Слайд 2Судьба углеродного остатка аминокислот
Безазотистые углеродные остатки АМК образуют кислоты (чаще
кетокислоты), которые далее деградируют по общим путям метаболизма.
Метаболиты непосредственно включаются
в ЦТК, превращаются в пируват или Ацетил-КоА.
В зависимости от потребности организма:
Сгорают до СО2 и Н2О, давая энергию
Включаются в синтез глюкозы (гликогенные)
Включаются в синтез КТ, ВЖК (кетогенные)
Слайд 3Гликогенные (глюкопластичные) – 14 АМК
Вовлекаются в процесс глюконеогенеза;
при катаболизме
образуются пируват, ЩУК, метаболиты ЦТК.
Кетогенные (кетопластичные) – 1 (Лейцин)
(Образуется ацетоацетат)
Гликокетогенные – 5 (Иле, Лиз, Фен, Тир, Три)
Слайд 4Синтез заменимых аминокислот
Углеродный скелет АМК образуется из промежуточных метаболитов гликолиза,
пентозофосфатного пути, ЦТК.
Синтез - при аминировании углеродного скелета.
2 пути синтеза:
Синтез
de novo
Переход АМК друг в друга
Реакции:
Прямое аминирование α-кетокислот или ненасыщенных органических кислот.
Реакции трансаминирования.
Ферментативные взаимопревращения АМК.
Слайд 5α-кетоглутарат
ЩУК
ПВК
3-фосфоглицерат
глутамат
глутамин
пролин
аспартат
аспарагин
аланин
серин
глицин
метионин
цистеин
фенилаланин
тирозин
Слайд 6Обмен дикарбоновых аминокислот
АСП и ГЛУ – заменимые, глюкопластичные АМК.
Система
дикарбоновых АМК имеет особую роль в интеграции азотистого обмена в
организме, а также с обменом липидов и углеводов.
участвуют в обезвреживании и транспорте аммиака, в синтезе нуклеотидов, … .
Эссенциальные факторы для роста некоторых клеток (нормальных и опухолевых)
Слайд 7СООН
СН2
СН NН2
СООН
+ NH3
Орнитиновый цикл
- CO2
фумарат
Аспарагин
Аланин
Синтез мочевины
Синтез N-ацетил-аспарагиновой кислоты
Обмен аспарагиновой
кислоты
Синтез карнозина
Синтез нуклеотидов
Глюкоза
(Много в ткани мозга – роль не выяснена)
Слайд 8СООН
(СН2)2
СН NН2
СООН
+ NH3
- NH3
- CO2
глюкоза
Глутамин
ГАМК
Синтез глутатиона
Синтез аминосахаров
Обмен глутаминовой кислоты
γ-карбоксиглутамат
Синтез
фолиевой кислоты
Синтез пролина
α-кетоглутарат
Синтез нуклеотидов
Янтарная к-та
+ CO2, vit K
Слайд 9ГЛУ – энергетический материал для ткани мозга, помимо глюкозы.
γ-карбоксиглутамат:
Очень важен
в синтезе 2, 7, 9, 10 факторов свертывания крови (в
печени).
Важен в синтезе некоторых белков костной и зубной ткани. Появление добавочной карбоксильной группы в остатке ГЛУ позволяет связывать большее количество Са.
Слайд 10ОБМЕН СЕРОСОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТ
ОБМЕН МЕТИОНИНА
И ЦИСТЕИНА
Слайд 11Обмен метионина
Это незаменимая глюкопластичная аминокислота.
Донор метильной группы в реакциях
трансметилирования.
Метильная группа необходима для синтеза:
адреналина, карнитина,
креатина,
холина,
мелатонина, фосфатидилхолина,
и др.
Слайд 12Метионин
S-Аденозилметионин
S-Аденозилметионин
Гомоцистеин
ТГФК
Фактическим донором метильных групп в реакциях трансметилирования является не
свободный метионин, а aктивный - S-аденозилметионин
трансметилирование
Метионин
CH3-ТГФК
Основной путь
Слайд 13Гомоцистеин
Цистатионин
Цистатионин
Цистеин
Серин
Гомосерин
СН2-ОН
+
Слайд 14Пропионовая к-та
NH3
Гомосерин
a-Кетобутират
Сукцинат
ЦТК
Слайд 15Молекулярные патологии обмена метионина
Цистеин
Серин
Цистатионин
Цистатионин
Цистеин
Слайд 16ГОМОЦИСТЕИНУРИЯ
3 Энзимодефекта: Цистатионинсинтетазы (конденсация серина и гомоцистеина в
цистатионин); (превращение гомоцистеина в метионин).
