Патофизиология клетки

повреждения клетки и развития компенсаторно-адаптивных процессов.

Содержание лекции:
Этиологические факторы клеточных повреждений.
Общетиповые реакции клетки.
на повреждающие воздействия.
Кальциевый механизм повреждения клетки.
Сущность мембранных механизмов повреждения клетки.
Периоды гибели клеток.
Защитные и компенсаторно-приспособительные механизмы при повреждении клетки.
Некроз и апоптоз.
Нарушения биоритмов клетки.
Болезни накопления.

– это генетически детерминированные или приобретенные изменения метаболизма, физико-химических параметров,

конформации макромолекул, структуры клетки, ведущие к нарушению ее жизнедеятельности.

! ! Клеточные повреждения являются базой любого заболевания, но болезнь рассматривается как страдание целостного организма, поскольку в патологию вовлекается весь организм, как единое целое.

факторы (механические, термические, лучевые и др.);
Химические факторы (соли

тяжелых металлов, токсины, яды, канцерогены, пестициды, некоторые лекарственные препараты, ферменты (трипсин);
Биологические факторы (патогенные микроорганизмы и вирусы, внутриклеточные паразиты, насекомые, растения и продукты их жизнедеятельности, антитела);
Чрезмерно высокая или слишком низкая функциональная нагрузка.
Внутренние:
Мутации на уровне генов и хромосом;
Старение клетки.

проницаемости мембран)

2 Обменно-энергетический
механизм (дефицит макроэргов)
3 Ионный механизм (увеличение
содержания

кальция в клетке)

4 Аутокаталитический механизм
(дестабилизация лизосом)

5 Рецепторный механизм

6 Изменение генетической
программы

и саногенетическое значение;
Все они формируют порочный круг в клеточной патологии;
Вхождение

в порочный круг ☞ есть общая неспецифическая реакция клетки на патогенные воздействия (1-4механизмы всегда патогенетически значимы !!!);
Попадание в порочный круг возможно через любой из «входов»;
Патогенетическая терапия на клеточном уровне заключается в прерывании общетипового порочного круга.

то кальций попадает в клетку через три вида каналов:
хемочувствительные кальциевые

каналы ☞ открываются специальными фармакологическими препаратами;
быстрые потенциал-зависимые кальциевые каналы ☞ открываются лишь на короткий срок перезарядки мембраны;
медленные потенциал-зависимые кальциевые каналы ☞ открыты постоянно за счет подпороговой деполяризации клеточной мембраны.

При воспалении, гипоксии поступление избыточного количества кальция в клетку связано с медленными каналами.

В основе лежит повреждение энергозависимых мембранных

насосов:
Повреждение Са2+ -насосов, связанное с отсутствием фермента Са2+-зависимой АТФ-азы и/или ↓ АТФ при гипоксии; голодании; при нарушении активности ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи; при разобщении процессов окислительного фосфорилирования;
Нарушения в работе Na-Ca-обменного механизма. Для нормальной функции Са- насосов необходим определенный градиент концентраций ионов Na+ по обе стороны мембраны. Работа же Na-K-насоса, требует большого количества молекул АТФ. Бывает при гипоэргозах, действии ядов.
Нарушение Са-аккумулирующей функции митохондрий, при:
• гиперфункции клетки ☞ повышенный расход АТФ;
• тканевой гипоксии;
• ⇓ внутриклеточного осмотического давления, действии солей тяжелых металлов.

осуществление рабочих циклов (генерация потенциалов действия, сокращение) требует своевременного выведения

кальция из клетки.
Активирование мембранных фосфолипаз (фосфолипазы-A2). Она отщепляет от фосфолипидов мембран повышенное количество ненасыщенных жирных кислот. Оставшиеся фосфолипиды, обладают детергентными свойствами и нарушают целостность мембран.
Разобщаются процессы окислительного фосфорилирования.
Могут изменяться свойства важнейших белковых комплексов клетки, в состав которых входят ионы кальция (кальмодуллин, тропонин-С и др.).
Накопление во внутриклеточном пространстве ионов кальция приводит к запиранию хлорных каналов → нарушается мембранный электрогенез.

