Тромбоцитопения у беременных

гестационная (70-80%)

Тромбоцитопения, ассоциированная с системными заболеваниями

преэклампсия (15-20%)
HELLP (

острый жировой гепатоз беременных (<1%)

Не-специфичная для беременности
Изолированная тромбоцитопения:
(первичная иммунная тромбоцитопения)-(ИТП) (1-4%)
Вторичная ИТП (<1%) (HIV, HCV, H pylori, СКВ)
Индуцированная лекарствами ИТП (<1%)
Тип II болезни vW (<1%)
врожденная (<1%)
Тромбоцитопения, ассоциированная с системными заболеваниями
Микроангиопатиии: ТТП/ ГУС (<1%)
СКВ (<1%)
АФЛС (<1%)
Вирусные инфекции: HIV, HCV, EBV, CMV(<1%)
гиперспленизм (патология печени, тррмбоз портальной вены, болезни накопления и т.п.) (<1%)
патология костного мозга (<1%)
дефицит питания (<1%)

или ускоренной деструкцией тромбоцитов
количество тромбоцитов при нормальной беременности

109-340x 109/L

ТРО у беременных была значительно выше (1283пг/мл), чем при ГТП

(187) и у небеременных ж (88), что предполагает различный патогенез ТП у беременных и небеременных.
ТРО – надежный маркер ИТП у беременных

псевдоТП (цитратная кровь)
Изолированная ТП
Шизоцитоз
Гемолитическая анемия
Морфология Тр (MPV; грануляция) Д/Диагноз: БфВ

тип 2В

ТТП, ГУС, HELLP, ДВС

Клиника

ЛДГ, АЛТ, АСТ, гаптоглобин, ПВ, АПТВ, фибриноген. Антитромбин;vWF, ADAMS13 активность

Ретикулоциты, ЛДГ, пр. тест Кумбса +

Синдром Эванса

Бласты, дакроциты, пельгероид и т.д.

Патология к.м. (лейкоз, ПНГ)?

Биопсия к.м.

Лимфоцитоз, нейтропения, токс. зернистость и т.п.

Инфекция?

Маркеры воспаления, вирусология

Диагноз исключения: ГИ/ИТП
Клиника
лекарства-спец. лаб-я
HBV, HCV,CMV и т.д. – серологическая диагностика
Тиреотропный гормон
Клоттинговый анализ – исключить ДВС

Врожденная ТП

ОВИД 1%
ХЛЛ 2%
Синдром Evan’s 2%
AИЛПС , после ТСК 1%
HIV 1%
HCV

2%

H pylori 1%

Поствакцинальный 1%

Смешанные системные инфекции 2%

Первичная 80%

Cines DB, et al. Blood. 2009;113:6511-6521.

Причины вторичной ИТП

риск кровотечений у матери в зависимости от количества тромбоцитов:

Количество тромбоцитов

< 20: риск спонтанных кровотечений
Матери с быстрым снижением количества тромбоцитов должны наблюдаться более часто, чем матери с низким, но стабильным уровнем тр (Grade С)
НПВС необходимо избегать в качестве аналгезии после родов/операции из-за увеличения риска кровотечений при тр < 80 x 109/л

ВОЗ:
0 = Нет кровотечения
1 = Минимальные кровотечения после травмы
2 = Спонтанные

кровотечения, которые сами прекращаются
3 = Спонтанные клинические значимые кровотечения
4 = Тяжелые жизнеугрожающие кровотечения

Симптомы кровоточивости
у беременных

76%- отсутствуют

15%

21%

4%- тяжелые

беременной пациентки с ИТП не отличается от такового в случае

небеременной пациентки с учетом следующего:
Гестационной тромбоцитопении, предэклампсии, HELLP-синдрома, ДВК, недостаточности фолиевой кислоты, обширного родового кровотечения, острого жирового гепатоза, антифосфолипидного синдрома, особенно при уровне тромбоцитов < 100 x109/л

К тестам, рекомендуемым специально для диагностики тромбоцитопении при беременности, относятся:
Анализ свертываемости крови, функциональные тесты печени, АФЛ, серологическое исследование для исключения СКВ, мазок периферической крови и определение числа ретикулоцитов

( Evidence Levels 4, Grade C recommendations, 2010)

количество тромбоцитов у матери
В период 1-2 триместра беременности лечение начинают:
При

наличии клинических проявлений
При снижении количества тромбоцитов ниже 20-30x109/л (Grade C)
или
С целью увеличения количества тромбоцитов до безопасного для проведения процедур уровня

минимальной дозы, обеспечивающей гемостатический эффект (ответ  70-80%)

Метилпреднизолон 1г

(30мг/кг) в/в 1-7 день (ответ  90-95%, долговременный 5-30% )
Дексаметазон 40 мг/день 4 дня каждые 2-4 недели (ответ  85%, долговременный – около 20-40%)
целесообразно повторное использование перед родоразрешением
не наращивать дозу!

