Слайд 1Мультифакториальные
заболевания
Слайд 2Мультифакториальные заболевания (МФЗ)
Наследственно предрасположенные, многофакторные заболевания (Сomplex genetic disorders) с
полигенным типом наследования, возникающие в результате сочетания действия:
генетической предрасположенности
и разнообразных патогенетических факторов (инфекционных, экологических, алиментарных и др.)
Слайд 3Хромосомные болезни
Моногенные болезни
Мультифакториальные болезни
Новорожденные
Подростки
Взрослые
Пузырев В.П., 2006
Возраст дебюта наследственных болезней
Слайд 4В ЭТИОЛОГИИ ВАЖНА РОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ В ГЕНОМЕ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ ЗАВИСИТ ОТ БОЛЬШОГО
ЧИСЛА ГЕНОВ
ХАРАКАТЕР НАСЛЕДОВАНИЯ НЕ ОБЪЯСНЯЕТСЯ ТОЛЬКО ЗАКОНАМИ МЕНДЕЛЯ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ РЕАЛИЗУЕТСЯ ПОД
ВЛИЯНИЕМ БОЛЬШОГО ЧИСЛА ФАКТОРОВ СРЕДЫ
ИБC
ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ШИЗОФРЕНИЯ
МАНИАКАЛЬНО-ДЕПРЕССИВНЫЙ ПСИХОЗ
ЭПИЛЕПСИЯ
ПСОРИАЗ
СИСТЕМНЫЕ КОЛЛАГЕНОЗЫ
…
СВОЙСТВА МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Слайд 6Мультифакториальные заболевания зависят от
Полиморфизма генов и их совокупности (генотип), складывающихся
из генов матери и отца;
Механизмов взаимодействия между аллельными и
неаллельными генами матери и отца, между отдельными генами и генотипом в целом;
Модифицирующего влияния факторов внешней среды на действие генов в случае их пластичности (и непластичности) – способности изменять (не изменять) свое действие в ответ на действие фактора среды.
Слайд 7Причины полиморфизма
Генетическая гетерогенность (разнообразие генетических причин), обусловленная:
взаимодействием аллельных отцовских и
материнских генов (гены, расположенные в идентичных локусах гомологичных хромосом);
множественным
аллелизмом (полиморфные генные локусы, в которых расположены измененные с различной степенью аллели);
множественными мутациями одного и того же гена (генокопирование).
Слайд 8Причины полиморфизма
Полилокусность или генокопирование признака или фенотипа. Различные мутации в
генах, расположенных в разных локусах как на одной, так и
на разных хромосомах обусловливают один и тот же признак или фенотип.
Нарушение дифференцированной генной экспрессии – последовательной передачи генетической информации от молекулы ДНК с помощью различных типов РНК к полипептидам. Нарушение экспрессии генов может возникнуть в результате мутации в любом звене этой цепи.
Геномный импринтинг (геномная память). Формирование признака и фенотипа зависит от того чей наследственной материал (материнский или отцовский) передан индивиду.
Слайд 10Сравнение генетической вариабельности, ответственной за моногенные и мультифакториальные заболевания
Слайд 11ПРИЗНАКИ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОГО НАСЛЕДОВАНИЯ
Фенотип обнаруживает накопление в семьях, но нет четкого
типа наследования
Риск повышается при наличии заболевания более, чем у одного
родственника
Чаще всего тяжесть заболевания коррелирует с величиной риска
В случае, когда фенотип чаще встречается у одного пола, риск выше для родственников пробандов менее подверженного пола
Риск повышается в случае кровнородственных браков
Слайд 12Концептуальная модель причин мультифакториального заболевания
(Ф. Фогель и А. Мотульски, 1989)
Средовые факторы
Совокупность генетических факторов
Главные гены
Полигены («генетический фон»)
Случайные (стохастичесие) факторы
Слайд 13Мультифакториальные признаки
Признаки формируются в процессе взаимодействия средовых и генетических факторов
Выраженность
большинства признаков в популяции характеризуется нормальным распределением
Слайд 14Нормальное распределение
(теоретическое)
Артериальное давление
Частота в
популяции
Слайд 15ПОНЯТИЕ «НОРМА» ОТНОСИТЕЛЬНО
Особенно это касается количественных признаков
Глюкоза крови
Артериальное давление
Частота сердечных
сокращений
и т.д.
