрессирован
когда будет экспрессирован
где (в какой ткани)
в
какой степени (интенсивность)
какой белок будет синтезирован
как он будет модифицирован
где
будет локализован.
Большинство регуляторов – это факторы транскрипции.
Слайд 5Механизмы регуляции
экспрессии генов
3.a) Геномный импринтинг
Слайд 6Эпигенетика
Исследование обратимых наследственных изменений функционирования гена, которые не сопровождаются изменением
последовательности нуклеотидов ДНК
Эпигенетическая информация регулирует активность генов, которая не
выражается в изменении последовательности нуклеотидов ДНК, и может передаваться от одного поколения (клеток или организмов) к другому
Слайд 7Метиляция
Foley D L et al. Am. J. Epidemiol. 2009;169:389-400
American Journal
of Epidemiology © The Author 2009. Published by the Johns
Hopkins Bloomberg School of Public Health. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org.
Примерно 60% генов имеют островки CpG в регионе, который называется промотором. Промотор участвует в регуляции экспрессии гена
Слайд 8Модификация гистонов
Химическая модификация гистонов в нуклеосоме
Нуклеосома:
ДНК (черная) обернута
вокруг гистоновых
белков (цветные)
Figure from Wikipedia entry for nucleosome
Слайд 9Две составляющих эпигенетического кода
Слайд 10Геномный импринтинг
Некоторые импринтные гены несут определенный отпечаток в каждом поколении
Фенотипические
эффекты таких аллелей зависят от того, какой родитель передал данный
аллель
Старые импринты (отпечатки) стираются в каждом поколении, когда образуются яйцеклетки или сперматозоиды
Слайд 11При гаметогенезе старые импринты стираются, а затем
создаются новые, которые
сохраняются в процессе мейоза
Слайд 12При оплодотворении родительские импринты сохраняются и
передаются в результате митозов
соматическим клеткам
Слайд 13Геномный импринтинг
Некоторые гены выключаются, когда наследуются от отца, и
включаются, когда наследуются от матери.
Другие гены, наоборот, включаются, когда
наследуются от отца, и выключаются, когда наследуются от матери.
Механизмы: метиляция; фосфориляция гистонов.
Слайд 14Генетический анализ
наследственных болезней,
выявляющий явление
наследственного импринтинга:
А -
нормальный аллель гена,
а - мутантный рецессивный
аллель.
Показаны генотипы
в потомстве.
Импринтинг,
сопровождающийся
метилированием и
инактивацией гена,
показан звездочкой
Слайд 15Пример геномного импринтинга
к синдрому Ангельмана (неконтролируемый смех, резкие движения, психические
и двигательные нарушения), если аллель получен от матери
Делеция одного из
сегментов хромосомы 15
может приводить
к синдрому Прадера-Вилли
(умственная отсталость, ожирение,
маленькие кисти и ступни),
если аллель получен от отца
Слайд 16Эпигенетическое наследование
Передача эпигенетической информации в мейозе или митозе
Когда происходит репликация
метилированной ДНК, только одна цепь двойной спирали сохраняет все метильные
метки; другая цепь требует реметиляции
Предполагается, что метиляция поддерживается
ДНК-метилтрансферазы (ДНМТ): ферменты, которые прикрепляют метильные группы к цитозину
ДНМТ прикрепляют метильные группы к цитозину по шаблонам второй цепи
Слайд 17Фактор транскрипции (регуляторный белок) = белок или комплекс белков, которые
усиливают или ослабляют транскрипцию
Факторы транскрипции
Слайд 18http://www.cellscience.com/reviews6/CREB_long-term_memory.html
Различные факторы
запускают систему вторичных
переносчиков .
2) Вторичные переносчики
путем фосфориляции
активируют CREB.
3) Активированный CREB
действует как фактор
транскрипции, вызывая экспрессию
C/EBP генов.
4) C/EBP белки действуют как
факторы транскрипции.