поступления ионов кальция в клетку. Достигается:

• блокадой различных рецепторов (например, назначением β-адреноблокаторов при патологии миокарда, блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов при бронхиальной астме);
• блокадой медленных потенциал-зависимых Са- каналов специфическими блокаторами (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

2. Усиление выведения кальция из клетки. Достигается функциональной тренировкой клеток; улучшением оксигенации тканей (гипербарическая оксигенация, аортокоронарное шунтирование); обеспечением функционального покоя поврежденным клеткам.

Пути повреждения клеточных мембран за

счет:

• активации перекисного окисления липидов (ПОЛ);
• действия эндогенных липаз, потенцируемое избытком внутриклеточного кальция;
• осмотического (механического) растяжения мембран;
• воздействия на мембранные клеточные рецепторы;
• адсорбции на липидном слое мембран чужеродных белков или полиэлектролитов, приводящих к формированию новых каналов в мембране (антибиотик полимиксин Б);
• воздействия на липидный бислой мембран липотропных веществ и высокой температуры («плавление» мембраны);
• действия протеолитических ферментов.
Наиболее распространенный механизм ☞ перекисное окисление липидов ☞ разветвленная цепная реакция, идущая с участием активных форм кислорода (свободных радикалов).

К+ в МХ
Механизмы повышения проницаемости мембран
↑ Катионная проницаемость
Разрушение липидного
бислоя

мембран МХ

Активация фосфолипаз

Повышение внутриклеточного кальция

Набухание МХ

Разобщение
биоокисления

Снижение синтеза
АТФ

Выключение ионных
насосов

Гипоксия
Ишемия

Разрушение лип. лизосом

Высвобождение жирных кислот

Активация ПОЛ

Высвобождение фосфолипаз

Дестабилизация лизосом

☞ всплеск всех защитно-приспособительных механизмов, не приводящий к сохранению клетки.

Агония - прогрессирующее нарушение всех энергозависимых процессов, приводящие к гиперосмии, отеку, внутриклеточному ацидозу.
Смерть клетки. Морфологическим выражением является ее некроз.
Некролиз — растворение погибшей клетки, может быть трех видов: аутолитическим, гетеролитическим и смешанным.
Аутолиз → разрушение структур погибшей клетки собственными ферментами ( лизосомальными).
Гетеролитический механизм основан на действии чужеродных для погибшей клетки ферментов (фагоцитов и микроорганизмов). Как правило оба вида протекают сочетанно.
Элиминация. После некролиза запускаются механизмы образования хемотаксических веществ (БАВ); активируется система комплемента☞ уничтожается погибшая и разрушенная клетка.

тканевого дыхания;
⇑ работы мембранных АТФ-аз (Са2+; Na+ ; К+;

Мg2+ и др.);
активация репаративных ферментов;
образование белков теплового шока (БТШ);
⇑ синтетических процессов в клетке;
⇓ функциональной активности клетки;
гипертрофия клетки или ее отдельных органоидов.

Роль БТШ заключается в энергозависимой защите и регуляции формирования пространственной структуры разнообразных клеточных белков, в том числе ферментов.

нормальных условиях является физиологическим процессом, а некроз это патологический процесс,

возникающий в результате воздействия патогенного агента.
Проявления некроза ☞ сморщивание органелл и дезинтеграция цитоплазмы. Хроматин в некротизирующихся клетках конденсируется у ядерной мембраны, его компактные массы менее однородны. Происходит разрушение клеточных и внутриклеточных мембран, в т.ч. и мембран лизосом → высвобождение лизосомальных энзимов, протеолиз и распад клетки. На поздней стадии некроза → кариолизис.
Некроз обычно сопровождается экссудативным воспалением.

Если в процесс вовлечено большое количество клеток → образование рубца.

вне- и внутриклеточными сигналами:
- Дефицит факторов

роста (цитокины, гормоны)
- Возбуждение FAS-рецепторов белками семейства ФНО;
- Повреждение ДНК (радиация, вирусы, акт.формы кислорода)
- Нарушения метаболизма (цитохром С, АТФ).
Включение генетической программы:
-Экспрессия генов – индукторов (P53, Bad, Bcl-xS, c-jun, Bax)
- Репрессия генов – ингибиторов апоптоза (Bcl-2, Bcl-XL, Bc12)
Реализация генетической программы апоптоза:
- Активация протеаз («caspases») и эндонуклеаз;
- Фрагментация ДНК, деструкция белков цитоскелета, разрушение ядерных белков;
- Фагоцитоз апоптозных тел без повреждения тканей
Протекает апоптоз быстро (несколько часов), редко улавливается.