Слайд 16Норма артериального давления
В конце прошлого века норма для артериального давления
была до 160/95 мм рт. ст.
Сейчас норма артериального давления до
145/90 мм рт. ст.
Слайд 17Пороговая модель
Большая часть заболеваний не подчиняется нормальному распределению. Оно есть
или его нет (инфаркт миокарда).
Для заболеваний с подверженностью существует порог
при превышении которого развивается заболевание.
Слайд 18Генная сеть
Группа координированно экспрессирующихся генов, контролирующих выполнение определенной функции организма.
В
каждой генной сети выделяется несколько обязательных типов компонентов:
1) группа генов,
составляющая ядро сети
2) белки, кодируемые этими генами
3) пути передачи сигналов
4) отрицательные и положительные взаимодействия, обеспечивающие авторегуляцию
5) низкомолекулярные соединения.
Для накопления информации о генных сетях разрабатываются базы данных, например GeneNet в которой в настоящее время имеется информация о сетях липидного метаболизма, стероидогенеза, эритропоэза, противовирусного ответа.
Слайд 19
Малярия и гены серповидноклеточной анемии
ФКУ и поступление фенилаланина
Неблагоприятные эффекты лекарственных
препаратов и нарушения функции CYP2D6
Непереносимость алкоголя и аллели альдегид
дегидрогеназы
Курение, рак легкого и генотипы ацетиляторов
Примеры взаимодействия генотипа и внешнего фактора
Слайд 20Ассоциация полиморфизмов
с ответом на лекарства
Слайд 21Оценка риска повторного случая мультифакторпиального заболевания в семье
Риск у сибсов
и потомков равен
квадратному корню из популяционной частоты
популяция = 0.1%
сибсы =
4.0%
Слайд 22Повторный риск при мультифакториальном наследовании
(Smith, 1971; P.S. Harper, 1984)
Слайд 23Формула Хольцингера
Cmz - Cdz
H = -------------
100%
100 - Cdz
H - коэффициент наследуемости
Cmz - % конкордантных
пар у монозиготных близнецов
Cdz - % конкордантных пар у дизиготных близнецов
Е - влияние среды
Е = 100 - Н
формула для вычисления коэффициента наследуемости на основе коэффициентов конкордантности близнецов
Слайд 24Классическим методом оценки относительного вклада наследственных и средовых факторов в
развитие заболевания остаётся близнецовый метод
В Швеции было выполнено фундаментальное исследование
(Marenberg ME., 1994):
21004 близнецов, родившихся между 1886 и 1925 годами. 3298 монозиготных и 5964 дизиготных мужчин, 4012 монозиготных и 7730 дизиготных женщин.
Среди мужчин относительный риск смерти от ИБС, когда один из близнецов умер до 55 лет, по сравнению с теми у кого близнец не умер до 55 лет был 8.1 (95% доверительный интервал 2.7-24.5) для монозиготных и 3.8 (95% ДИ 1.4-10.5) для дизиготных.
Слайд 25Среди женщин относительный риск смерти от ИБС, когда один из
близнецов умер до 65 лет, по сравнению с теми у
кого близнец не умер до 65 лет был 15.0 (95% ДИ 7.1-31.9) для монозиготных и 2.6 (95% ДИ 1.0-7.1) для дизиготных.
Слайд 26Семейное накопление при коронарном атеросклерозе
Частота ИБС примерно в 2-6 раз
выше в семьях больных по сравнению с контрольными семьями.
Семейное
накопление сильнее выражено в семьях более молодых пробандов, т. е. при ранней ИБС.
У пробандов-женщин более выражено семейное накопление.
Семейный анамнез ранней ИБС (до 55 лет) наиболее важный фактор риска ИБС.
Слайд 27Факторы риска
Оценкой эффекта специфического фактора риска (курение, диета, генотип и
т.д.) является величина относительного риска (RR).
RR= частота заболевания у индивидов
с фактором риска деленая на частоту у индивидов без фактора риска.
Слайд 28Совокупный риск
Х=Х11+Х22+...+ Хnn
Х - совокупный риск, обусловлен всеми входящими в
уравнение
переменными (факторами).
Хi - значения переменных;
i -
регрессионные коэффициенты этих переменных.
В уравнение входят факторы, независимо влияющие на риск развития болезни. Уменьшение риска, связанного с отдельными факторами – уменьшает совокупный риск для каждого человека и популяции в целом.
