антифосфолипидный синдром

ММА имени И.М.Сеченова

Кафедра патофизиологии ФППО врачей УЧЕБНО-КОНТРОЛИРУЮЩИЙ МОДУЛЬ ПО ТЕМЕ:



АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Автор модуля: доцент, кандидат мед. наук
Т.Г.Синельникова

аутоантител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам

аФЛ
являются серологическим маркером и «патогенетическим» медиатором своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно–сосудистые и гематологические нарушения

Хьюза (Hughes)

до 12%

Чаще выявляется у женщин
при первичном синдроме –

3,5:1,
вторичном – 7,5:1

ф о р м ы
ПЕРВИЧНЫЙ
ВТОРИЧНЫЙ
Аутоиммунные заболевания (СКВ, ревматоидный

артрит, склеродермия)
Злокачественные новообразования
Медикаментозно обусловленный
Инфекционные заболевания
Поздние стадии почечной недостаточности
3. КАТАСТРОФИЧЕСКИЙ -
тяжелого течения с развитием мультиорганного тромбоза, СПОН, на фоне высокого титра аФЛ

даже небольшие (экстракция зуба, кюретаж матки, биопсия)
отмена антикоагулянтов
использование

некоторых лекарственных препаратов (чаще всего оральных контрацептивов)
онкологические заболевания
инфекция
генетические формы тромбофилии (особенно неблагоприятны мультигенные формы тромбофилии)

«перекрестное реагирование»
β-гемолитический стрептококк гр.А антител к инф. агентам
Staphylococcus aureus с β2-ГП-I и КЛ

Hemophilus influenzae молекулярная мимикрия
Neisseria gonorrhoea


Генетический фактор
связь между гиперпродукциейАФС и аллелями HLA (DR7, DQBj, DR4, нулевой аллель Сф)

связь между гиперпродкцией аФЛ и генетически обусловленным дефектом в системе комплемента (дефицит С4а/С4в)

точечные мутации β2-ГП-I

IgG, IGM, IgA

волчаночный антикоагулянт (ВА)
IgG, IGM

Ig, взаимодействующие с фосфолипидной порцией протромбин-активаторного комплекса

Бета2 –гликопротеин-1-кофакторзависимые антифосфолипидные антитела -
подавляют естественную антикоагуляционную активность β2-гликопротеин-I

АТ, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютинации (ложноположительная реакция Вассермана)

роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе

протеина С

белок S

аннексин V

тромбомодулин

факторы V, VII, XII

кининоген

гепарин

анти-β2-ГП-I-антитела

кардиолипин




β2-гликопротеин- I

«Инфекционные» антифосфолипидные антитела
антифосфолипидные антитела
кардиолипин

_ _

+

- -

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ аФЛ

АКТИВНОСТИ аФЛ

ИНФЕКЦ. ФАКТОР

ГЕНЕТИЧЕСК. ФАКТОР

ПЕРЕКРЕСТНОРЕАГ. аФЛ
«инфекционные»

аутоиммунные

Образование тромбов

Нарушение регуляции ФЛ-
зависимой коагуляции

образование высокоаффинных комплексов
с белками каскада свертывания крови на
фосфолипидных мембранах клеток

Нарушение функции белков
системы свертывания и др. ф-ров
коагуляции

Белок С – угнетение активации
Дефицит белка S
Угнетение активности АТ III
Ослабление ФД-зависиимой
активации XII, угнетение
фибринолиза
Подавление активности
ингибитора ТФ
Нарушение синтеза ПГ
Увеличение синтеза эндотелина-1
Активация системы комплемента

Эндотелий сосудов
апоптоз ЭК
экспрессия клет. мол. адг.
экспрессия ТФ (тканевой
фактор) и ИАП-1 (ингиб.
активатора плазминогена)

Тромбоциты
-активация тромбоцитов

Моноциты
- Индукция экспрессии ТФ

С несколькими путями:
а)

ингибируют формирование тромбина, который
является активатором протеина С (тромбиновый
парадокс);
    б) ингибируют активацию протеина С тромбином через
образование антител к тромбомодулину, который тормозит активность тромбина;

    в) вызывают развитие приобретенной резистентности к
активированному протеину С (АРС):    • через ингибирование его сборки на поверхности
фосфолипидных матриц;     • через прямую ингибицию АРС;     • через ингибицию кофакторов АРС - факторов Vа и VIIIа;
 г) антитела приводят к развитию приобретенного
дефицита протеина С и/или протеина S.

