ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ИММУНОЛОГИЮ ТРАНСПЛАНТАЦИОННАЯ ИММУНОЛОГИЯ

иммунитета.
Иммунные реакции на несовместимые ткани. Механизмы отторжения трансплантата.
Пересадки органов и

тканей в клинике. Подходы к преодолению трансплантационной реакции.

адекватной жизнедеятельности организма

иммунных тестов и методов иммунологического обследования, способствующих лучшей и ранней

диагностике заболеваний, контролю эффективности их лечения.
Расширение знаний о роли иммунных механизмов в развитии заболеваний и возможности влияния на систему иммунитета, что значительно изменяет течение этих заболеваний

уровня выявления больных с иммунной недостаточностью разного генеза.
4. Выявление заболеваний,

связанных с иммунными нарушениями на ранних этапах становления иммунной системы для своевременной иммунокоррекции и иммунореабилитации.
5. Активное развитие иммунореабилитации и появление новых методов, основанных на современных представлениях о функционировании иммунной системы.
6. Расширение возможностей терапевтического воздействия на иммунную систему часто и длительно болеющих детей с целью уменьшения их количества.

заболевания, в которых иммунным реакциям принадлежит главенствующая роль

процессами, развивающимися в результате нарушений иммунных механизмов
Обследование, диагностика и лечение

больных, у которых главной частью терапии или профилактики являются иммунологические манипуляции

КОНКРЕТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОПРОФИЛАКТИКА (ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ) – ПРОФИЛАКТИКА ЭТИОЛОГИЧЕСКИ НЕКОНКРЕТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(ОРВИ) ИЛИ В СИТУАЦИИ, КОГДА СУММАРНОЕ КОЛИЧЕСТВО АНТИГЕНОВ ТАК ВЕЛИКО, ЧТО БЕССМЫСЛЕННО ВАКЦИНИРОВАТЬ ПРОТИВ КАЖДОГО ИЗ НИХ (ЭКОЛОГИЧЕСКОЕ НЕБЛАГОПОЛУЧИЕ)

ИММУНОПАТОЛОГИЯ
СОЧЕТАННЫЙ ПРОЦЕСС

или хронические воспалительные процессы)
б) эндоантигенная – при которой инициация развития

патологии принадлежит эндоантигенам (опухолевые и склеротические процессы)
в) смешанная – когда экзогенная антигенная инициатива может вызвать эндогенную антигенную агрессию (вирус Эпштейна-Барра и лимфома Беркитта)

ПЕРЕСАЖЕННОЙ ТКАНИ ИЛИ ОРГАНА

В КЛИНИКЕ РЕАЛИЗАЦИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ИММУНИТЕТА ПРОЯВЛЯЕТСЯ РЕАКЦИЕЙ

ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

между донором и реципиентом. Ауто- и изотрансплантаты обычно приживляются, тогда

как алло- и ксенотрансплантаты отторгаются.

Ксенотрансплантация
Донор и реципиент –
особи разных видов,
например обезьяна
и человек

Изотрансплантация
Генетически
идентичный донор и реципиент,
(однояйцовые близнецы или
животные одной
инбредной линии)

Аллотрансплантация
Донор и реципиент –
разные особи
одного вида

Аутотрансплантация
Пересадка ткани
из одной части
тела в другую,
например с туловища
на руку

трансплантатов была доказана в 40-е годы ХХ века в серии

экспериментов Р.Medawar, который продемонстрировал возможность развития сенсибилизации и вторичного ответа, а также роль сенсибилизированных лимфоцитов в качестве ключевых факторов отторжения.
Убедительные доказательства связи трансплантационного иммунитета с лимфоцитами были получены в опытах E.N.Mitchison по переносу состояния сенсибилизации к аллогенным тканям с лимфоцитами из лимфатических узлов.

чистых линий мышей были связаны основные успехи в анализе генетической

детерминации и механизмах трансплантационного иммунитета.
4. Важный прорыв произошел после открытия и изучения системы ГКГС.
5. В связи с пересадками тканей мышей с использованием чистых линий и их гибридов G.D.Shell сформулировал генетические законы трансплантации.

