ЛЕКЦИЯ 2

сульфат).

1.2. Производные 8-гидроксихинолина (хинозол, хлорхинальдол, нитроксолин – 5-НОК, энтеросептол).

1.3.

Производные 4-аминохинолина (хлорохин- «Хингамин», гидроксихлорохин – «Плаквенил», трихомонацид).

1.4. Производные 4-хинолона (кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, фторхинолоны - «Офлоксацин», «Ципрофлоксацин», «Ломефлоксацин»).

пиридиновым ядрами.
Структурный изомер хинолина – изохинолин:
Плоский циклический σ-скилет
10 π-электронов в

едином сопряжении

Хинолин и изохинолин – ароматичные структуры?

анилин (рКBH+ = 4.9) и более слабое, чем пиридин (рК

BH+ = 5.2)

Оснóвные и нуклеофильные свойства хинолина –
обусловлены неподеленной парой электронов атома N, не участвующей в сопряжении.
из двух ароматичных колец хинолина гетероциклическое -
π-недостаточное, следовательно, р-ции SE – для бензольного кольца по С5- и С8-положения.

Легко протонируется по атому азота, образуя с минеральными кислотами ограниченно растворимые устойчивые соли: RN: + H+ = RNH+

выделены из растений 14 семейств –
рутовых, мареновых, астровых

и др.
наибольшее число алкалоидов выделено из хинной корки
– коры южноафриканского растения рода цинхóна
(Cinchona officinalis L , сем. Rubiaceae)
Хинин – важнейший алкалоид группы – б/ц кристаллы очень горького вкуса – старейшее ЛС
История применения ~ с 1636 г.; Изготовив из волшебной коры красного цвета противомалярийный порошок, иезуиты не замедлили провозгласить его "священным". В 1639 г «иезуитский порошок» стали применять в католических странах.
Лидер Английской буржуазии Оливер Кромвель (протестанец!) умер от малярии, т.к. не хотел применять лекарство с названием «иезуитский порошок»!
Хинин и его соли применяются в качестве пищевой горечи в освежающих напитках, их концентратах и пищевых продуктах
Соли хинина дают в водном р-ре синюю флуоресценцию, которая заметна даже в разбавленных р-ах и в прохладительных напитках!

Кора вида Cinchona officinalis

(основной алкалоид)

хинного дерева.
Основное действующее вещество хинной корки и хины –

ХИНИН – было выделено впервые только в 1816 г. профессором Харьковского университета Гизе Ф.И. - химик (1781 - 1821), родом из Пруссии; В 1803 г. приглашен в Россию и назначен профессором химии в Харьковском университете, затем переведен в Дерпт (Тарту).

Ядро хинолина

Ядро хинуклидина

Хинин - производное цинхонана

H. Block
Метиленовая группа
Rubane
Цинхонан

атомов С3 и С4 не существенна для проявления биологической активности

расположение заместителей у С8 и С9 во многом определяет фармакологическую активность энантиомеров хинина
диастереомер хинина – хинидин –является более мощным противомалярийным средством, однако и более токсичным и применяется как антиаритмическое средство (Стереоизомеры, которые не являются энантиомерами (зеркальными отражениями), называются диастереомерами).

3

ТРЕО-ИЗОМЕР

ЭРИТРО-ИЗОМЕР

образует два типа солей.
Центры оснóвности
рКВН+ хинуклидина=11,1
рКВН+ хинолина=4,9
Азот хинуклидинового

ядра –
более мощный основный центр

почти белые, или бес­цвет­ные мелкие шелковис­тые иго­лочки, рас­творимы в воде,

рас­тво­рим в горячей воде, легко раство­римы в спирте. Противомаля­рий­ное сред­ство.

Белый или почти белый кристаллический порошок, мало растворим в воде, умеренно растворим в кипящей воде и эта­ноле (96%).
Противомалярийное средство.

кристаллический порошок, мало растворим в воде, растворим в кипящей воде

и этаноле (96%), практически не растворим в ацетоне.
Антиаритмическое средство.

фазы используют силикагель;
роль подвижной фазы играет смесь из раствора диэтиламина,

эфира и толуола (10:24:40);
тестируемый раствор и раствор сравнения готовят растворением 0,10 г вещества в метилового спирта;
хроматограмму облучают УФ-светом при длине волны 254 нм: пятно на хроматограмме, соответствующее определяемому веществу должно быть идентично по положению и размеру пятну стандартного вещества (Ph.Eur).

