Система обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственных

беларусь
Гурина Н.С.

биотехнологии или выделением из природного сырья
Скрининг фармакологической активности методами

in vitro. Правила научных исследований
Доклинические исследования (Надлежащая лабораторная практика)
- установление специфической фармакологической активности методами in vivo на животных с целью установления его эффективности и безопасности
- изучение острой и хронической токсичности, аллергенности, мутагенности, тератогенности, онкогенности
Фармацевтическая разработка
разработка методик идентификации и количественного определения действующего вещества
создание лекарственной формы
разработка нормативной документации на ЛС
Клинические испытания (Надлежащая клиническая практика)
установление эффективности и безопасности ЛС на людях
Регистрация
Промышленное производство (Надлежащая производственная практика)
Контроль качества
Распространение (надлежащая оптовая (дистрибьюторская) практика
Реализация (Надлежащая практика хранения и Надлежащая аптечная практика),
Медицинское применение (Надлежащая практика фармаконадзора)
Уничтожение (Руководство по уничтожению)

лекарственных средствах» предъявляет к ЛС требования по качеству, безопасности и

эффективности (Преамбула Закона). При этом:
Качество ЛС определяется соответствием требованиям НД, ФСП, ФС ГФРБ (Статья 5-2).
Безопасность ЛС - положительная характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценке риска причинения вреда жизни и здоровью человека (Статья 1);
Эффективность ЛС - характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на предупреждение, течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, восстановление нормальной жизнедеятельности организма человека и компенсацию его функциональных возможностей, нарушенных в результате заболевания (Статья 1).

Закон Республики Беларусь от 17.11. 2014 г. № 203-З «О

внесении изменений и дополнений в Закон Республики Беларусь «О лекарственных средствах»

собой комплекс мероприятий, проводимых при их промышленном производстве, аптечном изготовлении,

реализации, хранении, транспортировке, медицинском применении и позволяющих гарантировать качество лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Республики Беларусь.
Качество лекарственного средства отечественного производства определяется его соответствием требованиям фармакопейной статьи производителя, фармакопейных статей Государственной фармакопеи Республики Беларусь, а лекарственного средства зарубежного производства - требованиям нормативного документа его производителя, содержащего показатели и методы контроля качества лекарственного средства (далее - нормативный документ производителя). Качество лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках, определяется их соответствием требованиям Государственной фармакопеи Республики Беларусь.

выдает документ, подтверждающий соответствие качества лекарственного средства требованиям, предусмотренным частью

второй настоящей статьи.
Каждая серия (партия) лекарственного средства, зарегистрированного в Республике Беларусь, до поступления в реализацию, а также лекарственные средства, находящиеся в обращении, подлежат контролю качества в испытательных лабораториях, аккредитованных в системе аккредитации Республики Беларусь для испытаний лекарственных средств. Перечень испытательных лабораторий, порядок и условия проведения контроля качества лекарственных средств определяются Министерством здравоохранения Республики Беларусь.

Лекарственное средство отечественного производства, не соответствующее требованиям фармакопейной статьи производителя, фармакопейных статей Государственной фармакопеи Республики Беларусь, а также лекарственное средство зарубежного производства, не соответствующее требованиям нормативного документа производителя, признаются некачественными.

лаборатории аккредитованы Госстандартом РБ по ISO 17025 (Международный стандарт требований

к испытательным лабораториям).

Головные лаборатории – Лаборатория фармакопейного и фармацевтического анализа и Республиканская контрольно-аналитическая лаборатория имеют МЕЖДУНАРОДНУЮ аккредитацию

АФИ
контроль за качеством ЛС и АФИ с использованием этих методов

при регистрации (перерегистрации) ЛС
контроль за качеством ЛС для клинических испытаний
подготовка к изданию и актуализация Государственной Фармакопеи Республики Беларусь

ЛАБОРАТОРИЯ ФАРМАКОПЕЙНОГО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

с 17 августа 2013 г. утверждена как ассоциированный член общеевропейской сети лабораторий OMCL (GEON)

Система контроля за качеством ЛС

Государственной фармакопеи Республики Беларусь
01.06.2008 – том 2
22.12.2009 - том

3
01.01.2013 - второе издание Государственная фармакопея Республики Беларусь II, том 1

01.04.2013 - Вторая редакция правил GMP – ТКП 030-2013 «Надлежащая производственная практика». Учитывает ВСЕ требования Европейского Союза

научными методами оценок и доказательств их специфической фармакологической активностии и

безопасности, не предусматривающие их исследование на физических лицах.

фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования.
все они взаимозависимы. Так,

в результате изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений получают данные для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

а также его влияние на основные анатомические и физиологические системы

организма.
В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью.
Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.

возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях

выделяют три этапа:
изучение острой токсичности вещества при однократном введении;
определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении одного года, а иногда и более;
установление специфической токсичности препарата — онко- генности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующие свойства, а также способности вызы­вать лекарственную зависимость.

с Законом «О лекарственных средствах». Согласно статье 14 закона «Доклинические

исследования лекарственных средств» доклинические исследования проводятся организациями-разработчиками лекарственных средств по правилам лабораторной практики (GLP) утвержденными Министерством здравоохранения РБ.

использования в медицинской практике;
эксперименты на животных необходимы для развития медико-биологических

наук, поскольку позволяют лучше понимать законы и механизмы жизненных процессов;
изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клини­ческих испытаниях.

животных можно выявить воздействие изучаемого вещества на органы с использованием

гистологических методов оценки их структуры, влияние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутагенное или канцерогенное действие и ряд других воздействий;
«Чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями»' (И.П. Павлов).

на животных перед первым испытанием новых лекарств на людях содержится

в Хельсинкской декларации, где утверждается, что биомедицинские исследования на людях должны отвечать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно выполненных лабораторных опытах и экспериментах на животных, а также исчерпывающем знании научной литературы. Кроме того, этот кодекс этических принципов призывает к бережному отношению к животным, которых используют для исследований.

проведения экспериментов на животных во всех странах мира. Это показатель

цивилизованности страны. В начале 1985 г. Совет международных медицинских научных организаций (СММНО) опубликовал «Этический кодекс», который содержит «международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных».
В этом кодексе сформулированы приемлемые для научных работников и для общественных групп защитников животных теоретические принципы и этические правила, которые могут быть приняты за основу при разработке регламентирующих мер и нормативных документов в разных странах мира в отношении использования животных для биомедицинских исследований.

положений:
в принципе использование животных для научных целей нежелательно;
по возможности следует

применять методы, не требующие использования животных;
при существующем уровне знаний использование животных является неизбежным;
моральный долг ученых — гуманно относиться к подопытным животным, по возможности не причинять им боли и неудобств и постоянно стремиться изыскивать способы получения того же результата без привлечения живых животных;
животным, предназначенным для медико-биологических исследований, следует обеспечивать наилучшие из возможных условия их содержания.

этических проблем при использовании животных в экспериментальной биологии и медицине

руководствуются концепцией «трех R» Рассела и Берча: замена (replacement), уменьшение (reduction), повышение качества (refinement). Такой подход к экспериментированию имеет своей целью применение лучших научных методов при одновременном сокращении количества животных, используемых в экспериментах, а также при усовершенствовании экспериментальной техники с целью минимизации страданий, испытываемых подопытными.

Европейского Союза, закон обязывает исследователей, подающих заявление о лицензии на

проект, объявить, что они полностью учли возможность применения альтернативных методов экспериментирования. Это поддерживается Директивой ЕС по защите позвоночных животных (1986), которая постановляет: проведение эксперимента запрещается, если имеется другой научно приемлемый метод получения желаемого результата — без использования животных.

