Вирусы гепатита человека

Род Hepatovirus

дефицитом воды, плохими соц.-экономическими факторами
Циклическая инфекция
Внутрисемейная передача

протомеров)
Протомер состоит из 4 полипептидов
Геном: однонитевая +РНК
Стерилизация: автоклавирование

(120оС) 20 мин., сухой жар – 1 час.

Свойства

структура вириона, отвечающая за связывание с рецептором чувствительной клетки.

Рецептором является

а2-макроглобулин клеток печени.

На 5` конце вирусного генома находится геномный белок (VPg)

В природе существует один серотип ВГА.

Гепатиты

вирусного генома и образование полипептида-предшественника, который нарезается на вирусные белки

среди которых находится РНК-зависимая РНК-полимераза (транскриптаза)
С помощью этого фермента образуется минус копия генома
Она служит матрицей для синтеза плюс цепей – точных копий вирусного генома
и целого ряда м-РНК , которые служат матрицей для синтеза клеткой вирусных белков

Репликация вируса гепатита A

гепатоцитов, дает прямой цитогенный эффект, но без острой деструкции клеток.
Репликация вируса в гепатоцитах приводит к нарушению клеточного метаболизма, усилению ПОЛ, повышению проницаемости клеточных мембран, повреждению лизосом, нарушению энергетического обмена.


Смерть клетки может играть биологически полезную роль в элиминации тех клеток, выживание которых вредно для организма в целом, например, клеток, пораженных вирусом.
Как правило, течение гепатита А благоприятное, а организм проводит адекватное уничтожение инфицированных гепатоцитов.

Вирус гепатита A (ВГA, HAV)

безжелтушными вариантами болезни)
Механизм передачи – фекально-оральный, главный путь передачи –

водный.
Пищевой, контактно-бытовой - редко
Инкубационный период 15-45 дней.

Гепатиты

незначительное повышение температуры тела, слабость, головная боль, боль в животе,

диарея.
у детей до 5 лет (80%) – асимптоматическое. У взрослых клинические признаки наблюдаются у 50-80% инфицированных.
Молниеносные формы составляют от 0,04 до 0,1%, среди пожилых на фоне предшествующих хронических заболеваний печени.
Хронизации нет

вируса в эпителиальных клетках и клетках лимфоидной ткани на все

протяжении ЖКТ от миндалин до пейеровых бляшек
В результате первичной репродукции до появления симптомов поражения печени (желтуха) вирус обнаруживается в испражнениях и крови (вирусемия)
После появления симптомов поражения печени (желтуха) вирус обнаруживается только в гепатоцитах
ВГА прояляет строгий тропизм к гепатоцитам

инкубационный период (15-50 дней),
продромальная фаза (5-7 дней, повышение температуры

тела, слабость, снижение аппетита, боли в эпигастрии и правом подреберье, тошнота, рвота, жидкий стул, раздражительность и др.)
период разгара (длится 5-20 дней; при наличии желтухи в нем прослеживаются стадии нарастания, максимального развития и спада желтухи)
период выздоровления наступает через 4-6 недель. Хронические формы не развиваются.

направляющихся в эндемичные регионы на короткий срок. Внутримышечное введение иммуноглобулина

до заражения вирусом или в раннем инкубационном периоде может предотвратить или ослабить клиническое течение заболевания. Продолжительность пассивного иммунитета не превышает 5-6 месяцев
Осуществляется экстренная профилактика при неблагоприятной эпидемиологической обстановке.

Длительность защиты при использовании человеческого иммуноглобулина в дозе 0,02 мл на 1 кг массы тела около 3 месяцев с эффективностью 86%.

Гепатиты

в эндемичные регионы, воинские контингенты, воспитатели детских учреждений, медицинские работники,

работники в сфере питания. Вакцинации подлежат лица, не болевшие раньше ВГА, то есть не имеющие антиHAV (суммарных антител к HAV).