Слайд 19“интерферирующая” РНК = иРНК
Короткие участки иРНК связываются с мРНК
Потенциальные последствия:
1)
Предотвращается трансляция
2) мРНК деградирует (разрушается)
Окончательное последствие = «сбавляются обороты»
(т.е.,
синтезируется меньше полипептидных цепей)
Полезный метод для изучения работы генов:
приостановить работу гена, используя иРНК и
посмотреть на результат.
See http://www.nature.com/focus/rnai/animations/animation/animation.htm for animated explanation.
Пример посттранскрипционной регуляции.
“Горячая” тема в биотехнологии выключать гены,
создавая губительные аномальные белки.
Слайд 20+
Образуется
интерферирующий
комплекс
Связывается с
мРНК
Разрезает мРНК
Слайд 21Посттрансляционная модификация:
Активация/Деактивация белков
Фосфориляция (добавление фосфатной группы)
Ацетиляция (добавление ацетильной
группы)
Алкиляция (добавление этильной, метильной групп)
Убиквитинация (добавление белка убиквитина
к существующему белку обычно заставляет клеточный механизм разрушать белок)
Слайд 22Путь от гена к признаку
Среда регулирует экспрессию генов
Слайд 23Наследственность и морфогенез нервной системы
Слайд 24 Для ЦНС характерна наиболее высокая степень дифференциации (сложнейшие
связи, специфические клеточные популяции с особым строением и функциями).
Но гены везде одни и те же.
Слайд 25Онтогенез – это пространство возможностей
(ландшафт Уоддингтона)
На основании одной и
той же генетической
программы возможно
формирование множества
траекторий онтогенеза
(поливариантность
онтогенеза).
Сначала все
клетки тотипотентны,
затем специализируются
Слайд 26Канализация: Генетически заложенное ограничение, позволяющее фенотипу приводить лишь к ограниченному
спектру конечных результатов. В связи с этим среда играет ограниченную
роль в возникновении конечных результатов развития
Гены ограничивают степень, с которой среда может влиять на фенотип.
Высоко канализированный фенотип мало подвержен средовым влияниям.
Слабо канализированный фенотип открыт средовым воздействиям.
Слайд 27 Количество ДНК в клетках:
Мышь = шимпанзе = человек
= 6 x 10-6 мкг.
Количество клеток мозга:
мышь
– 5-6 млн (106)
человек – десятки млрд (109).
Количество генов:
мышь = человек – 25-30 тыс.
Слайд 28 Следовательно, эволюционное усложнение мозга не сопровождается увеличением числа
генов.
Число генов – (104)
Число клеток – (109)
Число связей и синапсов ещё больше.
Разнообразие структурных элементов НС не сопоставимо с числом генов.
Слайд 29 Растущая НС взаимодействует с остальными органами и тканями
(реципрокные взаимодействия). В результате возникает соответствие между структурой и функцией.
В основе этого лежат динамические процессы, идущие при участии внутренних и внешних по отношению к нейрону событий.
Слайд 30Дифференциация — формирование клеточного разнообразия. Гены во всех клетках одинаковые,
но клетки различаются формой, размером, характером отростков, биохимическими субстанциями. Причины,
приводящие к дифференцировке, связаны с эпигенетическими процессами.
Слайд 31 Вероятно, имеют место:
Дифференциальная активация и подавление действия генов на
разных этапах развития.
Процессы взаимодействия клетки с ее окружением, которые оказывают
решающее воздействие на окончательное формирование нейрона. Вещества, продуцируемые тканями, иннервируемыми данным нейроном, способны изменять его специфичность (роль клеточной среды).
Слайд 32Образование связей.
Главные пути связей закладываются в коре головного мозга
еще до рождения.
Рост аксонов и дендритов:
Конус роста движется к клеткам-мишеням
со скоростью 15-20 мк/час.
Конус роста реагирует на сигналы экстраклеточной среды (ФРН, адгезивные белки).