аФЛ (анти-β2-ГП-I-АТ)
TLR

NF-kΒ + IkΒ








Ферменты
воспаления
белки острой
фазы , молекулы Цитокины: Прокоагулянты:
адгезии ФНО-α, ИЛ-1,ИЛ-6, ИЛ-8 ТФ, ИАП-1

В О С П А Л Е Н И Е ТРОМБОФИЛИЯ
ТФ – тканевой фактор, ИАП-1 – ингибитор активации плазминогена

NF-κΒ

индукция фосфорилирования р38 МАРК*





Ингибирование синтеза простациклина тромбоцитами
Повышение продукции тромбоксана

А2 агрегация тромбоцитов
Повышение экспрессии Р-селектина


2. Антитромбоцитарные антитела также способны активировать
тромбоциты (в качестве антигенной мишени-посредника - β2-GPI + ФЛ)

3. Тромботическая тромбоцитопения сопровождается гиперкоагуляцией (тромбоцитарные тромбы – феномен «белого сгустка»)

*митоген-активированная протеинкиназа

Активированный
тромбоцит

спровоцировать клинически значимые изменения гемостаза

«первый удар» - действие аФЛ –

создают условия для гиперкоагуляции

«второй удар» - формирование тромба индуцируется медиаторами, усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ (наличие других факторов риска гиперкоагуляции)

- почечные вены (нефротический синдром)
- печеночные вены (синдром Бадда-Киари)

Артериальный тромбоз

ишемия и гангрена нижних конечностей
Синдром дуги аорты
асептический некроз головки бедра

транзиторные ишемические атаки
рецидивирующие инсульты
мигренеподобные головные боли
хорея
поперечный миелит
А также прогрессирующие слабоумие
др. психические нарушения

Синдром СНЕДДОНА – сетчатое ливедо, рецидивирующие тромбозы церебральных артерий и артериальная гипертензия

хронический тромбоз мелких интрамуральных ветвей коронарных артерий »» нарушение сократит.

функции миокарда

Поражение клапанов сердца

Формирование внутрипредсердных тромбов

Артериальная гипертензия (лабильная или стабильная), обусловленная тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты, интрагломерулярным тромбозом почек, развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий

инфаркт печени

голенях, ступнях, бедрах, кистях)

Поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий

Некроз кожи

дистальных отделов нижних конечностей

Трофические язвы нижних конечностей

Кровоизлияния в подногтевое ложе (симптом «занозы»)

сосудов

АКТИВАЦИЯ

КОМПЛЕМЕНТА ФНО-α +
некротизированю,
апоптозные клетки



















СПОНТАННЫЙ
АБОРТ

аФЛ +
ФЛ плаценты

Цитокины:
Медиаторы воспаления
Анафилатоксины: С5, С3

Альтернативный путь
активации комплемента

аКЛ ↓ синтез
хорионич.
гонадотропина

ВА ↑ синтез
плацентарного
тромбоксана А2

Тромбоз сосудов
плаценты

ВНУТРИ-
УТРОБНАЯ
ГИБЕЛЬ ПЛОДА

гипоксия

ИНФАРКТ
ПЛАЦЕНТЫ

воспаление

Недостаточность
утеро-
плацентарного
кровотока

β2ГП+фосфатидилсерин
подавляется
пролиферация и
дифференцировка
трофобласта

НАРУШЕНИЕ
ИМПЛАТАЦИИ
ЭМБРИОНА

аФЛ снижают
экспрессию
аннексина v на
пов-ти плацентарных
ворсинок

β2-ГП-I-антитела

п о в е р х н о с т ь к л е т о к т р о ф о б л а с т а



β2-гликопротеин- I


фосфатидилсерин

_ _

+

- -

- множественными тромбозами
жизненно важных органов

- развитием синдрома полиорганной
недостаточности (СПОН)
- высоким титром антифосфолипидных
антител

вторично при СКВ

В 3% - на фоне других заболеваний соединительной

ткани (ревматоидный артрит, склеродермия, системный некротизирующий васкулит)

У женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин

В 45% случаев КАФС является первым проявлением заболевания
По данным проф. А.Д.Макацария

нед) происходит развитие множественных тромбозов различных органов

В противоположность некатастрофическому АФС

наблюдается множественная окклюзия сосудов мелкого калибра

наиболее характерны почечные, легочные, церебральные и гастроинтестинальные тромбозы

часто встречаются атипичные для АФС тромбозы: надпочечниковые, селезеночные, тестикулярные, яичниковые, кожные, тромбозы поджелудочной железы, предстательной железы; тромбозы могут лежать в основе развития бескаменного холецистита, язв ЖКТ

и др.)

собой прогрессирование тромбоза»

Прогрессирующая активация образования тромбина
Угнетение фибринолиза

за счет ИАП-1
Потребление антикоагулянтных факторов (протеина С и S, АТ III)
Развитие массивного тканевого повреждения
Выброс цитокинов
Развитие ДВС-синдрома
ССВО

(Сицилия, сентябрь 2002 г.)

ЦИТОКИНЫ

ЛПС и др. лиганды
ХЕМОКИНЫ Toll –рецепторы активация тромбоцитов
ФАТ
NO ТФ IXa
КАМ VIIa VIIIa
Xa
моноцит
протромбин тромбин
фибриноген фибрин

Воспаление Иммунный ответ Коагуляция


ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, МХБ-1 и др.