Разработаны инактивированная, аттенуированная и рекомбинантная вакцины.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы следующие вакцины против гепатита А:
ГЕП-А-ин-ВАК,Россия; ГЕП-А-ин-ВАК-ПОЛ,Россия; Аваксим фирмы «Авентис Пастер», Франция; Вакта(25,50 Ед.) фирмы «Мерк, Шарп и Доум», США; Хаврикс(720,1440) фирмы «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания.

Гепатиты

культуре диплоидных клеток человека.
Курс вакцинации состоит из введения двух доз

с интервалом от 6 до 12 месяцев. После введения первой дозы препарата защитный титр нейтрализующих антител вырабатывается не ранее чем через 2 недели с регистрацией почти у 100% привитых спустя месяц.
Длительность поствакцинального периода после введения бустерной дозы – более 15 лет.
Вакцина против гепатита А разрешена к применению у детей с 2-летнего возраста. Можно сочетать с прививкой против менингококковой инфекции.
При неблагоприятной эпидемиологической ситуации разрешается прививать детей старше года.

Гепатиты

РНК (обратная ПЦР) в испражнениях (инкубационный и продромальный периоды) и

пробах воды
Определения антител к вирусу анти-ВГА IgM (присутствуют в сыворотке с первых дней болезни и исчезают не ранее, чем через 3-4 месяца) методами твердофазного ИФА или радиоиммунного анализа
Обнаружение анти-ВГА IgM в одной пробе сыворотки однозначно свидетельствуют о наличии текущей или недавней ГА инфекции

распространению, протекающее преимущественно доброкачественно, но с большой частотой неблагоприятных исходов

у женщин в последнем триместре беременности.

до появления желтухи
Хронического носительства не установлено
Путь: фекально-оральный (чаще через

воду)
Инкубационный период: 2-9 нед.

большинство из которых имели в крови «анамнестические» JgG против вируса

гепатита А
Незначительная очаговость в семьях
Подъем заболеваемости с летних месяцев (наибольшее водопотребление)
Зависимость между состоянием коммунального благоустройства и показателями заболеваемости
Высокий показатель летальности среди заболевших беременных женщин (до 40%)

JgM методом ИФА

Профилактика
Неспецифическая: снабжение населения качественной водой
Беременным: спец.иммуноглобулин

Orthohepadnavirus
15 генотипов
Вирион (частица

Дейна) – сферический
Имеет сердцевину (ядро, core) и поверхностную оболочку (суперкапсид).
Сердцевина: кубический капсид + геном вируса.
Суперкапсид = гликопротеины вируса.

коротким одноцепочечным участком (минус-цепь - полная, плюс-цепь – неполная, составляет

примерно 2/3).
В состав генома входят 2 вирусных фермента –
ВГВ-полимераза (обладающая активностями ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы, РНК-азы)
протеинкиназа.

HBs-S (small) – главный антиген оболочки вируса(70%), имеет значение для сборки вириона, определяется в крови HBs-M (middle) – функция неизвестна HBs-L (large) – содержит полный HBs-S плюс дополнительную аминокислотную последовательность на N конце, отвечает за связывание с рецептором, присутствуют только в составе вириона.
HBс – главный антиген (белок) нуклеокапсида. В кровь не секретируется, в свободном виде не определяется. «Core, ядерный» антиген.
HBe – образуется в результате протеолиза «корового» антигена, выделяется в кровь где и может быть обнаружен
HBx – неструктурный белок-трансактиватор, повышающий уровень репликации вируса.