Слайд 33 Поведение конуса роста детерминировано многими правилами — совершать
амебоидные движения, узнать свою мишень. Это обеспечивается малым числом генов.
Остальное зависит от случайностей развития, приводящих к высокой вариабельности в нервной системе.
Слайд 34Аксоны выбирают ткани-мишени, используя химические аттрактанты (черные) и репелленты (оранжевые),
расположенные вокруг или на поверхности направляющих клеток. (1,2,3). Слева: Аксон
начинает расти к ткани-мишени. Направляющие клетки 1 и 3 секретируют аттрактанты, которые заставляют аксон расти в их направлении, тогда как направляющая клетка 2 секретирует репеллент (отпугивающее в-во). Поверхности направляющих клеток и ткани-мишени также имеют аттрактанты и репелленты. (черное и оранжевое внизу). Справа: Днем позже аксон вырос вокруг направляющих клеток 1 и 3 и достиг мишени.
Слайд 35 Нейроны-близнецы в нервной системе водяной блохи дафнии отличаются по
количеству отростков и синапсов.
1-4 – генетически идентичные особи (клоны).
Слева и
справа – симметричные нейроны левой и правой половин тела
Слайд 36Нейротрофические факторы:
Семейство белков, продуцируемых разными тканями, которые управляют ростом, миграцией,
развитием и выживанием нейронов, а также восстановительными процессами в поврежденных
нейронах (напр., в дендритах).
Нейроны или клетки-помощники (например, астроциты) продуцируют нейротрофический фактор, который связывается с рецептором. В результате инициируется сигнал, который регулирует генетическую транскрипцию. Продуцируемый в результате белок влияет на рост нейрона и др. процессы. Например, он может заставить нейрон расти в направлении сигнала.
http://web.sfn.org/content/Publications/BrainBriefings/
neurotrophic.html#fullsize
Слайд 37 Наиболее вариабельны ветвления более высокого порядка и шипики.
Кроме ФРН в качестве трофических факторов выступают гормоны. Ранний опыт
(среда ранних этапов развития) влияет на ветвление дендритов, аксонов и образование синапсов.
Слайд 38 НС создается преимущественно в период эмбриональной жизни из
клеток с одинаковым генетическим потенциалом.
Изменения в НС, отражают события,
происходящие в остальных частях организма и во внешней среде. Возникает адаптивное соответствие между НС и другими частями организма.
Слайд 39 Развитие является системным динамическим процессом, происходящим при участии
всех типов генов, в том числе регуляторных, среды и случайностей
развития.
Это процесс
эпигенетический
Слайд 40Роль эмбрионального и неонатального опыта в развитии поведения
Слайд 41 Движения плода регистрируются на ранних стадиях эмбриогенеза: сердцебиения
– 3-4 неделя, туловище и конечности – 10 неделя. Мать
ощущает первые движения лишь на 17 неделе. Сенсорная обратная связь от движений может модифицировать развитие НС.
Слайд 42 Например, при дыхательных движениях плода отрабатывается иннервация межрёберных
мышц. При глотании обеспечиваются сиюминутные нужды плода и идёт подготовка
к осуществлению пищевого поведения. У плода можно наблюдать сосание пальца, что готовит к акту сосания и преодолению дискомфортных состояний после рождения.
Слайд 43 Плод отвечает на химические, тактильные и слуховые стимулы
и может запоминать их. Протекание амниотической жидкости через вкусовые и
обонятельные рецепторы подготавливает к идентификации пищи. Все сенсорные системы, кроме зрительной, начинают функционировать до рождения.
Слайд 44 Примеры
1. Впрыскивание
пахучего вещества (цитраль) в полость матки крыс приводило к тому,
что после рождения крысята предпочитали получать молоко из материнских сосков, обработанных цитралью.
Слайд 45 2. Новорожденные дети, по-видимому, помнят внутриутробные слуховые сигналы.