Rf = a/b
а- расстояние, пройденное веществом от точки нанесения пробы до центра пятна;
b- расстояние, пройденное элюентом от точки нанесения пробы до фронта элюента

облучении УФ-светом при 366 нм, которая исчезает при добавлении 1

мл р-ра HCl.

D: Реакция на ионы Cl-, SO42-

С: взаимодействие с раствором КI в I2 (общеалкалоидный реактив) – в кислой среде выделяется осадок коричневого цвета. При нейтрализации раствором NaOH осадок растворяется.

D: рН водных р-ов солей: Хинидина сульфат и Хинина хлорид (6,0-6,8); Хинина сульфат рН 5,7-6,6

в эту реакцию не вступают.
Методика: 10 мг субстанции растворяют

в 10 мл воды. К 5мл полученного раствора добавляют 0,2мл бромной воды и 1мл раствора аммиака. Появляется зеленое окрашивание.
В основе талейохинной пробы лежат реакции: окисления, галогенирования, гидратации, изомеризации и конденсации с аммиаком
Стадии 1-4 – Окисление – бромирование – гидратация - изомеризация

Реакция протекает

под действием ОКИСЛИТЕЛЕЙ (бромная вода + калия гексацианоферрата(III) в щелочной среде) на раствор хинина:

красное окрашивание

при добавлении раствора натрия гидроксида.
Алкалиметрия в водно-спиртовой среде
Метод неводного титрования:

навеску высушенной до постоянной массы субстанции растворить в хлороформе и добавить уксусный ангидрид. Титровать
0,1 моль/л р-ом HClO4, определяя конец титрования потенциометрически:

антибактериальной,
противопаразитарной и противогрибковой активностью:

Хинозол
Хлорхинальдол
Нитроксолин (5-НОК)
Энтеросептол
8-гидроксихинолин (оксин)

биологической активности – связывание в виде хелатных комплексов катионов биогенных

элементов Мz+, необходимых для жизнедеятельности патогенных микроорганизмов

комплекс гидроксихинолина с ионом Co2+

Сo(II)

N

АМФОЛИТЫ






Однако, -ОН-кислотные свойства выражены сильнее, чем у простых фенолов, т.к. это обусловлено влиянием электроноакцепторного заместителя – NO2

Влияние электроноакцепторных атомов в молекулах 8-гидроксихинолинов:

в карбонатах щелочных металлов:
Комплексообразование →хелатные комплексы с Ме(II)
Азосочетание

с образованеим азокрасителя:

воде.
Антисептическое, кровоостанавливающее ЛС. Хинозол малотоксичен, не раздражает ткани и не

инактивируется в присутствии белков.Показания к применению. Инфицированные раны, язвы, пиодермии, вагинит.

8-Гидроксихинолиний сульфат

Хлорхинальдол/Chlorquinaldol

8-Гидрокси-5,7-дихлор-2-метил-хинолин

Описание: Кремовый порошок со своеобразным запахом.
Противомикробное, противопротозойное.
Применение: дизентерия, пищевая токсикоинфекция, сальмонеллез и др.

Противомикробное ЛС. Показания: Инфекции мочевыводящих путей: пиелонефрит,
цистит, уретрит и др.

Нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и
выводится через почки. Особые указания: моча на фоне лечения окрашивается в желто-красный
цвет.

8-Гидрокси-5-нитрохинолин / 5-НОК

Энтеросептол / Enteroseptolum

8-Гидрокси-7-йод-5-хлорхинолин

Описание: желтоватые кристаллы; практически нерастворим в воде, растворим в ДМФА. Антибактериальное и антипротозойное действие. Применяют внутрь при различных формах дизентерии и колитов.

(фиолетовая окраска)
B.Н. Auterhoff Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie .- Stuttgart 1994.-893.

кислот и щелочей:
Хлорхинальдол –
УФ-спектры поглощения
в 0,5 моль/л

р-ре HCl
λmax = 330 и 357 нм

в 0,5 моль/л р-ре NaOH
λmax = 263 нм.