Гепатиты

образует комплекс с гистонами клетки-хозина
В таком виде транскрибируется клеточной РНК-полимеразой в м-РНК

Образуется шесть м-РНК
Одна – полная копия – будет работать матрицей для вирусного генома; длиннее
генома, имеет повторяющиеся
последовательности на обоих концах (как ретровирусы)

Остальные пять кодируют HBs-S, HBs-M, HBs-L, HВe, HBx

В цитоплазме полная копия м-РНК заключается в капсид

Внутри капсида обратная транскриптаза синтезирует на этой матрице минус -цепь ДНК

Взаимодействие гепатита B с клеткой

в ходе защитных иммунологических реакций.
клинический исход зависит от иммунной системы

хозяина
антитела связываются с вирусными белками, в том числе белками оболочки, и способны элиминировать циркулирующие вирусные частицы

Патогенез гепатита B

антигены нуклеокапсида и CD8+ Т-клеток – на антигены оболочки, нуклеокапсида

и полимеразы.
HBsAg может быть опосредованно токсичен для гепатоцита, так как является сигналом, вызывающим агрессию цитотоксических Т-лимфоцитов по отношению к гепатоцитам
цитотоксические Т-лимфоциты способствуют развитию разной скорости апоптоза в гепатоцитах, вплоть до молниеносного течения
вирус при интеграции в геном хозяина, меняет программу клетки по самоуничтожению инфицированных клеток на противоположную
подавление апоптоза способствует хронизации процесса с перспективой онкотрансформации

вируса;
непарентаральный (или естественный):
- контактным (половым путем),
- через загрязненные вирусом

различные предметы обихода (контактно-бытовой - через загрязненные кровью бритвы, зубные щетки, маникюрные принадлежности),
- перинатально (вертикальный путь – от матери к ребенку)

Эпидемиологияя

6 – 12 месяцев введения наркотиков инфицируются 50 – 80%.

В этой группе высокий риск сочетанного инфицирования ВГС и ВГВ, а также и ВИЧ.
гемотрансфузии (переливание крови и ее препаратов)
парентеральные вмешательства – лечебно-диагностические манипуляции, ведущие к нарушению целостности слизистых оболочек и кожных покровов (оперативные вмешательства, аборты, удаление зубов, гемодиализ и др.). Однако, проводимая в настоящая время обработка инструментария предупреждает распространение инфекций.Риску инфицирования подвержены также больные после трансплантации органов.

и т.п.).
В отдельную группу принято выделять профессиональный — медицинские работники,

контактирующие с кровью и другими биологическими средами подвержены риску инфицирования от 2 до 5%.

форма (5-10 %)
3. Молниеносная форма с летальным исходом
Клиника:
Инкуб.период: 45-180

суток
Циклическое течение
1.Преджелтуха (1-4 нед.): постепенное начало, слабость, утомляемость, ухудшение аппетита, тошнота, рвота, артралгия, высыпания на коже, тупая боль и чувство тяжести в правом подреберье, гепатоспленомегалия, темнеет моча, светлеет кал

хронизация

Молниеносная форма (в теч.

неск.суток острая печеночная недостаточность+ печеночная энцефалопатия): летальный исход

крови обследуемых (серодиагностика).


Серологические маркеры

HBsAg - поверхностный

Аг вируса


Анти- HBs - антитела к поверхностному Аг

HBeAg - ядерный Аг


Анти-HBe антитела


HBcAg – ядерный Аг




Анти-HBc антитела

Клиническое значение

Указывает на инфицированность вирусом

Указывают на защиту от инфекции

Указывает на репликацию вируса в гепатоцитах и высокую инфицированность крови

Указывают на начало стадии реконвалесценции

Указывает на репликацию вируса в гепатоцитах. Обнаруживается только при исследовании биоптатов и при аутопсии. В крови в свободном состоянии не выявляется

Важный диагностический маркер, особенно при отрицательных результатах выявления HBsAg

ВГВ-инфекции

ЭКСТРЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА –ИММУНОГЛОБУЛИН.
1. Иммуноглобулин человека для внутривенного введения ГЕПАТЕКТ (антитела

