Лекция 9 Опухолевые заболевания системы крови

миелопролиферативные заболевания.

подходы к лечению. Хронические миелопролиферативные заболевания. Определение понятия. Классификация. Хронический

миелолейкоз. Этиология. Цитогенетика, молекулярная генетика, патофизиология. Филадельфийская хромосома. BCRABL-транслокация. Клиническая и лабораторная характеристика хронической и акселерирующей фаз, бластного криза. Подходы к лечению. Эритремия. Этиология и патогенез. Клинические и гематологические проявления
7 полицетемии. Дифференциальный диагноз при эритроцитозе. Подходы к терапии при полицитемии. Идиопатический миелофиброз. Определение понятия. Этиопатогенез. Клиническая и гематологическая характеристика. Подходы к терапии. Эссенциальная тромбоцитемия. Определение понятия. Этиопатогенез. Клиническая и гематологическая характеристика. Дифференциальный диагноз тромбоцитоза. Подходы к терапии эссенциальной тромбоцитемии.

кроветворной ткани.
Подразделяются две группы:
Лейкозы — опухоли из кроветворной

ткани с первичной локализацией в костном мозге.
Гематосаркомы (лимфомы) — опухоли из кроветворной ткани с первичной внекостномозговой локализацией и выраженным местным опухолевым ростом (локализованные).

могут давать начало гемобластозам?

(1973), все клетки разделены на 6 классов:
I. Полипотентные стволовые кроветворные

клетки (ГСК).
II. Полиолигопотентные коммитированные клетки-предшественницы.
III. Моноолигопотентные коммитированные клетки-предшественницы.
IV. Бласты.
V. Созревающие клетки.
VI. Зрелые клетки.

типа [HTLV-I]) - Т-клеточная лимфома или Т-клеточный лейкоз
2. Некоторые бактериальные инфекции
Фактором

риска развития MALT-лимфомы желудка -кампиллобактериоз. Антибактериальное лечение, направленное против Helicobacter pylori, во многих случаях (до 70 %) вызывает регрессию лимфомы желудка.
2. Химическая
мышьяк, бензол, фенилбутазон и хлорамфеникол; цитотостатики (используются для лечения опухолей)- могут стать причиной вторичных опухолей
3. Эндогенная (обменная)
Нарушением обменных процессов в организме, накоплением метаболитов триптофана и тирозина, оказывающих лейкозогенное действие
4. Радиационная (Ионизирующее излучение)
Лейкемии у первых радиологов и жителей Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки.
Доказано повышение заболеваемости лейкемией у детей при внутриутробном облучении, а также развитие ее у больных, которые получали лучевую терапию при лечении анкилозирующего спондилита и болезни Ходжкина.

иммунодефицитных состояниях различной природы (включая ВИЧ-инфекцию, ряд аутоиммунных заболеваний и

наследственных синдромов с иммунодефицитной составляющей и др.).
* снижается иммунный надзор, что приводит к нарушению разрушения потенциально неопластических гемопоэтических клеток.

6. При аплазии костного мозга
увеличивается предрасположенность к возникновению лейкемий.

7. Генетическая предрасположенность
У детей с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) в 20 раз выше риск заболевания лейкемией.
Также риск увеличивается при заболеваниях, связанных с генетической нестабильностью (синдром Блюма, анемия Фанкони).

вирус и др.)

мутация
(повреждение ДНК, нарушение генетического кода) одной

из клеток-предшественников гемопоэза
нарушается деление и дифференцировка клеток

выход клеток из-под контроля регулирующих систем организма

бесконтрольное размножение определенной разновидности клеток.

Патогенез гемобластозов

все опухолевые клетки являются потомком одной стволовой клетки или клетки-предшественницы любого направления кроветворения
Хромосомная нестабильность лейкозных клеток приводит к появлению новых мутантных клонов - субклонов, отбор которых и определяет изменчивость свойств опухоли.