Продолжительность терапии глюкокортикоидами:
при отсутствии ответа: 3-4 недели.
при эффективности – постепенное снижение дозы в течение 2 – 3 мес.

Provan D. et al. International consensus report on the investigation and management
of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, v. 115, N2., pp 168-186.

9 нед. отметила появление петехиальных высыпаний на коже н/конечностей
по мнению

гинеколога – аллергическая реакция на солнце
самостоятельно выполнила КАК – тр – 22 х109/л
на фоне терапии ГКС преднизолон 1 мг/кг/дн в течение 4 недель – кол-во тромбоцитов оставалось на прежнем уровне
доза ГКС была увеличена до 2 мг/кг/дн до родов при сохраняющемся уровне тр не более 20х109/л без проявлений геморрагического диатеза
Осложнения!?

мг/кг х 1 день (8-10 часов), можно повторить через 3

дня

400 мг/кг ежедневно х 2-5 дня
Возможно повторение при рецидиве, но длительный эффект не гарантирован
улучшить добавлением 20 мг/кг метилпреднизолона Д1-3
описаны случаю удачного лечения в дозе 100 -200 мг/кг
предиктором плохого ответа на терапию у взрослых является наличие аутоантител к GРIb-IX (36,4% /80%)

Длительные ответы как правило отсутствуют и тромбоцитопения возвращается в течение 2-4 недель

Provan D. et al. International consensus report on the investigation and management
of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, v. 115, N2., pp 168-186.

Перинатальный центр на сроке 30 недель беременности
Настоящая беременность 7-ая
В анамнезе:

1 преждевременные роды в 36 нед, антенатальная гибель плода в 32 нед.(по неуточненным причинам), 1 преждевременные роды (кесарево сечение в связи преждевременной отслойкой НРП), 3 самопроизвольных аборта (в 8 нед., 8 нед. и 20 нед).
Течение настоящей беременности осложнилось:
наличием образования в сердце у беременной
( приклапанный тромбоз? вегетации? новообразование?)
2) тромбоцитопенией с 13 недель беременности - 62 х 10 9/л без геморрагического диатеза
3)резус-конфликт с титром АТ 1:4092

беременности было назначено дообследование для исключения АФС (выявлен положительный волчаночный

антикоагулянт и незначительное повышение антител к кардиолипинам).
Заключение:
Учитывая вероятный АФС и приклапанный тромбоз, варикозную болезнь ВНК и транзиторные флеботромбозы в анамнезе, эпизодического воспаления в области геморроидальных узлов назначена терапия фраксипарином в лечебной дозе до родоразрешения и 6 недель после родов
Генез тромбоцитопении вероятно носит иммунный характер. При уровне тромбоцитов < 50 х 10 9/л, за 2-3 нед до предполагаемых родов целесообразна терапия иммуноглобулином G (0,4г/кг веса х 3-5 дн в/в)
Применение антирезусного иммуноглобулина для лечения ИТП не оправдано, т.к. пациентка сенсибилизирована Rh (D) и имеет риск анафилаксии

болезни плода, требующего внутриутробного переливания эритроцитарной массы, решено провести импульсный

курс терапии ГКС (метилпреднизолон), в сочетании с курсом иммуноглобулина G
При уровне тромбоцитов выше 70 х 10*9/л решить вопрос о возможности в/утробного вмешательства при необходимости.
При отсутствии эффекта от пульс-терапии решить вопрос о сроках р/разрешения в интересах плода при наличии признаков гемолитической болезни плода
С целью подготовки к р/разрешению иметь запас тромбоконцентрата, эр/взвеси.
Провести курс профилактики СДР плода

курсом иммуноглобулинов уровень тромбоцитов увеличился до 100 х10.9/л
При допплерометрии скорость

кровотока в СМА сохраняется около 1.5 Мом для данного срока гестации.
Учитывая эффект от терапии ГКС в сочетании с курсом иммуноглобулинов, отсутствие показаний для заменного переливания крови внутриутробному плоду выписана с прогрессирующей беременностью

введение иммуноглобулина 1г/кг 2 дня – повышение уровня тромбоцитов с

21х109/л до 118 х109/л на 4 й день
Сохранение эффекта до 37 нед.
на сроке 37-38 нед. - снижение числа тр до 23 х109/л
повторное введение иммуноглобулина 1г/кг 2 дня - подъем тр до 180 х109/л через 2 дня со снижением до 20 за сутки!