Слайд 29Гипертония
Является фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, болезней почек.
Считается, что
до 20-40% вариабельности уровня АД определяется генетическими факторами. Следовательно от
60 до 80% - средовыми.
Слайд 30 Отягощенный семейный анамнез – риск фактор для большинства мультифакториальных заболеваний
Am
J Prev Med - February 2003
ССЗ 2.0 – 5.4
Рак груди 2.1 –
3.9
Колоректальный рак 1.7 – 4.9
Диабет второго типа 2.4 – 4.0
Остеоартроз 2.0 – 2.4
Астма 3.0 – 7.0
Относительный риск
Слайд 31А.В.Траилин, О.А.Левада. Генетика и эпигенетика шизофрении (лекция) . Психиатрия и
психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2012; 5: 34-44
Портал Consilium Medicum:
http://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina-05-2012/genetika_i_epigenetika_shizofrenii_lektsiya_/
Слайд 32МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Джон Форбс Нэш-младший, лауреат Нобелевской премии по экономике 1994
года «За анализ равновесия в теории некооперативных игр»
Диагноз – параноидальная
шизофрения
Прототип главного героя фильма «Игры разума»
Слайд 33Давиденков С.Н.
Я не понимаю врача, который не использует анализ родословных,
поскольку это очень помогает в его работе
Увеличение числа узких
специалистов приведёт к необходимости проведения консилиумов или введения семейного врача
Слайд 34Использование эмпирических оценок риска для консультирования
Исключить хромосомные, моногенные заболевания
Риск –
это усредненная для популяции величина – в реальной семье реальный
риск может быть выше или ниже среднего
Риск может варьировать в разных популяциях
Риск возрастает при увеличении генетической близости к больному
Может различаться в зависимости от пола
Слайд 35Наследственная отягощенность и профилактика
Влияет на оценку индивидуального риска
Влияет на подходы
к профилактике и лечению
Чем выше генетическая компонента риска, тем более
активное и раннее вмешательство
Может определять специфику профилактических и лечебных воздействий
Слайд 36Проводить ДНК-исследования
риска МФЗ нецелесообразно:
в качестве массового скринингового теста;
в
качестве пренатальной диагностики;
с целью установления или подтверждения диагноза
Слайд 37Показания для проведения ДНК исследований при МФЗ
пациентам с ранними формами
заболеваний
отягощённый семейный анамнез
родственникам больных с выявленными мутациями
выявленные биохимические нарушения
у пробанда
Слайд 38Болезни, возникающие при аутоиммунной несовместимости матери и плода
Развиваются в результате
иммунной реакции матери на антигены плода.
Кровь плода в небольшом
количестве попадает в организм беременной. Если плод унаследовал от отца такой аллель антигена (Аг+), которого нет у матери (Аг-), то организм беременной отвечает иммунной реакцией.
Антитела матери, проникая в кровь плода, вызывают у него иммунный конфликт.
Слайд 39Болезни, возникающие при аутоиммунной несовместимости матери и плода
Гемолитическая болезнь новорожденных
Слайд 40Тератогенез
Возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов)
или в результате наследственных болезней
Слайд 41Тератогенные факторы
Распространены широко. В течение беременности каждая женщина принимает в
среднем 3,8 наименований препаратов. В США 10-20% беременных принимают наркотики.
Кроме
того, вредные вещества встречаются в быту (микроволновая печь, электронные часы) и на работе
Слайд 42Тератогенные факторы
Химические
Физические
Биологические
Слайд 43Критерии тератогенных факторов
Доказана связь между действием фактора и формированием порока
развития
Эпидемиологические исследования подтверждают эту связь
Действие вредного фактора совпадает с критическими
периодами внутриутробного развития
При редком воздействии повреждающего фактора характерные пороки развития формируются редко
Слайд 44Основные группы тератогенных факторов
Лекарственные средства и химические вещества (тетрациклины, трихопол,
андрогены, ртуть, свинец, фосфор)
Ионизирующее излучение (радиоактивные осадки, радиоизотопная диагностика, лучевая
терапия)
Инфекции вирусные и бактериальные (герпес, краснуха, сифилис, токсоплазмоз)
Метаболические нарушения и вредные привычки (сахарный диабет, эндемический зоб, фенилкетонурия; курение, алкоголизм, наркомания)
В США издается специальный реестр тератогенных факторов
Слайд 45Особенности влияния тератогенных факторов (ТФ)
Дозозависимый характер.