III, IV классов
2.В результате мутации нарушается механизм апоптоза одной из

этих клеток: клетка перестаёт созревать (анаплазия), перестаёт умирать и получает возможность беспредельно размножаться (гиперплазия, метаплазия) и жить. Появляется лейкозный клон клеток,называется моноклоновое потомство одной пораженной клетки.
З. В результате вторичных мутаций делящихся клеток появляется атипизм (морфологический, биохимический,функциональный) клеток, возникает поликлоновое потомство клеток.
4. Происходит селекция (отбор) наиболее устойчивых клеток в ответ на лечение и защитные механизма организма.
5.Клетки приобретают автономность (независимость) и злокачественность.
6.Возможны последующие мутации, которые усиливают атипизм и автономность клеток, увеличивается опухолевая прогрессия

метаболическая дисплазия клеток;
«Системность" поражения, обусловленная ранним метастазированием опухолевых клеток

в органы кроветворения.
Угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившего источником опухолевого роста
- Диссеминация лейкозных клеток 
Если рак и саркомы из некроветворных клеток дают метастазы на поздних этапах развития опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по системе кроветворения проявляется с самого начала. ПОЧЕМУ?

разные ткани и органы, в том числе и костный мозг
Все

внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизироваться, т.е. метастазировать в костный мозг.

Лейкозы - являются первичным опухолевым заболеванием костного мозга, при котором опухолевые клетки, поражая костный мозг, распространяются не только по органам кроветворения, но и в ЦНС, и в другие органы и системы

Особенности гемобластозов

в органах кроветворения, исходящее из родоначальных (стволовых) клеток кроветворения с

первичным поражением костного мозга и с быстрой гематогенной диссеминацией в другие органы и ткани, вследствие чего заболевание приобретает системный характер.

100 000 детей

острая лимфобластная лейкемия; ОМЛ –

острая миелобластная лейкемия; ХЛЛ – хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ – хроническая миелоцитарная лейкемия.

заболевания количество опухолевых клеток увеличивается с 1 (родоначальница мутантного клона)

до 10^9 -- 10^12. Масса такого количества клеток составляет около одного килограмма.
Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток, и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении, моноцитопении и тромбоцитопении, что будет проявляться соответствующей клинической картиной.

слабость, пот
2) Анемический синдром:
слабость, головокружение, «мелькание мушек» перед глазами,

одышка при физической нагрузке, сердцебиение, головная боль, шум в ушах ливость, снижение массы тела.
3) Геморрагический синдром (кровоточивость слизистых оболочек, кожные геморрагии).
Характерны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера

(легкие, кожа, миокард, желудок, кишечник, почки, мозговые оболочки и др.).

В ряде случаев опухолевые клетки не нуждаются в строго необходимом для нормальных гемопоэтических клеток стромальном микроокружении. Они могут покидать костный мозг и образовывать колонии опухолевого гемопоэза в других органах и тканях
5) Инфекционные осложнения
Уменьшение или полное исчезновение зрелых гранулоцитов, приводит к развитию иммунодефицита и инфекционных осложнений. Свой вклад в патогенез инфекционных осложнений вносят также лимфопения и моноцитопения.

Клиническая картина при лейкозе

трепанобиопсия,
биопсии лимфоузлов с исследованием материала;
инструментальных исследований (УЗИ, рентгенографии,

МСКТ, МРТ, ПЭТ).

Основный методы анализа материала биопсии:
цитоморфология
проточная цитометрия (иммунофенотипирование)
цитогенетика
молекулярная генетика (ПЦР, секвенирование)

опухоли (МПО)
Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ), BCR-ABL1+
Хроническая нейтрофильная лейкемия (ХНЛ)
Истинная полицитемия

(ИП)
Первичный миелофиброз (ПМФ)
ПМФ, префибротическая/ранняя стадия
ПМФ, фиброзная стадия
Эссенциальная тромбоцитемия
Хронический эозинофильный лейкоз, не указано иное
Миелопролиферативные опухоли, неклассифицируемые
Мастоцитоз
Миелоидные и лимфоидные новообразования, ассоциированные с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR, или PCM1-JAK2
Миелоидные и лимфоидные новообразования с перестройкой гена PDGFRA
Миелоидные и лимфоидные новообразования с перестройкой гена PDGFRB
Миелоидные и лимфоидные новообразования с перестройкой гена FGFR
Временная сущность: Миелоидные и лимфоидные новообразования с перестройкой гена PCM1-JAK2
Миелодиспластические / миелопролиферативные новообразования
Хронический миеломоноцитарный лейкоз
Атипичный хронический миелоидный лейкоз BCR-ABL1 негативный
Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования с кольцевидными сидеробластами и тромбоцитозом
Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования неклассифицируемые
Миелодиспластический синдром
МДС с дисплазией в одной линии
МДС с кольцевидными сидеробластами
МДС с кольцевидными сидеробластами и дисплазией одной линии
МДС с кольцевидными сидеробластами и мультилинейной дисплазией
МДС с мультилинейной дисплазией
МДС с избытком бластов
МДС изолированой делецией del(5q)
МДС, неклассифицированй
условная сущность: рефрактерная цитопения
Миелоидное новообразование с предиспозицией в зародышевой линии