против вируса гепатита В 50 МЕ) - невакцинированные и имевшие контакт с вирусом - вакцинированные и имевшие контакт с вирусом - дети, родившиеся от матерей с гепатитом В
2. Иммуноглобулин человека против гепатита В АНТИГЕП – содержит антитела к HBsAg.
Для лечения используют интерфероны и индукторы ИФ, а также пэгилированные интерфероны.
Ламивудин, аденовир (нуклеозидные аналоги, мишень - обратная транскриптаза) подавляет HBV-репликацию.
Рибавирин (нуклеозидный аналог) обладает широким спектром активности: ингибирование ДНК- и РНК-полимераз, подавляет кэпирование вирусспецифических мРНК и др.

пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Вакцина содержит адъювант и стабилизатор, хранится

при 2-8о С, без замораживания.
Вакцинация:
V1– в 1 сутки
V2 - в 3 мес.
V3 – в 6 мес.

жидкая ЗАО «Научно-производственная компания «Комбиотех», Россия;
Вакцина против гепатита В ДНК

рекомбинантная фирмы ФГУП НПО «Вирион», Россия;
Энджерикс В фирмы «ГлаксоСмитКляйн–Биомед», Россия;
H-B-VaxR-II фирмы « Мерк,Шарп и Доум», США;
Эбербиовак НВ фирмы « Эбер Биотек», Куба;
Энджерикс В фирмы «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания;
Эувакс В фирмы «LG Кемикал Лтд», Южная Корея, под контролем фирмы «Авентис Пастер»;
Шенвак-В фирмы «Шанта Биотекникс ПТВ Лтд», Индия;
Бубо-М – дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина ЗАО «Научно-производственная компания «Комбиотех», Россия.

Гепатиты

без HBV
сферические частицы
Под наружной липидной оболочкой -нуклеокапсид, состоящий из

циркулярной –РНК, ковалентно связанной с HDAg
РНК-геном кодирует 1 белок HDAg
HDAg связан с вирусной РНК и важен для вирусной репликации и сборки
HBV обеспечивает поверхностные белки HBs-S, HBs-M, HBs-L, необходимые для оболочки вируса
1 серотип, 3 генотипа.

Гепатиты

или хронической формой, протекающей манифестантно/ субклинически. Наибольшее число инфицированных –

среди наркоманов, больных гемофилией. Высокий риск заражения при гетеросексуальных контактах.
Это острая коинфекция или суперинфекция (наслоение острого гепатита Д на хроническую HBV-инфекцию). Возможны печеночная недостаточность, хронический активный гепатит, цирроз. Летальность при суперинфекции достигает 5-20 %. Возможно формирование хронического гепатита.

указывающих на репродукцию вируса в организме с использованием ИФА.

Молекулярно-генетические методы:

Выявление генома вируса с использованием ПЦР и молекулярной гибридизации.

Hepacivirus
Вирус гепатита C (ВГC,

HCV)

«ласковый» убийца

HCV)
Е1(gp31) и Е2(gp70) гликопротеины обеспечивают связывание вируса с клеткой и

проникновение в нее.

С(core) белок капсида участвует в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК, возможно, в подавлении генной транскрипции в ядре.

Гепатиты

NS5 – РНК- ПОЛИМЕРАЗА
Гепатиты
Вирус гепатита C (ВГC, HCV)

которая соответствует высокой частоте спонтанных мутаций.
На основании различий нуклеотидных последовательностей

области NS5 выделяют 76 различных штаммов вируса.
По различиям нуклеотидных последовательностей в области ядра вируса выделяют 6 основных генотипов и около 100 субтипов.
В России чаще всего регистрируются генотипы 1б,1а,3а,2а.

Гепатиты

а также диагностика и (в будущем) вакцинопрофилактика зависят от генотипа

HCV.

большим количеством «ошибок»
Образуется большое число разных генотипов и субтипов
В организме конкретного пациента вирус всегда присутствует в виде набора квазивидов
В каждом квазивидовом наборе есть главный, преобладающий вариант
Наиболее стабильны нетранслируемые 5' и 3’- участки 5NTR и 3NTR.