Они легко узнают голос матери среди других, способны дифференцировать сложные
фонемы (звуки «т» и «д»). Компьютерное моделирование подтверждает это заключение.
Регистрация ЭЭГ у плодов показывает, что в ней присутствуют периоды сна и бодрствования, характерные для новорожденного.
Слайд 46 Наследуется ли асимметрия полушарий, или формируется в процессе
внутриутробного развития?
По гипотезе М. Annett, существует ген правого сдвига (ГПС),
который определяет правшество. Левшество при отсутствии ГПС определяется случайными причинами.
Слайд 47 У новорожденного есть признаки врождённой асимметрии в строении
мозга (височная пластинка – Planum temporale – имеет большие размеры
в левом полушарии) и в поведении (асимметрия позы – «поза фехтовальщика»).
Слайд 49 По гипотезе Previc, пренатальный вестибулярный опыт ребёнка, связанный
с асимметрией расположения плода в матке (спина чаще всего повёрнута
к левой стороне матери), приводит к асимметричной иннервации отолитических органов и, возможно, формирует асимметрию новорожденного.
Слайд 51Исследования с использованием методов нейровизуализации показали, что у музыкантов некоторые
области мозга крупнее, чем у немузыкантов. Например, первичная моторная кора
и мозжечок, которые включены в движения и их координацию больше у зрелых музыкантов. Мозолистое тело, которое связывает полушария мозга, у них также больше.
http://web.sfn.org/content/Publications/BrainBriefings/music_training_and_brain.htm
Приобретаемый опыт влияет на мозг
Слайд 52 Хроническое применение морфия у крыс сокращает дофаминовые нейроны в
системе подкрепления. Сокращается число дендритов и аксонов.
В то же
время факторы роста нервов могут, по-видимому, оказывать обратный эффект и вызывать реверсию поражения мозга.
http://web.sfn.org/content/Publications/BrainBriefings/addiction.html
Слайд 53 В мозге некоторые клетки вырабатывают глютамат. Исследования показывают, что
это вещество затем может активировать молекулярные комплексы, включая AMPA-рецепторы и
NMDA рецепторы на близлежащих клетках мозга, вызывая реакции, которые способствуют запоминанию. Другая молекула,
GABA B рецептор, по-видимому, подавляет процесс. Многие исследователи разрабатывают и проверяют вещества, которые предназначаются для компонентов этой системы, чтобы создать лекарства, которые могут улучшить память и мышление.
http://web.sfn.org/content/Publications/BrainBriefings/mem_enhance.html
AMPA-рецепторы - ионотропные глутаматные рецепторы,
регулируют проницаемость ионных каналов, чувствительны
к действию AMPA (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-
пропионовой кислоты)
NMDA - N-метил-D-аспартат
GABA B – ГАМК В – гаммааминомасляная
кислота В
Слайд 54ТЕОРИИ РАЗВИТИЯ
Теория развития — систематизированные объяснения и принципы, касающиеся процесса
развития, которые обобщают сведения, полученные из исследований развития
Слайд 55Три глобальных теории
Психоаналитическая
Бихевиоризм
Когнитивная
Слайд 56Направленность глобальных теорий
Слайд 57Основоположник бихевиоризма Джон Уотсон писал:
«Дайте мне десяток нормальных здоровых детей
и мою собственную специальную систему, чтобы развивать их, и я
даю гарантию, что взяв одного из них наугад, я путем обучения смогу превратить его в любого специалиста – доктора, адвоката, артиста, коммерсанта и даже в нищего человека и вора, независимо от его талантов, склонностей, стремлений, способностей, призвания и происхождения.»
Что может ответить на это современная психогенетика?