при пересадках между линиями – отторгаются
Ткани от гибридов F1, пересаженные

животным обеих родительских линий, не приживаются, тогда как пересадка тканей в обратном «направлении» не вызывает реакции отторжения (т.е. факторы, обусловливающие несовместимость тканей, наследуются кодоминантно)

Если животные генетически неидентичны, происходит % отторжение трансплантатов, скорость которого

зависит от степени генетических различий.
Так, у сингенных донора и реципиента, совместимых по комплексу МНС, реципрокная трансплантация дает положительный результат (1). При различиях по МНС трансплантаты отторгаются (2). Способность трансплантата к приживлению определяется общностью антигенов гистосовместимости донора и реципиента. Примером может служить пересадка кожи мышей родительской линии В реципиентам (Ах B)F1, т. е. (В → F1) (3) и, наоборот, F1 → В (4). При различиях по другим локусам гистосовместимости (не-МНС) отторжение также происходит, но гораздо медленнее.

Реакция «хозяин против трансплантат»

Донор

Реципиент

Результат

Приживление

Отторжение

Приживление

Отторжение

А

А

А

А х В

А х В

В

В

В

но только с одним локусом МНС (II класса) связано развитие

сильной трансплантационной реакции, приводящей к отторжению подсаженных тканей в течение 2 недель. При этом отторжение невозможно предотвратить и подавить иммунодепрессивными воздействиями. Это связано с развитием Th1- зависимого иммунного ответа

антигенов HLA донора лимфоцитами реципиента.

Это вызывает активацию

Т-хелперов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов.

2 – 3 недель)
ХРОНИЧЕСКОЕ (спустя месяцы, годы)

АНТИТЕЛ – иммуноглобулинов против некоторых «чужих» разновидностей молекул гистосовместимости. Наличие

таких антител свидетельствует о том, что данный организм уже встречался с чужеродными клетками представителя того же биологического вида: после переливания препаратов крови или беременности.
Циркулирующие предсуществующие антитела практически немедленно связываются с соответствующими молекулами гистосовместимости трансплантата, что приводит к активации комплемента по классическому пути и оказанием повреждающего действия МАК на эндотелий, а также способствует развитию острого воспаления.

и антител реципиента, активируют свертывание крови и приводят к тромбозу

сосудов трансплантата.

сверхострое отторжение трансплантата является результатом реализации иммунологической памяти
В первые часы после трансплантации еще отсутствует надежный медикаментозный иммуносупрессивный фон

организме реципиента к основыми разновидностям молекул гистосовместимости донора.
При обнаружении таких

антител пересадка тканей данного донора противопоказана
Наиболее опасными считаются тепловые антитела (лабораторно определяются при Т=370 С) – направлены против HLA I класса Т-лф
Холодовые антитела (Т=80 С) направлены против HLA II класса В-лф и наделены блокирующими свойствами (это хороший прогностический признак при трансплантации)

пептидов трансплантата дендритными клетками пересаженного органа, либо дендритными клетками организма-реципиента
Второй

механизм связан с деятельностью естественных киллеров, которые уничтожают клетки трансплантата, т.к. они не содержат молекул HLA I класса реципиента.
После антигенной презентации происходит созревание и размножение Т-хелперов 1 типа, несущих специфические рецепторы к антигенам трансплантата.
Накапливаются Т-цитотоксические лимфоциты, которые атакуют клетки трансплантата, уничтожая их путем апоптоза
Апоптотические тельца фагоцитируются макрофагами, что способствует поддержанию иммунного ответа

прямое повреждающее действие на трансплантат.
7. ИФНγ повышает функциональную активность

NK и макрофагов, что способствует армированию этих клеток
8. Все это обеспечивает разворачивание реакций антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности

лимфоцитов и других клеток в интерстициальной ткани трансплантата. Такая инфильтрация

(И) характерна для острого отторжения и возникает до появления каких-либо клинических признаков. (К - клубочек.) Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

предотвращает реализацию клеточных механизмов острого воспаления
Главную роль играют специфические антитела,

которые распознают антигены эндотелия трансплантата и вызывают активацию факторов врожденного иммунитета (комплемента)
Это приводит к прямому повреждающему эффекту (комплемент-опосредованная цитотоксичность)
Хронический воспалительный процесс развивается и за счет высвобождения анафилотоксинов, хемоаттрактантов, кининов, свободных радикалов, медиаторов воспаления
Происходит постепенное склерозирование микроциркуляторного русла и отмирание клеток трансплантата

необходимы для активации Тц-клеток, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5 - В-клеток,

а ФНОр (лимфотоксин) в сочетании с ИФу действует как фактор ак­тивации макрофагов (ФАМ). Эти клетки вызывают специфические клеточно- и антителоопосредованные ре­акции или неспецифические воспалительные процессы, которые вызывают отторжение трансплантата.