Для каждого ТФ существует доза
тератогенного действия. Обычно она на 1-3 порядка ниже летальной.
Чувствительность к
различным ТФ в течение внутриутробного развития может меняться.
Возбудители инфекции как тератогенные факторы не имеют пороговую дозу и дозозависимый характер
Слайд 46Периоды внутриутробного развития человека
Начальный - с момента оплодотворения до имплантации
бластоцисты (до 11 дней).
Эбриональный (18-60 сутки после оплодоворения)
Плодный (с
9 недель беременности до рождения)
Слайд 47Начальный период
Отличается большими компенсаторно-приспособительными возможностями зародыша. Закон «все или ничего»
- при повреждении большого числа клеток зародыш погибает, при повреждении
отдельных бластомеров дальнейшее развитие не нарушается
Слайд 48Эмбриональный период
Зародыш наиболее чувствителен к действию ТФ. Формируются грубые пороки
развития
Слайд 49Плодовый период
Пороки развития не характерны. Под влиянием внешней среды происходит
торможение роста и/ или гибель клеток, что в дальнейшем проявляется
недоразвитием или функциональной незрелостью органов
Слайд 50Основные пороки развития
Пороки развития ЦНС – анэнцефалия, расщелина позвоночника, гидроцефалия.
Формируются в результате незаращения нервной трубки при дефиците фолиевой кислоты,
инфекции, сахарном диабете.
Врожденные пороки сердца - ДМПП, тетрада Фалло, стеноз аорты и т.д. (фенилкетонурия, СКВ, вирус краснухи, генетические факторы, алкоголь, НПВС, сахарный диабет)
Расщелина губы, твердого неба
Врожденная косолапость
Врожденный вывих бедра
Пороки развития ЖКТ – стеноз привратника, болезнь Гиршпрунга, атрезия пищевода, заднего прохода и т.д.
Слайд 51Общие подходы к пренатальной профилактике
Охрана окружающей среды
Планирование семьи (кровнородственные браки,
деторождение после 35 лет)
Пренатальная диагностика – элиминация эмбрионов с патологией
Выявление
гетерозиготных носителей
Периконцепционная подготовка
Инвазивные и неинвазивные методы внутриутробной диагностики
Слайд 52Периконцепционная подготовка
медико-генетическое консультирование,
диагностика носительства и лечение вирусной и бактериальной инфекции,
исключение
проф. вредности,
отказ от вредных привычек,
прием фолиевой кислоты и токоферолов)
Слайд 53Методы внутриутробной диагностики
Неинвазивные методы:
УЗИ (10-14, 22-24, 32-34 недели),
Биохимические маркеры:
9-14 недель b-ХГЧ,
РАРР-А
17-19 недель АФП, 17-ОПК, b-ХГЧ, эстрадиол
Инвазивные методы:
Биопсия хориона (9-11 недель)
Кордоцентез (22-24
недели)
Слайд 54Лекарственные средства и химические вещества
Для трансплацентарного перехода имеют значение:
Молекулярная масса
препарата (до 600 легко переходят, 600 – 1000 ограниченно, более
1000 почти не проникают). Большинство лекарственных препаратов менее 600 и легко проникают к плоду.
Жирорастворимые вещества легко диффундируют через плаценту (эфир, закись азота).
Связывание с белками крови. Чем больше связь, тем медленнее проникновение через плаценту и накопление у плода.
Способ введения матери
Стадия внутриутробного развития
Слайд 55Категории безопасности лекарственных средств
Категории риска применения лекарственных средств во время
беременности FDA (Food and Drug Administration)
А – нет риска для
плода;
В – риск для плода не установлен ни у животных, ни у человека;
С – риск для плода не установлен у человека; контролируемые исследования на людях не проводились;
Д – есть риск для плода, но могут применяться только при риске для жизни; необходимо оценить степень риска и пользы;
Х – доказан риск для плода. При беременности противопоказаны.
Слайд 56Абсолютные тератогены
Лекарственные препараты, применяемые в онкологии:
Антиметаболиты (6 - меркаптопурин)
Алкилирующие соединения
(циклофосфан)
Противоопухолевые антибиотики (актиномицин, сарколизин)
Слайд 57Антибактериальные препараты при беременности (Гуртовой Б.Л. и соавт. 2004г.)