миелойдный лейкоз (ОМЛ) и связанные новообразования
Острый миелойдный лейкоз с устоичиво

выявляемыми генетическими аномалиями
ОМЛ с t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1
ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11
ОМЛ с PML-RARA
ОМЛ с t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A
ОМЛ с t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214
ОМЛ с inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM
ОМЛ (мегакариобластный лейкоз) с t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1
условная подгруппа: ОМЛ с BCR-ABL1
ОМЛ с мутацией гена NPM1
ОМЛ с биаллельными мутациями в генах CEBPA
условная подгруппа: AML с мутацией RUNX1
ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией
Therapy-related myeloid neoplasms
ОМЛ, не специфированные
ОМЛ с минимальной дифференцировкой
ОМЛ без созревания
ОМЛ с созреванием
Острый миелобластный лейкоз
Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
Истинный эритройдный лейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый лейкоз из базафилов
Острый панмиелоз с миелофиброзом (острый миелосклероз)
Миелоидная саркома (син.: экстрамедуллярная миелоидная опухоль; гранулоцитарная саркома; хлорома )
Миелоидные опухоли связанные с синдромом Дауна
Транзиторный аномальный миелопоэз
Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна
Опухоль из плазмоцитарных дендритных клеток
Острые лейкозы неясной линии дифференцировки
Острый недефиренцированный лейкоз
Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(v;11q23.3); KMT2A перестройкой
Острый лейкоз смешанного фенотипа, B/миелоидный, NOS
Острый лейкоз смешанного фенотипа, T/миелоидный, NOS
B-лимфобластный лейкоз/лимфома
B-лимфобластный лейкоз/лимфома, NOS
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с повторяющимися генетическими аномалиями
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t (v;11q23.3);KMT2A rearranged
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гиперплоидией
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с гипоплоидией
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
B-лимфобластный лейкоз/лимфома с t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
условная подгруппа: B-лимфобластный лейкоз/лимфома, BCR-ABL1–подобная
условная подгруппа: B-лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21
T-лимфобластный лейкоз/лимфома
условная подгруппа: лимфобластный лейкоз из ранних T-клеточных предшественников
условная подгруппа: лимфобластный лейкоз/лимфома из естественных киллеров

и зрелые клетки.

II. В соответствии с цитогенезом
основывается на представлениях о кроветворении.
Миелопролиферативные

заболевания
Лимфопролиферативные заболевания

.

нейтрофильный лейкоз,
хронический эозинофильный лейкоз,
хронический базофильный лейкоз,
миелосклероз,
эритремия/истинная полицитемия,
эссенциальная тромбоцитемия,
лимфоцитарного происхождения:
хронический лимфолейкоз,
парапротеинемические

лейкозы:
миеломная болезнь,
первичная макроглобулинемия Вальденстрема,
болезнь тяжелых цепей Франклина,
лимфоматоз кожи — болезнь Сезари,
моноцитарного происхождения:
хронический моноцитарный лейкоз,
хронический миеломоноцитарный лейкоз,
гистиоцитоз X.

Классификация лейкозов

так называемые бластные клетки. Название форм острого лейкоза происходит от

названий нормальных предшественников опухолевых клеток: миелобласты, эритробласты, лимфобласты и др. Острый лейкоз из морфологически неидентифицируемых бластных клеток получил название недифференцируемого.
В группу  хронических лейкозов  входят дифференцирующиеся опухоли системы крови. Основной субстрат этих лейкозов составляют морфологически зрелые клетки – «циты». Будучи зрелоклеточными опухолями, хронические лейкозы обозначаются по названиям зрелых и созревающих клеток, которые составляют субстрат опухоли. Все хронические лейкозы отличает одна особенность: они длительно (за редким исключением) остаются на стадии моноклоновой доброкачественной опухоли.

напоминать стволовые и бластные клетки первых четырёх классов клеток-предшественниц. Поэтому по степени дифференцировки эти

лейкозы называют бластными и недифференцированными. Поскольку они протекают остро, то можно говорить, что острые лейкозы — это бластные и недифференцированные лейкозы.
При низком блоке дифференцировки лейкозные клетки напоминают процитарные и цитарные клетки-предшественницы, лейкозы протекают менее злокачественно, хронически и называются цитарными.

клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %);
«лейкемический провал» — исчезновение

промежуточных форм клеток на фоне большого количества бластов;
одновременное наличие абазофилии и анэозинофилии;
быстропрогрессирующая анемия.

Основные клинические признаки хронических лейкозов (признаки те же, но с точностью наоборот):
небольшое количество бластных клеток или их отсутствие (менее 30 %, чаще 1-2 %);
отсутствие «лейкемического провала», то есть наличие промежуточных форм клеток (промиелоциты и миелоциты);
базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии;
медленнопрогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения.

в периферической крови
Лейкозы бывают
лейкемические (более 50—80×109/л лейкоцитов, в том числе бласты),
сублейкемические (50—80×109/л

лейкоцитов, в том числе бласты),
лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты),
алейкемические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).

лейкоз,
миелосклероз,
эритремия/истинная полицитемия,
эссенциальная тромбоцитемия,
лимфоцитарного происхождения:
хронический лимфолейкоз,
парапротеинемические лейкозы:
миеломная болезнь,
первичная макроглобулинемия Вальденстрема,
болезнь тяжелых

цепей Франклина,
лимфоматоз кожи — болезнь Сезари,
моноцитарного происхождения:
хронический моноцитарный лейкоз,
хронический миеломоноцитарный лейкоз,
гистиоцитоз X.

преимущественно миелоидных клеток в костном мозге с их накоплением в

крови. ХМЛ — гемопоэтическое клональное заболевание, основным проявлением которого является пролиферация зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников.
Хроческая фаза – фаза акселерации – бластный криз

с конкретной генетической аномалией.
Филадельфийская хромосома: транслокация фрагмент гена BCR из

хромосомы 22 и гена ABL из хромосомы 9. Ph-хромосома (t(9;22)(q34;q11)
Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из субъединиц клеточного рецептора к интерлейкину 3. Транскрипция гена BCR-ABL происходит непрерывно и не нуждается в активации другими белками. BCR-ABL активирует сигнальный каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток.
Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям.
Активность BCR-ABL — патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. По мере изучения природы белка BCR-ABL и его тирозинкиназной активности.

крови. 
Стадии ХМЛ:
1) Около 85 % пациентов с ХМЛ к моменту постановки

диагноза находятся в хронической фазе. В течение этой фазы клинические проявления обычно отсутствуют или имеются «лёгкие» симптомы, такие как недомогание или чувство переполнения живота.
Хроническая стадия характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом, склонностью к увеличению числа тромбоцитов, гиперклеточным костным мозгом с увеличением числа молодых гранулоцитов и увеличением размеров селезенки.
2) стадия акселерации : увеличивается количество миелоцитов и метамиелоцитов, появляются промиелоциты, часто 2-10% бластов. Происходит характерное изменение лейкоцитарной формулы: тенденция к уравниванию суммы зрелых и незрелых гранулоцитов или к преобладанию незрелых.
3) Бластный криз — финальная стадия развития ХМЛ, протекающая, подобно острому лейкозу, с быстрой прогрессией и непродолжительной выживаемостью
>20 % миелобластов или лимфобластов в крови или костном мозге;
крупные группы бластов в костном мозге при биопсии;
развитие хлоромы (солидного фокуса лейкемии вне костного мозга).

миелоидные клетки. Количество базофилов и эозинофилов повышено практически всегда,
Биопсия

костного мозга
Цитогенетический анализ или FISH  флюоресцентной гибридизации in situ: филадельфийская хромосома
Метод ПЦР: детекции гена BCR-ABL

Лечение: ингибиторы тирозин-киназ (имабиниб, нилотиниб и др.); трансплантация КМ (редко)

миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки, связанный с пролиферацией трех

ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов.

Этот процесс в большей степени затрагивает эритробластический росток. В крови появляется избыточное количество эритроцитов, но также увеличивается (в меньшей степени) количество  тромбоцитов и нейтрофильных лейкоцитов. 
Клетки имеют нормальный морфологический вид.

Наблюдается мутация тирозинкиназы JAK2 (Янус-киназы)

Истинная полицитемия — болезнь взрослых, чаще лиц пожилого возраста, но встречается и у молодых и детей. Долгие годы болезнь не даёт о себе знать, протекает без симптомов.