использования информации, а также обмен информацией об экспериментах, уже проведенных

над животными, во избежание повторения таких процедур;
использование физических и химических приемов и прогнозов, основанных на физических и химических свойствах молекул;
использование математических и компьютерных моделей, в том числе моделирование количественных отношений типа «структура-деятельность»;
молекулярное моделирование и использование компьютерных графических средств;
моделирование биохимических, физиологических, фармакологических, токсикологических и поведенческих систем и процессов;
использование in vitro-методов, в том числе клеточных фракций, кратковременного хранения слоев ткани, суспензии клеток и обрызгивания органов, а также выращивания тканей (клеточное и органотипичное), в том числе выращивания человеческих тканей;

защищенных законодательством, регулирующим эксперименты над животными;
использование позвоночных животных на ранних

этапах их развития, предшествующих той стадии, на которой регулируется их использование в экспериментах и других научных процедурах;
эксперименты с участием людей, включая участников-добровольцев, после маркетинговых эпидемиологических наблюдений.

применяемых для получения информации;
уменьшить частоту или интенсивность негуманных процедур;

заменить животных на альтернативные биологические модели (АБМ).
Уникальными альтернативными биологическими моделями (АБМ) признаны культуральные — органы, ткани, клетки вне организма, «in vitro». Ими могут быть бактерии, оплодотворенные куриные яйцеклетки, эмбрионы лягушек, инфузории и пр. АБМ обеспечивают высокую степень воспроизводимости, следовательно, и статистическую достоверность получаемых результатов.

мнение о трудности определения безопасности (или опасности) для человека лечебного

или профилактического средства на основании доклинических испытаний, проведенных только на животных.

Насколько низка эффективность использования животных в тестировании лекарственных препаратов, показывает тот факт, что примерно 90% новых лекарственных средств забраковываются на ранних стадиях клинических испытаний, хотя они прошли многолетние испытания на животных по специальной схеме, включающей тесты на острую и хроническую токсичность, канцерогенность, мутагенность и тератогенность.

животных привели к неправильным выводам о безопасности препарата. Большой резонанс

в мире получило так называемое «дело о талидомиде», успокаивающем средстве, которое прошло испытание на животных и было рекомендовано для приема беременным женщинам.

и экспериментальными животными.
Животные могут по-разному реагировать на один и

тот же лекарственный препарат, это обусловлено следствием различий в абсорбции, в кишечной флоре, в распределении в тканях, в метаболизме, включая биоинтоксикацию и детоксикацию, в механизмах и скорости всасывания, распределения метаболизма лекарственных веществ.
Все это делает проблематичной экстраполяцию результатов, полученных на животных, на человека.

протекает совершенно отлично от болезней животных, даже если они имеют

одно и то же название. Возникновение травм, влияние патогенных и токсичных повреждений на человека существенно отличается от таковых у животных. Организм человека сложнее организма любого животного, его связи с окружающей средой отличаются от всех форм связей у животных.

которых не было в древнюю эпоху жизни человека.

Возникли радиационные,

авиационные, автомобильные болезни, обширная группа профессиональных заболеваний, которые вызываются особенностями трудового процесса или вредными воздействиями материалов производства.

Социальные факторы создают у людей особые, свойственные преимущественно человеку болезни, не встречающиеся у животных.
Существенным различием патологических процессов у людей и животных является значительно большее разнообразие форм и вариантов болезней у человека.

воспроизводятся только отдельные элементы болезней человека, некоторые их «составные части»

— симптомы и синдромы, но не заболевание в целом.

По существу, ни одно инфекционное заболевание человека не протекает у животных, восприимчивых к конкретному микроорганизму, тождественно с его клиническим течением и развитием у людей.

и о положительных результатах, которые дают эксперименты на животных для

развития медицины и фармации для всего человечества.
Поэтому на исследователей ложится большой груз ответственности при обосновании необходимости проведения доклинических исследо­ваний, соблюдения законодательных и этических норм при проведении экспериментов на животных, при интерпретации итогов исследования.
Таким образом, от высокого нравственного уровня исследователя будет зависеть гарантия надежности результатов, доказывающая целесообразность, осмысленность участия животных в эксперименте.