тератогенного эффекта)
разрешен азатиоприн

(Grade C)

КАК
Тромбоциты > 20–30
Наблюдение
Тромбоциты < 20–30
Преднизолон 40 мг/дн

в/в IG 1г/кг в день 2 дня

родах
Спинальная/эпидуральная анестезия:
целевые тромбоциты > 80

Родоразрешение : целевые тромбоциты > 50

Лечение беременных после 32 недель

Успех!
остановиться и начать в ~37 нед

Нет успеха!
в/в IG 1г/кг/дн 2 дня

за несколько нед. до родов
в сочетании с в/в IgG

/ азатиоприном
(Evidence Levels 3)
Лапароскопическая спленэктомия – лучше в Т2 – если абсолютно необходима
(Evidence Levels 3)

у 2/3 пациентов
Сохранение ремиссии: 2/3 пациентов через 5 лет
Повышение риска развития тромботических осложнений и легочной гипертензии (Crary S., Blood, 2009)

Сохраняющаяся в различных исследованиях не 0% летальность после СЭ

Риск сепсиса ~4% в течение 30 лет (Streptococcus pn., Neisseria meningitidis, Haemophilius infl.)
Возможность иммунизации поливалентной пневмококковой, Hemophilus influenzae тип B,
и квадривалентной менингококковой полисахаридной вакциной как минимум за 2 недели до спленэктомии
Пожизненный прием 250-500 мг 2 р/д внутрь феноксиметилпенициллина или 500 мг внутрь 2 р/д эритромицина ( UK)
ревакцинация от пневмококка каждые 5-10 лет
Осложнения/летальность: лапаротомия - 13% / 1% лапароскопия - 9,6% / 0,2%
Тромбозы портальной системы: лапароскопия до 55%
лапаротомия до 13%

Ikeda M, et al. High incidence of thrombosis of the portal venous system after laparoscopic splenectomy: a prospective study with contrast-enhanced CT scan. Ann Surg. 2005 . Feb;241(2):208-16.

в перинатальный центр при сроке беременности 23 недели в связи

со снижением уровня тромбоцитов. В анамнезе одни роды без особенностей. Гематологический анамнез не отягощен.

Снижение уровня тромбоцитов впервые отмечено на 14 неделе беременности до 24 х10.9/л
Установлен диагноз : иммунная тромбоцитопения
Курс лечения иммуноглобулинами был неэффективным
Проводился курс лечения глюкокортикостероидами (метипред, дексаметазон, преднизолон) с кратковременным эффектом в виде повышения уровня тромбоцитов до 200 х 10 9/л.

уровень тромбоцитов 21Х10 9/л

В связи с рефрактерностью к ГКС

и иммуноглобулину назначена терапия агонистами ТПО Револейд в дозе 50мг 1 раз в сутки
На фоне приема Револейда в дозе 50 мг 1 раз в день при уровне тромбоцитов 20Х10 9/л появился геморрагический диатез
Доза препарата увеличена до 75 мг 1 раз в сутки, явления геморрагического диатеза купированы, максимальный уровень тромбоцитов на фоне приема агонистов ТПО - 20Х10.9/л

связи с тяжелой тромбоцитопенией (тромбоциты -8х10.9/л, геморрагический диатез) и отсутствием

эффекта от проводимой терапии ( в том числе агонисты ТПО)
Одновременно с операцией кесарева сечения выполнена спленэктомия

послеоперационном периоде перелито:
6 доз тромбоконцентрата
2 дозы

эритроцитарной массы
4 дозы СЗП

9/л. На 5 сутки после операции развился тромбоцитоз более 1000

х10.9/л, в связи с чем начата терапия НМГ (фраксипарин 0.6 п/к № 1),
Тромбо АСС 75мг/сут в течение 3 месяцев с последующей отменой в случае снижения тромбоцитов ниже 500 х 10 9/л

уровне тромбоцитов - 643х10*9/л
Новорожденный:в периоде новорожденности отмечаются экхимозы на

коже головы, лба, спины вдоль позвоночника. Тромбоциты- 20 х10*9/л-тромбоцитопения, вероятно, обусловлена материнским антитромбоцитарными антителами.
Ребенок выписан в удовлетворительном состоянии после проведения курса терапии иммуноглобулинами.

Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, Nakaseko et al, 2013
Эмболизация ветвей

внутриселезеночной артерии
Цель - провести абляцию по крайней мере 70% паренхимы селезенки
Тр до эмболизации: 27±24 К
ОО 57%
Медиана времени до ответа 10±5 дн
Без тяжелых НЯ
Поддержание ответа с медианой времени до рецидива 10 лет

во время беременности
Имплантация
Органогенез
Развитие плода
Моноклональные антитела
Возможен высокий риск спонтанных абортов
Не

ожидаются большие врожденные мальформации

Специфический эффект вне мишени:
ритуксимаб: В-деплеция

быть эффективной доза 100 мг в/в еженедельно в течение 4

недель
стандартная доза и кратность введения не установлены
продолжительность ответа от 2 мес у частично ответивших до 5 лет у 15-20% больных
общий уровень ответа 62.5% от 2–48 мес
короткий интервал до достижения ответа (< 20 дней) (1-6 нед)

госпитализирована в ЛОКБ с жалобами на слабость, потливость, повышение температуры

тела до 37,4С. При обследовании:
В гемограмме: гемоглобин 42 г/л, тромбоциты 6, лейкоциты 7,8, ретикулоциты 87 промилле, шизоциты 42 промилле, нормоциты 6.
В б/х: о. билирубин 44,21, АЛТ 167, АСТ 42, ЛДГ 1253, СРБ 25.
Миелограмма: костный мозг гиперплазирован. Гранулоцитарный росток количественно приближен к нижней границе нормы. Отмечается увеличение числа миелоцитов. Эритроидный росток расширен. Встречаются элементы с чертами мегалобластоидности. Мегакариоцитарный росток гиперплазирован.
Реакция Кумбса: положительная (однократно), кровь в лаборатории ЛОКБ не сохранилась
ЭКГ: синусовая тахикардия. ЧСС 130 в минуту.
УЗИ ОБП: селезенка не увеличена (11,2*3,9 см).
УЗИ плода: беременность 13-14 нед.
Терапия: преднизолон (сроки и дозировки не представлены), ритуксимаб 500 мг однократно 20.10.2016 г., метипред 1000 мг однократно.

20.10.2016 эпизод синкопального состояния с непроизвольным мочеиспусканием (со слов лечащего врача - гинеколога)

ст, тромбоцитопения 4 ст).
Отягощающим моментом является текущая беременность (13-14

недель). Учитывая текущий гемолиз, иммунный характер тромбоцитопении, от заместительных гемотрансфузий решено воздержаться.

В ходе обследования: ретикулоцитоз 110 промилле, ЛДГ 1006 Ед/л, о. Билирубин 38,1 мкмоль/л ( непрямой 19.90 мкмоль/л), проба Кумбса (прямая, непрямая) отрицательная; в мазке периферической крови при неоднократном исследовании — шизоциты более 40 промилле. ПНГ исключена.

— негативная гемолитическая анемия тяжелой степени.
Учитывая возраст пациентки, беременность,

не исключался дебют системного заболевания соединительной ткани:
в ходе дообследования выявлен высокий титр антинуклеарного фактора: 1:1000 (иммуноблот в работе). Учитывая шизоциты в периферической крови, Кумбс — негативную гемолитическую анемию для исключения ТМА выполнен забор крови 21.10.2016 г. на ADAMS-13.

в отношении аутоиммунного гемолиза, ИТП, так и возможной ТМА:
внутривенный иммуноглобулин

400 мг/кг в течение 5 дней (21.10.2016 — 25.10.2016 г.)
продолжен пульс терапии ГКС (метилпреднизолон 1000 мг/сутки)
Преднизолон 1мг/кг = 50 мг в сутки с 25.10.2016

На фоне проводимой терапии быстрая положительная динамика в виде восстановления уровня тромбоцитов (более 100*10^9/л), восстановление уровня НВ более 70 г/л, учитывая возможный дефицит фолатов на фоне текущего гемолиза к терапии добавлена фолиевая кислота 15 мг/сутки.

более 40), исследование антител к ADAMS13 невозможно по техническим причинам.

Пациентка

консультирована ревматологом - не исключается дебют системного заболевания соединительной ткани, нельзя исключить вероятную СКВ, рекомендовано после окончания пульс — терапии ГКС перевести на терапию преднизолоном 1 мг/кг/сутки, также рекомендовано воздержаться от проведения сеансов плазмообмена ввиду отсутствия данного метода терапии в национальных и международных рекомендациях по терапии СКВ.
В удовлетворительном состоянии выписывается на амбулаторный этап лечения и наблюдения. Все рекомендации при выписке даны.
Проявлений системного инфекционного процесса нет, анемического, геморрагического синдрома нет.