Принципы бихевиоризма
Слайд 58Эмерджентные теории
результат развития есть нечто новое, неожиданно появляющееся из
совокупности частей,
«скопление клеток – не организм»
Эмерджентные теории являются результатом
объединения нескольких теорий и в будущем могут представлять собой систематические основополагающие теории развития
Слайд 59Социокультурная теория
Пытается объяснить приобретение знаний, развитие компетенций в терминах руководства,
наставничества, поддержки со стороны структур общества
Развитие человека есть результат динамических
взаимодействий развивающегося индивида и окружающей его культуры
Слайд 61Теория экологических систем, или биоэкологическая теория
Ури Бронфенбреннер (Bronfenbrenner)
Разнообразные системы среды
и взаимодействия между системами формируют развитие ребенка.
Как среда, так и
биология влияют на развитие ребенка.
Среда воздействует на ребенка и ребенок оказывает влияние на среду.
Слайд 62Био-экологическая модель Бронфенбреннера
Микросистема – формы деятельности и взаимодействий в непосредственном
окружении ребенка: родители, школа, друзья и т.д.
Мезосистема - взаимодействия между
составляющими микросистемы (родители с учителями, учителя и воспитатели и т.п.).
Экзосистема – социальные институты, которые влияют на ребенка непрямым образом: особенности работы родителей, внешние связи семьи, масс-медиа, ресурсы микрорайона
Макросистема - культура, законы, ценности общества, правительственные ресурсы
Хроносистема – изменения, которые происходят по мере взросления ребенка, связанные с ним лично (рождение сиблинга, развод родителей) и глобальные (реформы общества)
Слайд 63Эпигенетическая теория
Делает акцент на взаимодействии между генами и средой —
новейшая теория развития
Подчеркивает, что мы имеем выраженные инстинкты и
способности, которые определяются нашей биологической наследственностью. Сроки и темп каждой стадии развития направляются нашей наследственностью.
Преформизм — все закладывается заранее в генах и далее постепенно проявляется в процессе созревания
Эпигенез – возникновение новообразований в системном динамическом процессе развития
Слайд 64Эпигенетическая теория
Эпи (от греческого epi - на, над, сверх, при,
после) = окружающие факторы
Эпигенетические - окружающие факторы, которые влияют на
экспрессию генов
Некоторые окружающие факторы могут быть факторами риска, другие – протекторами (облегчающими, содействующими развитию)
Гено-средовое взаимодействие
Гены никогда не функционируют сами по себе (изолированно) а только во взаимодействии со всеми уровнями системы и со средой
Слайд 65Модель генотип-средового взаимодействия
Предполагается, что развитие есть результат взаимодействия между генетическими
(биология) и средовыми (опыт) факторами
Ребенок является активным субъектом в
процессе своего развития
Развитие происходит в процессе двунаправленных взаимодействий между структурой и функцией
Среда не менее важна, чем гены
Слайд 66Концепция развивающихся систем
Развитие происходит в системе взаимодействующих уровней
В основе развития
лежит эпигенез
Развитие характеризуется возрастающим усложнением организации (возникновение более совершенных структур,
функций и способностей) на всех уровнях. Это достигается взаимодействием всех компонентов системы
В основе лежат двунаправленные взаимодействия генов, РНК, белков, нейронов и т.д. со средой
Слайд 67Эпигенетические процессы не приводят к изменениям в последовательностях нуклеотидов ДНК
но
они приводят к изменениям в активности генов и, как следствие,
в тех структурах, на которые ДНК влияет
РНК, белки, клетки (в т.ч. нейроны), нейротрансмиттеры и т.д.