Вызванные пролиферацией гранулоцитов и тромбоцитов.
За счёт увеличения числа эритроцитов

повышается вязкость крови, возрастает масса циркулирующей крови. Это ведёт к замедлению кровотока в сосудах и образованию тромбов, что приводит к нарушению кровоснабжения и гипоксии.
При полицитемии кожа имеет красно-вишнёвый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела — на лице, шее, кистях. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована).
Зуд, ухудшение мозгового кровообращения (головная боль, шум в ушах, головокружение, расстройства зрения, транзиторные ишемические эпизоды).
Характерно ускоренное развитие атеросклеротических и тромботических заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда, поражение периферических сосудов; не характерны тромбоз мезентериальных и печеночных вен); кровотечения (носовые, из ЖКТ); спленомегалия
В терапии заболевания используют: кровопускания и эритроцитофорез, химиотерапия и а-интерферон.

6—8 × 1012 /л и более.
 Гемоглобин повышается до 180—220 г/л. 
Цветной показатель, как правило, меньше

единицы (0,7—0,6).
Общий объем циркулирующей крови значительно увеличен в 1,5—2,5 раза, в основном за счёт увеличения количества эритроцитов.
Показатель гематокрита достигает 65 % и более.
Число ретикулоцитов в крови повышено до 15—20 ‰, что свидетельствует об усиленной регенерации эритроцитов.
Отмечается полихромазия эритроцитов, в мазке можно обнаружить отдельные эритробласты.
Увеличено количество лейкоцитов в 1,5—2 раза (до 10—12 × 109 /л).
Увеличение происходит за счет нейтрофилов, содержание которых увеличивается до 70—85 %. Наблюдается палочкоядерный, реже миелоцитарный сдвиг (сдвиг лейкоцитарной формулы влево).
Увеличивается количество эозинофилов, реже и базофилов.
Число тромбоцитов увеличено до 400—600 × 109 /л, иногда больше.
Вязкость крови значительно повышена. СОЭ замедлена (1—2 мм/час). Увеличивается уровень мочевой кислоты.

костном мозге (фиброз) с потерей кроветворных элементов и последующим значительным

усилением внекостномозгового кроветворения (миелоидная метаплазия), преимущественно в печени и селезенке, что сопровождается выраженным увеличением их размеров.

Миелофиброз может быть первичным или вторичным в результате ряда гематологических, злокачественных и доброкачественных заболеваний
Симптомы и признаки
У многих пациентов миелофиброз протекает бессимптомно. У некоторых отмечаются симптомы анемии, спленомегалии или (на поздних стадиях) общее недомогание, потеря веса, лихорадка, инфаркты селезенки. У значительного числа пациентов развивается гепатомегалия. Увеличение лимфатических узлов встречается редко.

атипичные эритроциты (клетки «падающей капли», другие пойкилоциты, ядерные эритроидные клетки,

базофильная пунктация, гигантские формы тромбоцитов).
Биопсия костного мозга служит определяющим тестом, фиброз костного мозга может быть зафиксирован при окрашивании на ретикулин. Может развиваться остеосклероз (повышение плотности кости).
Около 50% пациентов имеют мутацию JAK2. Некоторые имеют мутацию гена калретикулин.
Лечение
Симптоматическая терапия.
В некоторых случаях – аллогенная трансплантация стволовых клеток.
Иногда ингибитор JAK2, руксолитиниб

Средний период выживания составляет около 5 лет.

тромбоцитов (>450*109/л) и мегакариоцитарной гиперплазией и склонностью к кровотечениям или

тромбозам.
Увеличенная продукция тромбоцитов может быть обусловлена повышением чувствительности мегакариоцитов к цитокинам или, наоборот, ее снижением в отношении ингибирующих факторов.

кровоточивость; при обследовании может обнаруживаться спленомегалия, а также ишемия пальцев.

Тромбоцитемия распространена у людей старше 50 лет, женщины болеют этим заболеванием чаще, чем мужчины.
Начальная форма заболевания в лечении не нуждается, более развитые формы требуют приема лекарств, понижающих количество тромбоцитов или разжижающих кровь, или одновременного приема обоих препаратов
Прогноз данного заболевания в целом благоприятный. Однако в 20 % случаев первичная тромбоцитемия переходит в миелофиброз. В 2 % случаев заболевание трансформируется в острый лейкоз, при этом риски могут увеличиваться после проведения цитостатической терапии.

и поликлоновую (злокачественную)
Угнетение нормальных ростков кроветворения
Смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль

при хронических лейкозах бластными, определяющими развитие бластного криза
Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми
Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпивает скачкообразные или постепенные изменения формы
Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метатстазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям
Появление резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает качественно новый этап в ее развитии