Иммунологические компоненты отторжения

Влияние на трансплантат

Клеточно-
опосредованная
цитотоксичность

Антителозавыисимая
клеточно-
опосредованная
цитотоксичность

Медиаторы
воспаления

Литические
повреждения,
окклюзия сосудов

донора называют second-set («второй заход»)
Основное отличие заключается в отсутствие продолжительной

индуктивной фазы с установлением кровоснабжения трансплантата
При вторичной реакции отторжения, как правило, кровоснабжение не устанавливается, образуется «бледный трансплантат»
Эти сосудистые реакции связывают с действием цитокинов, освобождаемых активированными Т-лф, которые быстро формируются из клеток памяти при их контакте с клетками донора

человека спустя 5 сут после пересадки (1) полностью васкуляризован и

клет­ки делятся, однако через 12 сут (2) он целиком разрушается. Второй ("second-set") трансплантат того же донора (здесь на 7 сут после пересадки) не васкуляризуется и быстро разрушается (3). Это сви­детельствует о формировании им­мунологической памяти в резуль­тате сенсибилизации антигенами первого трансплантата.

КОСТНОГО

МОЗГА

Занимает обособленное место в практике трансплантации
Осуществляется в форме инфузии суспензированной ткани, а не подсадки солидной ткани
Мобилизируются иные иммунологические механизмы
Существует опасность иммунологической агрессии со стороны подсаженной ткани – развитие реакции «трансплантат против хозяина»

которые могут опосредовать иммунную агрессию против антигенов организма - реципиента

обработке (Х-облучение), или нормальному реципиенту (А х B)F1. Организм облученного

реципиента С не способен отторгнуть клетки А, а животные F1 полностью толерантны к клеткам родительской линии А. В обоих случаях клетки донора А распознают чужеродные антигены реципиентов В или С. Они делятся, реагируют на тканевые антигены реципиента и привлекают большое число клеток хозяина в область воспаления. Очень часто этот процесс ведет к гибели реципиента

Реакция «трансплантат против хозяина»

Х- облучение

Деление клеток
донора

Гибель
реципиента

Реципиент (С)

Реципиент (А х В)

Донор (А)

Иммунокомпетентные
клетки

, у человека на второй декаде после подсадки клеток (вторичная

болезнь)
Происходит увеличение селезенки (при введении клеток внутривенно) или регионарных л/узлов (при введении клеток в стопу)
Системная острая РТПХ может закончиться летально из-за анемии, поражения почек, кахексии и инфекции
Хроническая РТПХ проявляется поражением кожи (дерматит, облысение, язвы) и кишечника (энтерит, колит), нарушением гемопоэза, функций тимуса и ИДС

СООТВЕТСТВИЯ ПО НАБОРУ МОЛЕКУЛ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ ОРГАНИЗМУ-РЕЦИПИЕНТУ (особенно по локусам А,

В, С и DR)

ИММУНОСУПРЕССИЯ
использование цитостатиков (азатиоприна, сандимуна и др.) и кортикостероидов

HLA одного локуса
50% - два одинаковых локуса HLA
75% - три

одинаковых локуса HLA
100% - четыре одинаковых локуса HLA

органов и тканей в естественных условиях невозможна
Основная проблема трансплантационного иммунитета

состоит в низком представительстве механизмов врожденного иммунитета в связи с невозможностью их прямой активации, т.к. аллогенный трансплантат лишен патогенсвязанных молекулярных шаблонов и опсонинов (за исключением случаев наличия предшествующих антител)

цитотоксичность
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность
Фагоцитоз клеток-мишеней, нагруженных антителами и опсонинами
Прямое действие естественных

киллеров