Профилактика инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий Н.Л.Цапаева 3

Н.Л.Цапаева
3 кафедра внутренних болезней БГМУ
тромбоз ушка левого предсердия
кардиоэмболический инсульт

000 пациентов
6 000 000 пациентов

Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina

R., et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.
An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 31: 2369-2429.

Риск развития ФП на протяжении жизни составляет около 25%
в возрасте после 40 лет
Stewart S., Hart C.L., Hole D.J., McMurray J.J. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20- year follow-up of the Renfrew/ Paisley study Am J Med 2002;
113: 359–364.

короткого и удлиненного интервала QT и синдроме Бругада

при гипертрофической кардиомиопатии

семейной форме синдрома преждевременного возбуждения и патологической гипертрофии ЛЖ, ассоциирующейся с мутациями гена PRKAG

Chen Y.H., Xu S.J., Bendahhou S., et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science 2003; 299: 251– 254.
Kirchhof P., Bax J., Blomstrom-Lundquist C., et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AFNET-EHRA consensus conference ‘Research perspectives in AF’. Eur Heart J 2009; 30: p2969–2977c.

Семейные формы ФП – ассоциированы с полиморфизмом гена ADRB1 и мутациями гена, кодирующего BNP
мутациями гена SCN5A, ассоциирующихся с нарушением функции натриевых каналов сердца, или мутациях, сопровождающихся усилением функции калиевых каналов
В крупных эпидемиологических исследованиях несколько генетических локусов, близких к генам PITX2 и ZFHX3, ассоциировались с развитием ФП и кардиоэмболического инсульта

Hodgson-Zingman D.M., Karst M.L., Zingman L.V., et al. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. N Engl J Med 2008; 359: 158–165.
Olson T.M., Michels V.V., Ballew J.D., et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation. JAMA 2005; 293: 447–454.
Gudbjartsson D.F., Holm H., Gretarsdottir S., et al. A sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associates with atrial fibrillation and ischemic stroke. Nat Genet 2009; 41: 876–878.
Nikulina S.Yu., Shulman V.A., Shesternaya P.a., et al. Association of ADRB1 gene polymorphism with atrial fibrillation. Genetic Testing and Molecular Biomarkers 2010; 14: 249-253

наличия других известных факторов риска
Каждый пятый инсульт является следствием ФП,

протекает тяжелее, приводит к стойкой инвалидизации.; “немая” ФП может оказаться причиной “криптогенных” инсультов
Госпитализации составляют 1/3 среди всех госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца. Причины: ОКС, декомпенсация ХСН , тромбоэмболические осложнения и неотложное лечение аритмии.
Kirchhof P., Auricchio A., Bax J., et al. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 2007; 28: 2803–2817.

Бессимптомные эмболии - способствуют ухудшению когнитивной функции, включая прогрессирование сосудистой деменции
Ухудшение качества жизни и снижение толерантности к ФН
Значительное ухудшение функции ЛЖ (при персистирующей форме - удержание синусового ритма и контроль ЧСС)


Knecht S., Oelschlager C., Duning T., et al. Atrial fibrillation in stroke-free patients is associated with memory impairment and hippocampal atrophy. Eur Heart J 2008; 29: 2125–2132.
Friberg L., Hammar N., Rosenqvist M. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2010; 31: 967–975.

[

частоты сокращения предсердий кальциевые каналы миоцитов не успевают откачивать внутриклеточный

кальций в саркоплазматический ретикулум, в результате этого происходит перегрузка миоцитов кальцием, что в свою очередь способствует укорочению потенциала действия и, как следствие, рефрактерного периода.

медикаментозно или с помощью кардиоверсии,
в

течение 48 часов.
Перманентная форма – длительно продолжающаяся, когда  кардиоверсия противопоказана, не проводилась, или оказалась безуспешной.
Персистирующая форма – длится более 7 дней, самостоятельно не восстанавливается, но имеются показания и возможность кардиоверсии: 3-х недельный прием Варфарина ( МНО 2-3) ЧПЭХО-КГ (отсутствие тромба в ЛП ) ЭИТ
Термин “изолированная” фибрилляция предсердий применяется к ФП, возникающей у людей молодого и среднего возраста (до 60 лет) без клинических и эхокардиографических признаков сердечно-легочного заболевания, и не имеющих артериальной гипертензии.
Термин “идиопатическая” фибрилляция предсердий подразумевает отсутствие четкой причины возникновения ФП, при этом возраст пациента не имеет значения.