Группа I
– противопоказаны при беременности: тетрациклины, хлорамфеникол, триметаприм.
Группа II – применять
только по жизненным показаниям: аминогликозиды, нитрофураны, сульфаниламиды.
Группа III – антибиотики не имеющие эмбриотоксического действия: пенициллины, цефалоспорины, макролиды.
Слайд 58Воздействие антибиотиков
Тетрациклин и его производные в ранние сроки приводят к
порокам развития, в поздние – замедлению роста плода, поражение зачатков
зубов, гепатотоксическое действие
Левомицетин – гипопластическая анемия
Аминогликозиды – ототоксическое действие
Слайд 59Гормональные препараты
Эстрогены приводят к развитию аденоза и светлоклеточной аденокарциномы влагалища
и шейки матки у девушек
Слайд 60Ионизирующее излучение
Воздействие радиации на женский организм происходит по общим законам
лучевых повреждений
a-излучение практически не проникает через кожу, но очень опасно
при попадании внутрь
b-излучение проникает на глубину 1-2 см
g-излучение обладает наибольшей проникающей способностью с образованием свободных радикалов, приводит к мутациям генов
Трансплацентарный перенос является основным в проникновении изотопов
Слайд 61Механизмы трансплацентарного перехода радионуклеидов
Гематогенный путь –свободный переход изотопов из крови
матери в кровь плода через трансплацентарную мембрану (131I, 32P и
т.д.)
Накопление в тканях плаценты с последующим воздействием на плод (трансурановые элементы)
Параплацентарный переход через плодные оболочки и околоплодные воды (радиоактивный плутоний)
Слайд 62Инфекция (механизмы воздействия)
Вирусы (цитомегалвирус, герпеса, краснухи), проникая к эмбриону и
плоду, могут оказывать непосредственно тератогенное действие
Инфекция приводит к изменению метаболизма
и функции эндометрия, что обуславливает нарушение имплантации или нарушение развития плаценты
Слайд 63Инфекция (механизмы воздействия)
3. Вирусная и бактериальная инфекция может воздействовать на
развитие плаценты и приводить к возникновению ХФПН и ЗВУР плода
4.
Токсическое действие на плод могут оказывать бактериальные токсины
Слайд 64Вредные привычки
Курение
Употребление алкоголя
Наркомания
Слайд 65Курение
В табаке содержится более 600 вредных факторов: органические и неорганические
кислоты, белки, сложные эфиры, альдегиды, фенолы и др.
В настоящее
время в табачном дыме выявлен радиоактивный полоний
Наибольшее воздействие оказывает никотин
Слайд 66Никотин
Воздействие никотина в ранние сроки беременности может приводить к нарушению
имплантации плодного яйца и самопроизвольному аборту.
Аборт и преждевременные роды могут
быть обусловлены повышением сократительной деятельности матки при курении
Никотин приводит к сокращению сосудов матки и плаценты с развитием плацентарной недостаточности и гипоксии плода
Слайд 67Никотин
Гипоксия плода также связана с увеличением у него уровня карбоксигемоглобина
Нарушение
развития плаценты способствует возникновению ХФПН и ЗВУР плода
Никотин интенсивно проникая
через плаценту и накапливаясь в ней, проникая через амнион, скапливаясь во внутренних органах плода, вызывает длительную интоксикацию
Слайд 68Алкоголь
Систематическое употребление алкоголя во время беременности может приводить к развитию
алкогольного синдрома плода (АСП)
Слайд 69АСП
Нарушение структуры и функции ЦНС (микроцефалия, нарушение интеллекта, координации движений)
Замедление
роста, особенно заметное после рождения ребенка
Характерные аномалии развития лицевого черепа
(микрофтальмия, удлинение лица, низкий лоб, недоразвитие подбородка, маленький седловидный нос, большой широко открытый рот, косоглазие, уплощение затылка)
Слайд 70Патогенез АСП
Изучен недостаточно. Известно, что
Этанол легко проникает через плаценту и
гематоэнцефалический барьер плода, накапливается в ЦНС, оказывая токсическое воздействие
В печени
плода отсутствует фермент алкогольдегидрогеназа, разрушающая этанол, поэтому плод подвергается длительному воздействию
Эмбриотоксическое и тератогенное действие оказывает метаболит этанола - ацетальдегид