клеток в интактных тканях взрослых особей (повсеместно и постоянно происходящий

процесс – гепатоциты, эпителий, спермотогонии и др.);
Смерть клеток в процессе патологической атрофии при гиперплазии (возвращение ткани к нормальному объему происходит путем стимуляции апоптоза);
Альтруистический суицид клеток (клетки-мутанты, клетки пораженные вирусом и др.);
Клеточная смерть, вызванная минимальным повреждением (нагревание +44°С → апоптоз, а до +46 –→некроз).

с ингибированием апоптоза::
1) опухоли; 2) аутоиммунные болезни; 3)

вирусные инфекции (герпес, аденовирусы); 4) заболевания, протекающие с гиперэозинофильным синдромом; 5) нейропролиферативные заболевания (шизофрения).

Заболевания, связанные с усилением апоптоза:
1) СПИД; 2) нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, атрофия мышц спины);
3) болезни крови (апластическая анемия); 4) ишемические повреждения (инфаркт миокарда, инсульт, реперфузионные повреждения); 5) токсические повреждения печени; 6) заболевания почек.

в клетку в кодированной форме поступает определенная информация. Одним из

таких кодов является временной. Элементами, воспринимающими временной код, являются, мембранные образования. Они обладают выраженной способностью к резонансу, а в силу сложности своей структуры возможностями к передаче полученных временных сигналов в самых различных направлениях и в самой различной метаболической форме.
Несоответствие внешних ритмов внутренней частоте автоколебаний отдельных участков клеточной мембраны или повреждение мембран, ведущее к изменению их пространственно-временных функций, вызовет в клетке и в организме развитие патологического процесса.
Принцип перемежающейся активности ⇒ часть клеток «работает» в форсированном режиме, часть в нормальном, а часть «отдыхает», функционируя ↓ среднего уровня. Чередование активности клеточных и субклеточных структур позволяет системе в целом функционировать с максимальным коэффициентом полезного действия.

дефектами лизосом, ⇓ или потерей активности того или иного лизосомного

фермента и, как следствие, с накоплением сначала в лизосомах, а затем и в клетке в целом балластных, не утилизируемых веществ. Заболевания неизлечимы, поражают в основном нервную и мышечную ткани, приводя к развитию тяжелейших дефектов этих двух систем.
Различают три группы болезней накопления:
1. Мукополисахаридоз ☞ сначала в лизосомах, а затем и в клетках происходит накопление мукополисахаридов;
2. Сфинголипидоз ☞ в нервной ткани накапливаются сфинголипиды;
3. Муколипидоз, связанный с отложением кислых липидов.

накопления с преимущественно неврологическими проявлениями объединены в группу, получившую общее

название лейкодистрофии. Это генерализованная демиелинизация нервной системы.
При сфинголипидозе в нервной ткани накапливаются сфинголипиды, другие липиды из нервной ткани исчезают. В результате резко нарушается и строение, и биохимизм нервной ткани: дети рождаются с тяжелейшими пороками развития☞ параличами, идиотией или быстро прогрессирующей умственной отсталостью, с нарушением функции тазовых органов и т.д.
Группа болезней накопления, в основе которых лежит главным образом нарушение расщепления мукополисахаридов, приводит к генерализованному гликогенозу, т. е. к нарушению утилизации гликогена, в результате чего он накапливается в клетках. Нарушаются процессы выработки энергии, наиболее существенно страдает мышечная система. У части больных явления дегенерации мышечного аппарата выражены уже в момент рождения, они быстро прогрессируют, и такой ребенок погибает при явлениях нарастающей мышечной слабости, атрофии мышц и идиотии. У части пациентов болезнь протекает медленнее.

печени и под электронным микроскопом ищут в гепатоцитах лизосомы, «перегруженные»

различными субстратами.
Если такие лизосомы находят, то ☞ немедленное исследование околоплодных вод путем пункции плодного пузыря.
Если в клетках, которые находятся в околоплодных водах, устанавливают наличие «перегруженных» соответствующими субстратами лизосом, то ☞ прерывают беременность.