кардиомиопатия.
Клапанная ФП - у больных с искусственными клапанами сердца

или ревматическим поражением клапанного аппарата сердца.

Все остальные варианты аритмии расцениваются как неклапанная ФП.
NB! при выборе антитромботической терапии

инсульт /ТИА/, тромбоэмболии
Возраст
АГ
СД
Наличие структурного поражения сердца


Hughes M.,

Lip G.Y. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008; 99: 295–304.
Stroke in AF working group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007; 69: 546–554.

Независимый ЭХОКГ фактор риска ИИ - систолическая дисфункция ЛЖ (средней и тяжёлой степени).

независимые ЧП ЭХОКГ предикторы возникновения ИИ и системных ТЭ:

наличие тромба в ЛП (ОР 2,5; р=0,04),
атеросклеротической бляшки в аорте
(ОР 2,1; p<0,001),
спонтанного эхоконтрастирования
(ОР 3,7; p<0,001)
низкой скорости кровотока (≤20 см/с) в ушке ЛП (ОР 1,7; p<0,01).

50% пациентов тромб
формируется в ушке левого предсердия
Оценка признаков тромбообразования:
низкая

средняя скорость изгнания
из ушка левого предсердия.

Дефект наполнения в ушке ЛП
При ФП клетки кардиомиоцитов производят

хаотичные электрические импульсы

х

на более высокий риск тромбоэмболических осложнений у женщин (стандартизованный ОР

тромбоэмболий в 1,6 раз у женщин больше, чем у мужчин)
Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: 263–272.
Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007; 69: 546–554.

Наличие ХПН у больных с ФП может повышать риск ТЭ осложнений:
наличие протеинурии увеличивает ОР на 54%.
Риск инсульта увеличивается при расчетной скорости клубочковой фильтрации
< 45 мл/мин.

Hughes M., Lip G.Y. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008; 99: 295–304.

с риском инсульта (шкала CHA2DS2-VASc : все ФР в баллах

разделили на две категории: «большие» и « клинически значимые не большие» (Birmingham 2009г.)

«Большие» ФР :
наличие в анамнезе инсульта /ТИА или системной тромбоэмболии
возраст ≥75 лет.
Каждый “большой” фактор оценивается в 2 балла

наличие митрального стеноза
протезированных клапанов сердца у больных с ФП
также позволяет отнести их в группу высокого риска развития ишемического инсульта и системных тромбоэмболий.
. оцениваются в 2 балла

« Клинически значимые не большие»:
ХСН с ФВ ЛЖ ≤40%
АГ
СД
женский пол
возраст 65-74 гг
перенесенный ИМ
наличие АБ в аорте
заболевание периферических артерий

. оцениваются в 1 балл

(1 балл за каждый):
АГ
нарушение функции печени и почек
перенесенный инсульт
кровотечение

в анамнезе
лабильное МНО
возраст ≥ 65 лет,
сопутствующее применение лекарств или алкоголя.

Значение индекса ≥ 3 баллов по этой шкале свидетельствует о высоком риске кровотечения и требует особой осторожности при назначении любого антитромботического препарата.

Lip G. Y., Frison L., Halperin J. L., Lane D. A. Comparative validation of novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLEND (Hypertention, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposion, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score // J Am Coll Cardiol. 2012; 57: 173–180.

профилактики инсульта при ФП являются антагонисты витамина К -производные кумарина

- варфарин, аценокумарол снижает ОР развития всех ИИ на 64%, что соответствует абсолютному снижению риска на 2,7% в год [94]

производные индандиона –фениндион, фенилин рассматривают как альтернативу при непереносимости или недоступности препаратов кумаринового ряда

Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Metaanalysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857–867.

Особенностью клинического эффекта варфарина является узкий терапев-тический диапазон МНО в сочетании с большой вариабельностью дозы, необходимой для адекватного антикоагулянтного эффекта

Thrall G., Lane D., Carroll D., Lip G.Y. Quality of life in patients with atrial fibrilla-tion: a systematic review. Am J Med 2006; 119: 448 e1–e19.
23. Nieuwlaat R., Capucci A., Camm A.J., et al. Atrial fibrillation
Антикоагулянтная терапия считается адекватной, если время МНО в терапевтическом диапазоне составляет не менее 65%
Wann L.S., Curtis A.B., Ellenbogen K.A., et al. 2011 ACCF/AHA/ HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran) A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: 1144- 1150.