Наиболее изменчивы области, кодирующие оболочечные белки Е1 и Е2 (антигенный дрейф). Это определяет длительную персистенцию вируса в организме.
У вируса имеется также участок, состоящий из 329-341 нуклеотидов, который определяется практически у всех типов вируса
Именно этот участок используется в ПЦР для обнаружения РНК вируса гепатита С

Репликация вируса гепатита С

Обратимость этого процесса у пациентов, чувствительных к лечению ИФ


NK-кпетки (оранжевые)

атакуют клетки, инфицированные вирусами (розовые).

протекает бессимптомно и большинство
не подозревает о заболевании
Смерть от цирроза

или рака печени

30%

выраженностью симптомов (у 85-90% - без желтухи).
Переход в хроническую форму

имеет место у 50-75% больных острым гепатитом.
У 20-25% больных с хроническим гепатитом отмечено формирование цирроза печени с развитием в дальнейшем у 3-5% гепатоцеллюлярной карциномы.
При генотипе 1б и 1а развитие цирроза происходит чаще.
Клиническая картина хронического гепатита характеризуется как патологией печени, так и разнообразными внепеченочными поражениями (у 40% больных)
Среди этих проявлений – эндокринные (гипер- и гипотиреоз), гематологические (криоглобулинемия, В-лимфома), кожные (мультиформная и узловатая эритема, крапивница), суставные (артриты, артралгии), почечные (гломерулонефрит), аутоиммунные (легочный васкулит, аутоиммунный гепатит).

Патогенез гепатита С

механизмами.

ВГС нарушает течение внутриклеточных процессов.

Белок капсида обнаруживается в ядре и

способен угнетать генную транскрипцию.

ВГС также, как и ВГВ подавляет способность клеток к апоптозу, что препятствует выведению вируса из организма.

Генетическая неоднородность ВГС способствует переходу патологического процесса в хроническую форму.

ВГС обладает тропизмом к гепатоцитам, лимфоцитам периферической крови, эпителиальным клеткам ЖКТ, клеткам нервной системы. Гликопротеин Е2 связывается с рецептором клеток СД81.
Отсюда наличие внепеченочных резервуаров вируса.

Патогенез гепатита С

А» - рекомбинантный альфа-2в ИФ
«Вэллферон» – природный человеческий лейкоцитарный ИФ.
Пролонгированные

альфа-ИФ(«ПЕГИНТРОН»,«ПЕГАСИС»)
Рибавирин, ацикловир (аналоги нуклеозидов)
Сочетание альфа-ИФ и химиопрепаратов.
Побочные явления терапии отмечаются у 20% больных хроническим ГС – анемия, тяжелая депрессия, острый психоз, диспептические явления, аллергические реакции и др.

Гепатиты

ГЕПОН, ПОЛИОКСИДОНИЙ, ТИМОГЕН.

ПЭГИНТРОН (пэгилированный интерферон альфа-2а) в комбинации с

РЕБЕТОЛОМ (рибавирин)– успешно используют при лечении хронического гепатита С.

Эффект терапии зависит от генотипа вируса: у больных со 2 и 3 генотипом HCV - болезнь считается курабельной, 1 генотип – трудно поддается лечению.

иммуноглобулинов.

ВГС в ОТ-ПЦР и в ПЦР в реальном времени с

определением величины вирусной нагрузки и отдельных генотипов этого вируса.

Вспомогательное значение имеет обнаружение повышения активности аминотрансфераз в 5-10 раз в крови заболевших
Важную роль в диагностике хронического ГС играет гистологическое исследование биоптатов печени.

Гепатиты

антитела не предотвращают реинфекцию у человека и шимпанзе.
Антитела нейтрализуют

вирус in vitro, взаимодействуя с гликопротеином Е2.