Повышение гомоцистеина в крови →
повышенная свертываемость крови → тромбоэмболии → инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения.
Слайд 17Цистатионинурия
возникает, при дефиците цистатионинлиазы
(цистатионазы),
умственная отсталость,
психические расстройства.
камни в почках,
Слайд 18Обмен цистеина
Это условно-заменимая глюкопластичная аминокислота
Донор сульфогруппы в реакциях сульфирования
и обезвреживания токсинов в печени (ФАФС).
Предшественник в печени таурина.
Идет на
синтез гетерополисахаридов.
SH-группы цистеина образуют дисульфидные мостики, формируют третичную структуру белка.
Входит в структуру трипептида – ГЛУТАТИОНА.
Слайд 19Окисление цистеина
SH
СН2
СН СООН
NН2
+О2
оксидаза
SO3H
СН2
СН СООН
NН2
Цистеиновая кислота
-СО2
SО3H СН2
СН2
NН2
таурин
-
SО3H
ФАФС
СН3
СН СООН
NН2
аланин
Цистеин
Слайд 20Метаболические нарушения:
Дефект окисления цистеина
Чрезмерное окисление цистеина в цистин
невозможность использования
цистина для синтеза белков
Слайд 21Патология обмена цистеина
Цистинурия. Усиленное выделение (до 50 раз) цистина с
мочей (блокирована реабсорбция). Одновременно выведение лизина, аргинина, орнитина.
Цистин плохо
растворим в воде, кристаллизуется в моче → МКБ. Цистиновые камни формируются также в желчи.
Слайд 22 2. Цистиноз (хроническая аминоацидурия,
почечно-глюкозурический нанизм)
– дефект системы окисления цистеина
в тканях, дефект системы реабсорбции аминокислот и фосфатов в почечных
канальцах.
Частота заболевания составляет 1 : 600 000.
Прогноз неблагоприятный, так как заболевание приводит к обезвоживанию и быстрому развитию почечной недостаточности.
С мочой выделяются и другие АМК.
Кристаллы откладываются в различных тканях: печени, коже, почках, костном мозге, роговице глаза.
Слайд 23Сдвиг щелочно-кислотного равновесия в сторону ацидоза
Отсутствие аппетита
Полидипсия (жажда)
Полиурия → (моча
с низким удельным весом).
Гипокалиемия приводит к мышечной слабости, гипотонии,
рвоте, обезвоживанию, что способствует ухудшению состояния больных.
Уменьшение роста (нарушен белковый синтез)
Изменения в костной системе по типу D-резистентного рахита
Слайд 24Обмен
фенилаланина и тирозина
Фенилаланин – незаменимая,
а тирозин - условно-заменимая
аминокислоты.
на 50% кетопластичные, на 50% глюкопластичные.
Главный путь распада их идет
до центральных метаболитов – фумаровой и ацетоуксусной кислот
Слайд 25Главный путь обмена Фен и Тир
оксидаза
+О2, -СО2
2
2
1
3
Патологический путь обмена Фен
Фениллактат,
Фенилацетат,
Фенилэтиламин,
и
др.
4
гидролаза
Слайд 261 - Фенилкетонурия
5 - Кретинизм
2 – Тирозинемия 2 типа 6 - Альбинизм
3
- Алкаптонурия 7 - Б-нь Паркинсона
4 – Тирозинемия 1 типа
Добавочные пути обмена тирозина
Блоки
5
6
7
Слайд 271 блок - Фенилкетонурия
(фенилпировиноградная олигофрения)
Самая частая патология аминокислотного метаболизма
– недостаточность фенилаланингидроксилазы.
Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования.
Частота заболевания ≈
1 : 10 000
Увеличение в крови, моче, ликворе концентрации фенилаланина и его производных (фенилПВК, фенилмолочной и фенилуксусной кислот).
Концентрация Фен в крови возрастает в десятки раз (выше 1,2 ммоль/л), в моче – в сотни раз (до 1 – 2 г/сутки)
Слайд 28Токсическое действие на ЦНС Фен и его производных → нарушение
обмена нейромедиаторов (катехоламинов, серотонина) → задержка статико-моторного и психоречевого развития,
умственная отсталость.
