Ravimresistentsus

ei kuulu toitainete hulka, kuid organismi sattudes muudab selle talitlust
Farmakon,

mille poolt esilekutsutud muutused on organismile kasulikud, nimetatakse ravimiks
Farmakon, mille poolt esilekutsutud muutused on organismile kahjulikud, nimetatakse mürgiks.
Ravim võib olla mürk, ainult õiges annuses, õigel viisil ja õigel ajal kasutatuna toimib ta ravimina!

alateadvusse surutud teadmisel teadvusse tõusta (psühholoogia).
Kirurgia
Palpatsioonil käega kombatav ümbrusest tihedam

ala.

Meditsiinisõnastik, Medicina 2004

sihtmärgid
Keemilised ained
Bakterid, viirused, seened, parasiidid

afiinsus ravimi suhtes muutub
Sihtmärgi hulga suurenemine (geen-amplifikatsioon)
Antagonistliku toimega metaboliidi kuhjumine

(PABA ületootmine pneumokokkidel)
Toimub muutus ravimi saatuses organismis/rakus
Ravimi rakku jõudmise vähenemine/lõppemine
Ravimi rakust väljaviimise suurenemine (multiravimresistentsus kasvaja rakkudel)
Aktiivne ravim muudetakse inaktiivseks ravimiks (pentsilliin)
Eellasravimit ei muudeta aktiivseks ravimiks (puriini-analoogid kasvaja rakkudel)

membraanis oleva ergosterooli. Raku membraanis tekkib 14-alfa-metüül-3,6-diooli kuhjumine.
Selle tulemusena seene

rakumembraan kahjustub - ei saa enam kasvada ja/või sureb.

14-alfa-metüülfekosterooliga, millele flukonasool enam ei toimi.
14-alfa-metüül-3,6-diool ei saa enam

tekkida ja rakud ei kahjustu

kolmiknärvi valu, diabeetilise närvikahjustuse ja alkoholi võõrutussündroomi ravis.

Karbamasepiini toime aluseks

on ajus olevate rakkude membraanidel olevate nii laengust kui kasutusest sõltuvate Na+-kanalite inaktiveerimine. Selle tulemusena ei pääse Na+-ioonid rakku ja erutuslaine ei saa kanduda ühelt rakult teisele.

Karbamasepiin seondub eelkõige depolariseerunud rakumembraanil olevate Na+-kanalite külge.

kasutusest sõltuvate Na+-kanalite külge.

Selle tulemusena Na+-ioonide jõudmine rakku ei ole

täielikult pärsitud ja erutuslaine levik jätkub.

Remy et al. Ann Neurol 2003; 53: 469-479

hormoon-tundliku rinnavähi ravis.

Ravim seondub östrogeeni-retseptoriga ja selle tulemusena östrogeeni toime

ei saa avalduda.

Tamoksifeeni seondumisel östrogeeni retseptoriga, hakkab kasvajaraku kasvu stimuleerima hoopis HER-2 (human epidermal growth factor receptor). geen amplifikatsiooni tulemusena HER-2 hulk suureneb ja selle vahendusel vabanev signaal tugevneb. Tamoksifeeni toime aga nõrgeneb, kuna see ravim ei blokeeri HER-2 vahendusel saabuvat kasvajarakkude stimulatsiooni.

Shou J et al. J National Cancer Institute 2004; 96: 926-935.

on ravimit lammutava ensüümi hulk oluliseklt suurenenudm, mistõttu seene kasvu

pärssivat asooli-tüüpi ravimi kontsentratsiooni ei ole võimalik raku sees saavutada.

Kanafani ZA, Perfect JR. Clinical Infectious Diseases, 2008; 46:120-128

kaasa raku arengule, migratsioonile, adhesioonil, proliferatsioonile, säilimisele ja muule talitlusele.

Kasvajate

rakke ümbritseb rakuväline aine, mida toodavad ümbritsevad stroomarakud.