Концепция развивающихся систем
Слайд 68Концепция развивающихся систем
Развитие не может быть объяснено как простая совокупность
генетических и средовых влияний
Именно концепция динамических систем наиболее применима для
объяснения развития
Новые структуры и функции возникают путем самоорганизации через двусторонние взаимодействия элементов системы на различных уровнях
Подразумевается пластичность в развитии
Слайд 69Концепция развивающихся систем
Теория вероятностного эпигенеза
Гилберта Готтлиба
Слайд 70Метатеоретическая модель вероятностного эпигенеза
[≠ предетерминированный эпигенез]
D.Cohen/ Neurosci BioBeh Rev,
2010 (Modified from Goetlieb, Dev Science, 2007)
Критические периоды
Желтыми прямоугольниками
отмечены
особые события жизни
Слайд 71Генетическая предрасположенность (модель)
Уязвимость ДНК
(генетический риск)
ФЕНОТИП
Стресс
Адаптивные
факторы
Жизненные события
Слайд 73Транзактная модель развития Самерова (Мичиганский ун-т)
(С1, С2… ребенок в каждый
момент развития,
Е1, Е2… -среда в каждый момент развития)
Слайд 74ADHD – синдром дефицита внимания с гиперактивностью, ADD – синдром
дефицита внимания (без гиперактивности), PDD-NOS – первазивные (общие) расстройства развития
без дополнительных определений (Аутизм, СДВГ), COMT - ген катехол-О-метилтрансферазы, CLUSTER B - расстройства личности кластера Б - истерические, нарциссические, антисоциальные и пограничные личностные расстройства, NF – нормальное функционирование
Слайд 75Четыре составляющих наследования: эволюционный подход
Генетическая наследственность
Эпигенетическая наследственность
Поведенческая наследственность
Знаковая / культурная
наследственность
Jablonka & Lamb, BBS, 2006
Слайд 77Связь подверженности вербальной агрессии со стороны сверстников с ростом психиатрической
симптоматики
Teicher et al, Am J Psy. 2010
Слайд 78Связь подверженности вербальной агрессии со стороны сверстников с аномалиями мозолистого
тела
Teicher et al, Am J Psy. 2010
%
N=63
Без сексуального насилия
Без физического
насилия
Вербальная агрессия со
стороны сверстников > 30
Слайд 79Метатеоретическая модель вероятностного эпигенеза
[≠ предетерминированный эпигенез]
Modified from Goetlieb, Dev
Science, 2007
Нервные (и другие) структуры начинают функционировать еще до их
окончательного созревания, и их активность, присущая внутренне или внешне стимулируемая, играет важную роль в процессе развития.
Т.к. координация всех функциональных и структурных влияний внутри и между уровнями несовершенна, во все развивающиеся системы и в результат развития введен вероятностный элемент. При этом могут возникать различные напряжения (например, в раннем развитии, факторы культуры, особые черты личности)
Слайд 80Условия воспитания, 5HTT полиморфизм и (1) реакция на стресс или
(2) предпочтение алкоголя
Barr et al, Arch Gen Psy. 2004
Barr et
al, Biol Psy. 2004
from Caspi and Moffitt, Nat Rev Neurosci. 2006
Mother-
reared
Peer-
reared
Употребление
алкоголя
Генетическая
модуляция
Адренокор-
тикотропный
гормон
Воспитание
Слайд 81Экспрессия glucocorticoid R в гиппокампе
(a) total GR; (b) GR 1F
McGowan
et al. Nat Neurosci 2009
Увеличение метиляции цитозина в NR3C1 промоторе
в гиппокампе самоубийц, подвергавшихся насилию
Слайд 82Эпигенетика
Это развивающееся направление науки указывает на существование еще
одного «эпигенетического кода», который программирует развитие в процессе взаимодействия со
средой и, в отличие от ДНК, может изменяться в течение жизни.
Многие различия между
МЗ близнецами объясняются
эпигенетическими причинами
Изучение факторов, контролирующих работу генов
Слайд 83 Эпигенетические исследования показали, что
1. наша диета,
2. химические вещества (загрязнения и т.п.), которые на нас
воздействуют, и даже
3. наше поведение по отношению друг к другу
могут приводить к изменениям в экспрессии генов и делать людей более подверженными таким психическим заболеваниям, как шизофрения, аутизм, биполярная депрессия и т.п., причем некоторые эпигенетические изменения могут передаваться последующим поколениям.