Нарушения в обмене белков (липо- гликопротеинов), метаболизме гормонов → белковая и жировая дистрофия печени, метаболический ацидоз.
Экспресс–диагностика (предварительный диагноз заболевания) с помощью пробы Фелинга: добавление к моче нескольких капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты сопровождается сине-зеленым окрашиванием раствора ( качественная реакция на фенольное ядро ).
Слайд 29 Первые месяцы жизни дети в большинстве случаев выглядят совершенно здоровыми.
Отставание становится наиболее отчетливым на втором полугодии жизни.
От ребенка мышиный
запах пота и мочи (фенилацетат).
Снижение интеллекта сочетается с отставанием физического развития: больные дети поздно начинают сидеть, стоять и ходить.
Прогрессирование психических и неврологических дефектов преимущественно до 4 лет (диффузная атрофия коры головного мозга) →
Слайд 30большинство больных – идиоты или имбецилы. Характерно недоразвитие или отсутствие
речи.
Около 90% больных – это блондины со светлой кожей
и голубыми глазами, что обусловлено недостаточным образованием пигмента меланина.
Основой лечения больных фенилкетонурией является диета без фенилаланина. Диетотерапия рекомендуется до 5-летнего возраста.
Слайд 31блок – Тирозинемия 2 типа.
Дефицит гидроксифенилпируват-гидроксилазы
(оксидазы n-оксифенил-ПВК).
Нарушение
образования гомогентизиновой кислоты.
В крови резко повышается концентрация ее предшественников: тирозина
(в 2 – 3 раза), гидроксифенил-ПВК. Лабораторные данные как у 1 типа, только отсутствует гиперметионинемия.
Ранние циррозы, поражение почечных канальцев, дистрофия, рахит.
Дети живут 2 – 3 года.
Более свойственна недоношенным детям (фермент тормозится тирозином из пищи), проявляется при дефиците аскорбиновой кислоты.
Слайд 323 блок - Алкаптонурия
Врожденное отсутствие фермента гомогентизиназы
(гомогентизат-диоксигеназы) в печени
и почках.
Характеризуется накоплением в организме гомогентизиновой кислоты,
большое количество выделяется с
мочой (до 0,5 г в сутки).
Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Чаще болеют лица мужского пола.
Частота заболевания 1 : 500 000 - 1 : 200 000.
Слайд 33Чаще всего алкаптонурия протекает без субъективных жалоб.
Умственное и физическое
развитие ребенка может быть нормальным на протяжении всей жизни больного.
Единственный симптом – потемнение мочи. Свежая моча выглядит обычной. Однако, при стоянии начинает темнеть и постепенно становится темно-коричневой или черной.
Клинические симптомы чаще всего проявляются
у взрослых лиц из-за накопления гомогентизиновой кислоты в тканях, хрящах, суставных поверхностях (полимеризация → алкаптоны).
Слайд 34
Охроноз - окрашивание кожных покровов, ушных раковин, хрящей носа, склер
глаз в темный цвет.
Остеоартроз - деформация суставов, их отек. Движения
ограничиваются, а кости становятся ломкими.
Может развиться моче-каменная болезнь.
Слайд 35блок – Тирозинемия 1 типа.
(наследственная тирозинемия)
Дефицит фумарилацетоуксусной гидролазы
Нарушение
образования фумарата и ацетоацетата из фумарилацетата.
Накопление в крови и выделение
с мочой промежуточных продуктов, а также образующихся из них сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата.
Накопление последних в печени и почках → гепатомегалия, гипотрофия, асцит, лихорадка, рвота с запахом капусты, кровоточивость.
Тирозинурия, аминоацидурия, повышенное содержание аминолевулиновой кислоты, гиперметионинемия.
Слайд 365 блок – Кретинизм.
Недостаточность йодтирозиназы
Нарушение превращения тирозина в
тироксин (в щитовидной железе). Врожденный гипотиреоз.
Снижение обмена веществ → изменения
кожи, волос, мышц,
отставание «костного возраста».
Ребёнок много спит, много сосет, вялый, спокойный, → задержка физического и умственного развития, нарушение психики.
Без лечения – кретинизм.
Слайд 376 блок - Альбинизм.
Врожденное отсутствие синтеза ТИРОЗИНАЗЫ (фенолоксидазы) в
меланобластных или эпителиальных клетках.
Нарушение образования пигмента меланина в волосах,
коже, радужной и пигментной оболочках глаза.