(синдром Фишера - Эванса от 21.10.2016 г.)
Вероятная системная красная волчанка
Синкопальное

состояние 20.10.2016 г.
СОПУТСТВУЮЩИЙ:
Z32.1 Беременность 1, 13-14 недель

вмешательства
2. для создания безопасного уровня тромбоцитов при неэффективности иных

методов лечения или в особых случаях (необходимость в антикоагулянтной терапии)

Stasi R.British Journal of Haematology, 2011,157(2): 256-258
Раннее применение ромиплостима

в лечении тяжелой иммунной тромбоцитопении, рефрактерной с стандартной терапии

дома в состоянии беременности 34 нед. и профузным носовым кровотечением
Доставлена

в ГБ: в КАК гемоглобин 50 г/л, тр 2х109/л
о. постгеморрагическая анемия тяжелой степени на фоне беременности 30 нед. (анемия беременных?), тромбоцитопения тяжелой степени, анурия в результате сдавления мочеточников увеличенной беременной маткой
проведено 2х-стороннее стентирование мочеточников, осложнившееся кровотечением из МВП
На фоне инфузионной терапии – восстановление диуреза

складывалось представление о наличии у пациентки ИТП, осложнившейся кровотечением, преренальной

ОПН, кровотечением из МВП в результате стентирования
терапия ГКС 1 мг/кг/сут – повышение тр в течение 1 нед до 156 х109/л
Снижение дозы ГКС с 60 до 50 мг/сут через 2 нед – снижение тромбоцитов до 20 х109/л без проявлений ГД на сроке 37 нед
В качестве подготовки к родам выбрана терапия ромиплостимом 4 мкг/кг/сут – однократное введение сопровождалось повышением уровня тромбоцитов до 250 х109/л через 3 дня.
роды через естественные родовые пути без осложнений

Marcellin L, Le Ray C, Willems L.

Rescue therapy with romiplostim

for refractory primary immune thrombocytopenia during pregnancy.

Primary immune thrombocytopenia is not a rare event during pregnancy, and it must be carefully managed to avoid hemorrhagic complications for the mother. After failure of first-line treatments, the teratogenicity and toxicity of other therapeutic agents limit the available options and treatment.

CASES:
We describe the cases of two pregnant patients with corticosteroid-refractory immune thrombocytopenia who were successfully treated by romiplostim, a thrombopoietin receptor agonist, without any fetal or maternal complications.

CONCLUSION:
Romiplostim may represent an important alternative treatment choice during pregnancy for immune thrombocytopenia cases refractory to first-line therapy, especially because of its speed of action and high efficacy. Nevertheless, further data are required to provide definitive evidence of its safety for newborns.

лечение пациент после ГКС
Начало терапии ромиплостимом: 1 μg/kg
Повышение дозы на

1 μg/kg еженедельно в соответствии с инструкцией
Стабильный, но резистентный пациент
Начало терапии: 3 μg/kg
После 2 недели: возможно повышение на 2 μg/kg еженедельно

Тяжелый пациент
10 μg/kg в течение 2-3 недель
Если нет эффекта – не продолжать терапию

преимущественного использования кесарева сечения
( Evidence Levels 3, Grade В recommendations)

Уровень

тромбоцитов > 50x109/л безопасен для родоразрешения через естественные родовые пути при отсутствии данных о других нарушениях коагуляции

Уровень тромбоцитов > 75-100 x109/л безопасен для спинальной/эпидуральной анестезии и кесарева сечения при отсутствии данных о других нарушениях коагуляции
( Evidence Levels 3, Grade В recommendations)

При проведении кесарева сечения профилактика тромбозов гепарином проводится при уровне тромбоцитов > 100 x109/л
(Grade В recommendations)

с меньшими проявлениями геморрагического диатеза, что обусловлено прокоагулянтными состоянием системы

гемостаза в Т3
особенно вероятно является ИТП, если
количество тромбоцитов <50 x109/л
В T1
наличие аутоиммунных заболеваний в анамнезе
показанием к лечению является наличие клинических проявлений, снижение количества тромбоцитов ниже 20-30x109/л потребность в увеличении количества тромбоцитов до безопасного для проведения процедур уровня
Основными препаратыми первой линии являются ГКС и IgG для внутривенного вееедения
Способ родоразрешения основывается на акушерских показаниях