Дабигатран


с Дабигатрана на Варфарин - МНО измерять через 2

дня

с Дабигатрана на парентеральные антикоагулянты

с парентеральных антикоагулянтов на Дабигатран

Алгоритм
Прекратить приём Варфарина когда МНО станет <2,0 - начать приём Дабигатрана

при клиренсе креатинина > ³50 мл/мин, назначить Варфарин за 3 дня до отмены Дабигатрана
при клиренсе креатинина ³30 - 50 мл/мин, назначить Варфарин за 2 дня до отмены Дабигатрана
Начать вводить парентеральные АК через 12 часов после приёма последней дозы Дабигатрана
при п/к введении НФГ, НМГ или фондапаринукса принять дабигатран вместо очередной инъекции или за 2 часа до неё
при в/в введении НФГ принять дабигатран одновременно с прекращением инфузии гепарина

для пациентов с нормальной функцией почек и 15 мг для

больных с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин не уступает Варфарину в профилактике инсульта и артериальной тромбоэмболии при сопоставимой частоте крупных кровотечений.
Анализ структуры кровотечений показал преимущество ривароксабана в отношении внутричерепных и смертельных кровотечений.
Однако в группе ривароксабана отмечалось больше крупных кровотечений из ЖКТ

У пациентов с клиренсом креатинина 15-49 мл/мин рекомендуемая доза ривароксабана составляет
15 мг однократно
При клиренсе креатинина
< 15 мл/мин Ривароксабан противопоказан.
NB! При клиренсе менее 30 мл/мин концентрация препарата в плазме возрастает в 1,6 раза.

Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvularatrial fibrillation. N Engl J Med 2011

Апиксабан

изучен в рандомизированном, двойном слепом исследовании ARISTOTLE

По частоте ИИ и инсульта неуточнённой этиологии разницы в группах Апиксабана и Варфарина не обнаружено : 0,97 и 1,05% в год
Апиксабан обнаружил преимущества перед Варфарином в отношении частоты геморрагических осложнений:
Частота первичной конечной точки безопасности в группах апиксабана и варфарина составила 2,13 и 3,09% в год
Анализ структуры кровотечений показал снижение ОР внутричерепных кровотечений на 58%
. Частота кровотечений из ЖКТ оказалась одинаковой в группах апиксабана и варфарина и составляла 0,76 и 0,86% в год

Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

Исследование AVERROES, проводимое у больных с неклапанной ФП, ФР тромбоэмболических осложнений в сочетании с противопоказаниями к антагонистам витамина К или нежеланием принимать препараты этой группы, было прекращено досрочно из- за абсолютных преимуществ Апиксабана в дозе 5 мг 2 раза /сут по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 81-324 мг/сут в профилактике инсульта или артериальных тромбоэмболий.
Снижение ОР указанных событий в группе Апиксабана составило 55% при сопоставимой частоте крупных кровотечений

Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al.; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806–817.

может причинить вред, поскольку риск крупных (в т.ч внутричерепных) кровотечений

на фоне приема ацетилсалициловой кислоты существенно не отличается от риска при использовании пероральных антикоагулянтов, особенно у пожилых.

Mant J., Hobbs F.D., Fletcher K., et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 493–503.

Seshasai S.R., Wijesuriya S., Sivakumaran R., et al. Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172: 209– 216.

Использование антитромбоцитарной терапии: ацетилсалициловой кислоты плюс клопидогрель или монотерапии ацетилсалициловой кислотой у пациентов, не переносящих комбинацию ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом, для профилактики инсульта при ФП должно быть ограничено пациентами, отказывающихся принимать любые пероральные антикоагулянты
Connolly S.J., Pogue J., Hart R.G., et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2066–2078.

клапанной ФП

RE-ALIGN ( 2011 – 2018гг )
Планировалось изучить вопрос эффективности и безопасности применения дабигатрана после протезирования клапанов сердца.
Полученные данные о повышения частоты развития тромбоза искусственного клапана ( по механизму «contact thrombosis», за счет активации коагуляции и тромбогенеза на искусственной поверхности створок и кольца клапана)
привели к преждевременной остановке исследования.
Van de Werf F et al. A comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: THE Randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). Am Heart J. 2012 Jun;163(6):931-937.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2012.03.011.