Rakuvälise aine üksikud osad võivad avaldada toimet kasvajarakkude struktuure ja mõjutada seeläbi nende talitlust, sh. muuta nende tundlikkust kasvajavastase ravimite suhtes (näiteks takistada apoptoosi)

Morin PJ, Drug Resistance Update, 2003; 6: 169-172
O’Connor et al Expert Opin Drug Metab Toxicol 2007; 3: 805-817.

erinevates transportsüsteemides:

ABC transporter (ATP-Binding Cassette)
Doksorubitsiin, taksool, etoposiid
SMR transporter

(Small Multidrug Resistance)
MFS transporter (Major Facilitator Superfamily)
Makroliid-antibiootikumid
RND transporter (Resistance-Nodulation-Division)
Beeta-laktaam antibiootikumid

Higgins CF. Nature, 2007; 446: 749-757
Poole K, Annals of Medicine, 2007; 39: 162-176

ainete transportimiseks raku seest välja.
Aineid transporditakse rakus välja läbi transportvalgu

poolt moodustunud nn.kanali – st. eemal rakumembraani lipofiilsest kihist. Seega on nii võimalik transportida ka hüdrofiilseid aineid. Tegemist ei ole pidevalt eksisteeriva kanaliga, vaid esmalt tekib avaus rakumembraani seemisel pinnal, kuhu paistakse transporditav aine, seejärel rakusisene kanali suue sulgub ja avaneb teine suue teisel pool rakumembraani ja aine pääseb välja.
Transportsüsteemid toimetavad aineid peamiselt rakumembraani sisemiselt pinnalt enne kui aine on saanud tsütoplasmas lahustuda.
Transportsüsteem saab transportida korraga rohkem kui ühte ainet.

Higgins CF. Nature, 2007; 446: 749-757

The Oncologist 1996; 1: 82-86

need ei seondu enam multi-ravim transportsüsteemidega.

Leida aineid/ravimeid, mis pärsiksid ja/või

seoksid multi-ravim transportsüsteeme.


KUID - meie rakud vajavad neid transportsüsteeme
enese kaitsmiseks teiste toksiliste ainete (mis ei ole ravimid) eest,
raku ainevahetusproduktide väljutamiseks!

Higgins CF. Nature, 2007; 446: 749-757

ensüümi transpeptidaas. Selle tulemusena häirub bakteri seina süntees. Bakteriraku sisaldis

voolab välja ja bakterirakk hukkub.
Mitmed bakterid, näiteks stafülokokid, toodavad ensüümi, penitsillinaasi, mis lammutab penitsilliini. Selle tulemusena penitsilliin muutub toimetuks.
Sellest resistentsuse vormist on üle saadud:
Arendades uusi antibiootikume, mis on tundetud (resistentsed) pentsillinaasi suhtes (oksatsilliin, amoksitsilliin).
kasutatakse ravimeid, mis pärsivad penitsilliinaasi aktiivsust (klavulaanhape, sulbaktaam, tasobaktaam).

ei teki kasvajarakus tsütosiinist desoküriboosi, vaid arabinoos. Selle tulemusena tekkivad

“valed ehituskivid” DNA sünteesiks.
Tsütarabiin on eellasravim. Selleks, et ta kasvajavastaselt toimida saaks, peab ta rakus fosforüleeruma.
Resistentsuse kujunedes väheneb ravimi fosforüleerumine ja see ei muutu aktiivseks.

mida kasutatakse kasvajate ravis.
See tungib spetsiaalse kandurmehhanismi (valgu) abil

raku ja selle tuuma sisse, seondub DNAga ja selle tulemusena häirub kasvajaraku informatsiooni “mahakirjutamine” rakku talitluseks ja rakk sureb.
Resistentsuse välja kujunedes on vaja annuseid suurendada. Kui annuseid suurendada, muutuvad kliiniliselt olulisemaks ka kõrvaltoimed: neerupuudulikkus, vereloome häire, oksendamine, kuulmise langus.

piisavalt rakku. Kui tsisplatiin ei jõua rakku, ei saa ta

seonduda DNA külge ja põhjustada raku surma. Põhjuseks arvatakse olevat aktiivse kandurmehhanismi häirumine.

Ravim seondub väävlit sisaldavate makromolekulide – metallotioonidega. Metallotioone kasutab rakk raskemetallide sidumiseks. Metallotioonide sünteesi stimuleerivad raskemetallid, glükokortikosteroidid, interferoonid, stress jne.

DNA ahela “parandamine” kiireneb, kuna rakk õpib kõrvaldama tsisplatiini komplekse DNAga ja asendama need uute DNA-ahela lõikudega.