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Средняя частота встречаемости альбинизма в Европе 1:10 000 – 1:20 000.
Носители мутантного гена составляют 1,5% среди всех нормально пигментированных людей.
Слайд 38У больных бело-розовая кожа (вследствие просвечивания капилляров), светлые волосы, брови,
ресницы. Зрачки с красноватым блеском (радужка и сетчатка глаза лишены
пигмента).
При альбинизме изменяется антиоксидантный статус организма:
снижается активность пероксидазы лейкоцитов,
уменьшается содержание глутатиона в эритроцитах.
→ снижена сопротивляемость организма к инфекциям,
→ повышенная чувствительность к солнечной инсоляции, возможен рак кожи.
Слайд 39 Важными являются нарушения со стороны органа зрения:
Крайне низкая острота зрения,
наблюдаются нистагм, астигматизм, амблиопия или косоглазие.
Ночью альбиносы видят лучше, чем
днем, у них наблюдается фотофобия.
Слайд 407 блок – Болезнь Паркинсона.
Снижается активность ТИРОЗИНГИДРОКСИЛАЗЫ
(ДОФА–декарбоксилазы).
Снижение содержания
катехоламинов в хвостатом ядре и чёрной субстанции среднего мозга.
Одно из
самых распространённых неврологических заболеваний →
Частота 1 : 200 для пожилых людей старше 60 лет.
Слайд 41 При заболевании три основных симптома:
(дисфункция экстрапирамидной системы)
Акинезия – скованность движений,
Ригидность
– напряжение мышц,
Тремор – непроизвольное дрожание.
Хроническое прогрессирующее заболевание. Сгорбленная осанка,
семенящая походка, маскообразное лицо.
Депрессивные состояния связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.
Слайд 42ОБМЕН
АМИНОКИСЛОТ
С РАЗВЕТВЛЕННОЙ ЦЕПЬЮ
обмен лейцина, изолейцина, валина
Слайд 44ЛЕЙЦИНОЗ
(РАЗВЕТВЛЁННОЦЕПОЧЕЧНАЯ КЕТОНУРИЯ,
БОЛЕЗНЬ МЕНКЕСА,
БОЛЕЗНЬ МОЧИ С ЗАПАХОМ КЛЕНОВОГО
СИРОПА )
Отсутствие или резкое снижение активности ферментного комплекса декарбоксилазы α-
кетокислот (обеспечивающий окислительное декарбоксилирование 3-х АМК - лейцина, изолейцина и валина)
Частота заболевания 1: 120 000 – 1: 300 000 (средняя) - аутосомно-рецессивный тип наследования
Слайд 45Имеет 5 форм заболевания:
1) Классическая (острая) форма - проявляется с
первой недели жизни
2) Промежуточная форма - проявляется в период с
5 месяцев до 7 лет в виде кратковременных приступов преходящей атаксии
3) Интермиттирующая форма - проявляется в период от 5 месяцев до 2 лет и позже
= = = = = = = = = = = = =
4) Тиаминзависимая форма – похожа на промежуточную
5) E3-дефицитная форма с лактоацидозом (недостаток дегидрогеназ: BCRD, пирувата и 2-оксиглутарата) – похожа на промежуточную форму
Слайд 46Идет накопление кетокислот в биологических жидкостях и тканях
КЛАССИЧЕСКАЯ (ОСТРАЯ) ФОРМА
Через
3-14 дней после рождения : ребенок отказывается от пищи, тихо
плачет, могут быть частые срыгивания и даже рвота.
Подергивания отдельных групп мышц, увеличивается мышечный тонус → все тело вытягивается, а нижние конечности скрещиваются.
3) При тяжелом течении болезни могут наступить нарушения дыхания и сознания.
Слайд 474) Задержка психического развития (гипомиелинизация), судороги, опистотонус (судорожная поза
с резким выгибанием спины), может впадать в летаргию.
Слайд 48ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ФОРМА
атаксия (нарушение координации движений)
тяжелая энцефалопатия
3) повышение уровня лейцина, изолейцина,
валина в крови и их метаболитов в моче.
Внезапное ухудшение может
быть связано с инфекционными заболеваниями или стрессом (напоминает классическую форму заболевания)
Слайд 49ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ ФОРМА
Симптомы:
1) биохимические показатели (уровень аминокислот и органических кислот) может
быть в пределах нормы
2) метаболический кетоацидоз
3) сонливость