_________________________________________________________________________________
Эндотелий

тромбоцит

E.ROBENATOINO 2006

на чувство «нехватки» воздуха, затрудненный выдох, сердцебиение, беспокоящие женщину на

протяжении последних 4-5 дней. Частота дыхания при поступлении 21/мин, ЧСС 90 уд/мин.
Из анамнеза: соматический анамнез не отягощен.
Акушерский анамнез: Бесплодие в течение 5 лет. Первая беременность в 23 года – самопроизвольный выкидыш в сроке 13 нед. Причина не ясна. Вторая беременность – настоящая, срок 30-31 нед. Данная беременность протекала с ранних сроков с угрозой прерывания. В сроке 12-14 нед по поводу начавшегося выкидыша находилась на стационарном лечении. По УЗИ – синдром задержки внутриутробного развития плода II степени.
Объективно при поступлении: состояние средней тяжести, кожные покровы бледные, отеков нет. ЧСС 90 уд/мин, АД 100/60 мм.рт.ст., акцент второго тона над легочной артерией, ЧД - 21/мин, печень не увеличена. Больная сидит в постели, не может лежать на левом боку.
Клинический анализ крови: Hb 123 г/л, эритроциты 4,01·109/л, тромбоциты 279·109/л, СОЭ 25 мм/час.
Общий анализ мочи, биохимический анализ крови в пределах нормы.
Рентгенограмма: патологии не выявлено.
ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 90/мин, отклонение электрической оси вправо, P-pulmonale в отведениях III, aVF, V1, V2.
Гемостазиограмма: функция тромбоцитов в пределах нормы, РКМФ +++, D-димер – 3мкг/мл (норма до 0,5 мкг/мл).

исследования необходимо провести для уточнения диагноза?

ТЭ мелких ветвей легочной артерии. Синдром задержки внутриутробного развития плода.
2.

ЭХО КГ: пролапс митрального клапана, давление в легочной артерии 30 мм. рт.ст. (в норме < 25 мм. рт.ст.). Незначительная гипокинезия правого желудочка.
3. УЗИ вен нижних конечностей и наружной подвздошной вены: патологии не выявлено.
4.Антитела к фосфолипидам: проба на волчаночный антикоагулянт (ВА) положительная; АТ к кардиолиину – 8 Ед/мл (N< 10 Ед/мл), антитела к бета-2-гликопротеину I – 34 Ед/мл (N< 10 Ед/мл).

Обоснуйте.
2. Какие исследования оказались малоинформативными для постановки диагноза?
3. Опишите алгоритм

лечения данного состояния.

Синдром задержки внутриутробного развития плода II степени.
ТЭЛА подтверждают клинические

данные: чувство нехватки воздуха, сердцебиение, одышка, невозможность принять горизонтальное положение. Физикальные данные: акцент второго тона над легочной артерией, тахикардия, тахипноэ, ЭКГ: признаки перегрузки правых отделов сердца, ЭХО КГ: легочная гипертензия давление в легочной артерии 30 мм. рт.ст. (в норме < 25 мм. рт.ст.). При анализе гемостазиограммы признаки ДВС-синдрома, активация коагуляции, положительная проба на ВА, кардиолипины, антитела к бета-2-гликопротеину - признаки АФС. Наличие АФС также объясняется самопроизвольный аборт в анамнезе, а также угроза прерывания беременности и синдром задержки развития плода. Несмотря на низкий титр антикардиолииновых антител, диагноз АФС в данном случае можно с уверенность поставить на основании клинической картины (венозные тромбы – один из диагностических критериев АФС), при этом достаточно, чтобы был положительный только один лаб. тест на аФЛ (ВА, АКЛ или антибета-2-гликопротеин 1). Подтверждает диагноз акушерский анамнез.

ВА, кардиолипины, антитела к бета-2-гликопротеину - признаки АФС. Наличие АФС

также объясняется самопроизвольный аборт в анамнезе, а также угроза прерывания беременности и синдром задержки развития плода. Несмотря на низкий титр антикардиолииновых антител, диагноз АФС в данном случае можно с уверенность поставить на основании клинической картины (венозные тромбы – один из диагностических критериев АФС), при этом достаточно, чтобы был положительный только один лаб. тест на аФЛ (ВА, АКЛ или антибета-2-гликопротеин 1). Подтверждает диагноз акушерский анамнез.

особенно при поражении мелких ветвей. УЗИ нижних конечностей – далеко

не всегда удаётся выявить источник тромбов. При беременности наиболее частым источником является подвздошный сегмент и вены таза.
Дополнительные методы обследования: чреспищеводная ЭхоКГ, КТ грудной клетки.
3. См. приложение
Так как нарушения гемодинамики отсутствуют тромболитическая терапия не показана. Показано применение антикоагулянтов: низкомолекулярные гепарины в течение оставшейся беременности. НМГ отменить за 24 час до родов и возобновить через 6-8 час после родоразрешения на 10 дней с переходом на непрямые антикоагулятны (варфарин), которые следует принимать не менее 6 мес для профилактики рецидивов тромбов..