Препаратом выбора для профилактики инсульта при клапанной ФП является Варфарин, так как он ингибирует синтез IX фактора
Prof. Van de Werf: «patients with a mechanical heart valve will have to take warfarin or other vitamin K antagonists for the next 5 to 10 years»

Dabigatran Etexilate is Contraindicated in Patients with Mechanical Heart Valves RE-ALIGN trial , 01 Sep 2013

препаратов, потому, что новые пероральные антикоагулянты характеризуются относительно коротким периодом

полувыведения
и при пропуске более, чем одной дозы, пациент остается без антикоагулянтной защиты.

При использовании новых пероральных антикоагулянтов, особенно дабигатрана, необходима оценка функции почек по клиренсу креатинина:
У пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин показатель следует измерять 1 раз в год
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) –
2–3 раза в год.

одновременным использованием ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела (в двух других исследоваиях

подобное сочетание препаратов было противопоказано).
Данные о тройной антитромботической терапии, включающей новые пероральные антикоагулянты ( при их использовании в дозах для профилактики инсульта у больных с ФП), ограничены.

Huber K., Airaksinen K.J., Cuisset T., et al. Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting: similarities and dissimilarities between North America and Europe. Thromb Haemost 2011; 106: 569–571.
Faxon D.P., Eikelboom J.W., Berger P.B., et al. Consensus
document: antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American perspective. Thromb Haemost 2011; 106: 572–584.

У пациентов, получающих варфарин, время нахождения МНО в целевом диапазоне
( 2-3 )должна соответствовать современным стандартам и составлять 65%.

Van de Werf F et al. A comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: THE Randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). Am Heart J. 2012 Jun;163(6):931-937.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2012.03.011.

по разработке рекомендаций
Председатель:
проф. Сулимов В.А. (г. Москва).
Члены рабочей группы:
проф.

Голицын С.П. (г. Москва); проф. Панченко Е.П. (г. Москва); член-корр. РАМН Попов С.В. (г. Томск); академик РАМН Ревишвили А.Ш. (г. Москва); проф. Шубик Ю.В. (г. Санкт-Петербург); д.м.н. Явелов И.С. (г. Москва).
Экспертный совет:
К.м.н. Благова О.В. (г. Москва); проф. Галявич А.С. (г. Казань); д.м.н. Гиляров М.Ю. (г. Москва); проф. Дощицын В.Л. (г. Москва); д.м.н. Дупляков Д.В. (г. Самара); д.м.н. Зенин С.А. (г. Новосибирск); проф. Канорский С.Г. (г. Краснодар); проф. Карпов Ю.А. (г. Москва); к.м.н. Кропачева Е.С. (г. Москва); проф. Мазур Н.А. (г. Москва); проф. Матюшин Г.В. (г. Красноярск); д.м.н. Медведев М.М. (г. Санкт-Петербург); к.м.н. Михайлов С.П. (г. Екатеринбург); проф. Недоступ А.В. (г. Москва); проф.Никулина С.Ю. (г. Красноярск); проф. Новикова Н.А. (г. Москва); к.м.н. Новикова Т.Н. (г. Санкт-Петербург); д.м.н. Рычков А.Ю. (г. Тюмень); к.м.н. Соколов С.Ф. (г. Москва); проф. Татарский Б.А. (г. Санкт-Петербург); проф. Шварц Ю.Г. (г. Саратов).

Новая редакция - 2013

(экариновое время свертывания и тромбиновое время свертывания)
активированное частичное тромбопластиновое

время (АЧТВ)







van Ryn J., Stangier J., Haertter S., et al. Dabigatran etexilate—a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127.
Huisman M.V., Lip G., Diener H.-C., et al. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: Resolving uncertaines in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107: Doi:10.1160/TH11-10- 0718

Ингибиторы Ха фактора удлиняют протромбиновое время – этот показатель можно применять для оценки антикоагулянтного эффекта препаратов Эффективность пероральных ингибиторов Xa фактора лучше всего оценивать с помощью теста для определения анти - Xa активности


Barrett Y.C., Wang Z., Frost C., Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010; 104: 1263–1271.
Tripodi A. Measuring the anticoagulant effect of direct factor Xa inhibitors. Is the anti-Xa assay preferable to the prothrombin time test? Thromb Haemost 2011; 105:735–736.