(pKa=0,38) образование желтого кристаллического осадка

раствор NaOH):

Количественное определение гидроксихинолинов
Кислотно-основное титрование в уксусно-кислой среде в

присутствии уксусного ангидрида (титрант — 0,1 моль/л раствор HClO4)

перхлорат хинозола

примере энтеросептола:
В колбе для титрования:
энтеросептол – к-та 1

пиридин – осн.1 соль пиридиния

При титровании:

соль пиридиния соль р-ль пиридин

тетра бутиламмония
гидроксид

Иммунодепрессанты»
Применение: противопротозойное, противомалярийное, иммунодепрессивное, противовоспалительное.


N4-(7-хлорохинолин-4-ил)-N1,N1-диэтилпентан-1,4-диамин бис(дифосфат)

Хлорохина фосфат/Chloroquini

phosphas

хлорохина

простейших , что приводит к нарушению ее репликации и транскрипции.

0С и Тпл = 215 0С.
ИК-спектр раствора в хлороформе.
Нейтрализовать фосфорную

кислоту раствором щелочи; экстрагировать основание хлороформом; раствор подкислить азотной кислотой и провести реакцию на фосфаты.
Несколько специфических полос поглощения в УФ- области спектра: λmax = 257, 329 и 343 нм
Осадок с пикриновой кислотой, промытый водой, спиртом и эфиром, имеет Тпл = 206-2090С.

кислота
- синтетические ЛС с широким антибактериальным спектром действия; применяются для

лечения инфекционных заболеваний различной этиологии

порошок, практически не растворим в воде, мало растворим в ацетоне

и спирте. Растворяется в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов. Тпл= 230°C.
Фармакологическая группа: хинолоны.
Применение: цистит, пиелонефрит, уретрит; простатит; кишечные инфекции; профилактика инфекций при операциях на почках, мочеточниках, мочевом пузыре.

Налидиксовой кислоты).
Хроматография в тонком слое (ТСХ)
Основное пятно по положению

и размеру должно быть идентично
пятну для раствора сравнения.
Растворить 0,1 г субстанции в 2 мл HCl. Добавить 0,5 мл 10%
раствора β-нафтола в спирте. Появляется оранжево-красная окраска.

258 нм и 333 нм
Отношение абсорбции при этих длинах

волн
А(258)/А(334)= 2.2-2.4.

порошок,
практически нерастворим в воде и спирте. Растворим в разб. растворах

щелочей.
Подлинность: ИК-, УФ-СФ; ТСХ
Количественное определение: алкалиметрия в среде ДМФА
0,1 моль/л раствором N(C4H9)4OH.
Применение: По антибактериальному спектру действия кислота
оксолиниевая существенно не отличается от налидиксовой кислоты.

(НЕ ПУТАТЬ С ОКСОЛИНОВОЙ КИСЛОТОЙ – ПРОИЗВОДНЫМ АМАНТАДИНА!)

или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении С6 – атом

F
ЛС этой группы (Офлоксацин, Ципрофлоксацин, Ломефлоксацин, Норфлоксацин и др.) - бактерицидные средства, активные в отношении аэробных грамотрицательных бактерий

Фторхинолоны

растворим в воде, метаноле; легко в ледяной уксусной кислоте. Обладает

амфотерными свойствами.
Подлинность: ИК-СФ (Eu. Phr. 6,0) , УФ-СФ (JP IV)
Чистота: α: -0,100 до + 0,100
Количественное определение: титрование в среде CH3COOH б/в 0,1 моль/л р-ом HClO4

(R,S) 9-Фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4’-метл-1’-пиперазинил)-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота

и энантиомер

Офлоксацин является рацемической смесью L- и R- энантиомеров;
Однако антибактериальная активность обуславливается L-энантиомером - левофлоксацином;
Таким образом антибактериальная активность офлоксацина вдвое меньше, чем у левофлоксацина

нм и плечо при 330 нм

белый или желтоватый кристаллический порошок, гигроскопичен. Практически нерастворим в воде,

очень мало растворим в этаноле.
Подлинность: ИК-СФ (Eu. Phr. 6,0) Определение ионов Cl (в виде соли)
Количественное определение: титрование в среде CH3COOH лед. 0,1 моль/л р-ом HClO4

кислоты, довести объем до 20 мл. раствор должен быть прозрачным

и интенсивность окраски не должна не должна превышать раствор сравнения
Фторхинолоновую кислоту (примесь) обнаруживают методом ТСХ (флуоресцентная индикация при 254 нм).

включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, согласно

Распоряжению Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р