орган при Министерстве здравоохранения во исполнение поручения Совета Министров РБ

от 26.07.2005 г. № 05/137-143 в целях осуществления общественного контроля за соблюдением этических норм и правил при выполнении работ, связанных с использованием человека и животных как объектов экспериментальных и клинических исследований.

протокола эксперимента,

одобрение его этическим комитетом или комиссией для определения

допустимости и приемлемости эксперимента.

введена необходимость разработки и соблюдения стандартных операционных процедур для всех стадий и операций по обращению с животными.

исследователи должны обладать соответствующей квалификацией и опытом, т.к. несут они ответственность за анализ результатов и представление отчета о своей работе руководителю испытания.

средств на животных проводятся в соответствии с международными правилами, с

максимальной гуманностью умерщвления животных и проведения самих экспериментов.
Потребление животными пищи и воды происходит в соответствии с протоколом исследований и принципом отсутствия в них патогенных микроорганизмов и вредных примесей.
Должно достигаться максимальное документирование всех действий по приему, обслуживанию и экспериментированию с животными.
Большое внимание уделяется стандартизации тест-систем, то есть использованию для экспериментов животных, живущих в стерильных условиях, лишенных патогенной микрофлоры, с определенным генетическим статусом.

количество экспериментов и, соответственно, количество участвующих в них животных.
Так,

если необходимо получить высокостандартные и воспроизводимые результаты, в опытах применяют линейных (гомозиготных) животных, которых получают путем многократного близкородственного скрещивания. Такие животные характеризуются определенными биологическими свойствами, например, одинаковой восприимчивостью к инфекционным агентам, способностью к иммунному ответу.

животных или площадей для обеспечения раздельного содержания видов;
животные должны

содержаться при соответствующих условиях окружающей среды и в помещениях, подвергаемых уборке и удалению отходов.
При проведении экспериментов обязательны правила обезболивания и эвтаназии.
Содержание экспериментальных животных должно соответствовать действующим Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев).

Помещения для исследований…………………………………………………………..4. Оборудование, материалы и реактивы……………………………………
5. Тест-системы
6. Испытуемые вещества

и контрольные образцы…………………………
7. Стандартные операционные процедуры…………………………………………………..

Содержание заключительного отчета……………………………………………………...
12. ХРАНЕНИЕ ДОКУМЕНТОВ И МАТЕРИАЛОВ……………………………………….
ИНСПЕКТИРОВАНИЕ. ПРОЦЕДУРЫ КОНТРОЛЯ СООТВЕТСТВИЯ

НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ……………………………………………………
13.Конфиденциальность…………………………………………………………………………

52 от 08.05.2009 г (в редакции № 124 от 13.09.2010)

МЗ РБ № 52 от 08.05.2009 г (в редакции №

124 от 13.09.2010)

надлежащих практик
Организация системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнена по

принципу Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США.
Инспекция системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнялась экспертами ВОЗ в 2003 и 2008 гг.
РКАЛ УП «ЦЭИЗ» прошла первый этап преквалификации ВОЗ как экспертная лаборатория ВОЗ для рынка Восточной Европы.
С 2013 г ЛФФА включена в систему OMCL Европейского директората по контролю качества лекарственных средств (EDQM).

реализовываться и применяться на территории Республики Беларусь после государственной регистрации

(подтверждения государственной регистрации), если иное не определено Законом «О лекарственных средствах».
Государственной регистрации не подлежат:
лекарственные средства, изготовленные в аптеках;
лекарственные средства, предназначенные для использования в качестве выставочных образцов;
лекарственные средства, предназначенные для проведения доклинических исследований и клинических испытаний;
лекарственные средства, ввезенные на территорию Республики Беларусь физическим лицом для личного применения;
лекарственные средства, предназначенные только для промышленного производства на экспорт;
фармацевтические субстанции в случае наличия в регистрационных досье на лекарственные средства, в состав которых они входят, документов производителей этих фармацевтических субстанций, отвечающих требованиям, предъявляемым к документам, составляющим регистрационное досье.

СОЮЗЕ