Средства, влияющие на холинергические синапсы

обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных

клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза).
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами. Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты.

являются резервными.

В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на

мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н)

в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию.

М-холинорецепторы

ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.

Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

фактора — окиси азота (NО).

4. М4- и М5-холинорецепторы имеют меньшее

функциональное значение.

М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq/11-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.

в больших дозах.

Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд

они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+.

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н- холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.

из субъединиц a2— a9, и β2— β4 (четыре трансмембранные петли).

Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:
кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a1 —

a2, β, γ, ε, δ), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя a-субъединицами.

Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.

в 1875 г., используется для лечения глаукомы. Пилокарпин оказывает местное

и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:
· сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы радужки;
· снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
· спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
· макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

мышц и экзокринных желез.

при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе

и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.

при ирите и иридоциклите.
Их не применяют для резорбтивного действия

при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.

— алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина, сильный Н-холиномиметик

(используется в 0,15 % растворе под названием цититон).
· ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД — алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно — в течение 2 — 5 мин. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом. Лобелин, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие

на М- и Н-холинорецепторы.

ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты (H2N — COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение 3 — 4 ч.

(НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;
· АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) —

синтетическое производное хинолина, блокирует не только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;
· ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.
Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие (получен в

Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения миастении);
· ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более продолжительным эффектом;
· ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;
слабо изменяют функции холинергических синапсов

внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (НH-холинорецепторы);
значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НM-холинорецепторы).

Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН).

эффектам М- холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но

сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.

холинергическая передача в ЦНС).
2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных

сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и внутренних органов.

М-холиноблокаторы, нарушая функцию

холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

d-гиосциамина (в процессе выделения оба изомера смешиваются с образованием оптически

неактивного атропина). Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовых — ягодах и корнях красавки, семенах дурмана, листьях и корнях белены.

Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет свойства слабого М-холиномиметика, присоединение липофильного фрагмента троповой кислоты создает сильный М-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр М- холинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов.

— эфир аминоспирта скопина (окисленный тропин) и троповой кислоты.
ПЛАТИФИЛЛИН— алкалоид

крестовника ромболистного, производное гелиотридана.
Все М-холиноблокаторы растительного происхождения являются третичными аминами и проникают в ЦНС.

Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры.

МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯ ЙОДИД)

— диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты, сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;
ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный клиренс;
ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций), преимущественно блокирует М1-холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев в бронхах и М3-холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М2-холинорецепторы, поэтому не повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость во рту;

нарушает проведение возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию

соляной кислоты и пепсиногена; не подавляет продукцию слизи, тормозит протеолитические процессы в эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка (гастроцитопротективное действие).

и 12-перстной кишки
4. Аритмии
5.Спазм гладкой мускулатуры
6. Хроническая обструктивная болезнь легких

глаукоме.

и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков, не влияют

на эволюционно более древние НМ- холинорецепторы скелетной мускулатуры.

Способствуют улучшению сократительной функции левого желудочка.
После инъекции ганглиоблокаторов больные должны

2 — 2,5 ч лежать во избежание ортостатического коллапса. Ортостатический гипотензивный эффект ганглиоблокаторов находит применение при следующих ситуациях:
отек мозга (расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов головного мозга);
отек легких при острой левожелудочковой недостаточности;
управляемая артериальная гипотензия в хирургии (для снижения риска кровотечения вливают в вену гигроний или арфонад, оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в нижележащих сосудах);
купирование гипертонического криза и расслаивающей аневризмы аорты.

скелетной мускулатуры. Препараты этой группы используют в анестезиологии.

Кураре — стрельный

яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре — алкалоид d-тубокурарин.

По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы — антидеполяризующие и деполяризующие.