6) Острые Лейкозы

характеризующаяся:
- неконтролируемой пролиферацией,
- нарушением дифференцировки,
- накоплением в костном

мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток

рост и созревание нормальных
гемопоэтических предшественников и благодаря способности к

миграции
инфильтрируют различные органы и ткани. Остаточная способность
этих клеток к дифференцировке лежит в основе фенотипической
классификации заболевания.

термин лейкоцитемия
1856 - Virchov использовал термин лейкемия; описал разные варианты

заболевания: селезеночный, лимфоцитарный; предположил наличие миелоидного варианта.
1877 - Ehrlich впервые окрасил мазки крови анилиновыми красителями и определил, что лейкоциты состоят из различных клеток.
1889 - Ebstein впервые использовал термин острая лейкемия.
1899 - Neumann доказал, что лейкоциты продуцируются костным мозгом, а не селезенкой, как считалось до этого. Введен термин миелоидный, то есть костномозговой.
1900 - Острый лейкоз был разделен на миелоцитарный и лимфоцитарный варианты.
1913 - Shilling описан моноцитарный вариант лейкемии.
1917 - De Guglielmo описал эритролейкемию.
1976 - Франко-Американо-Британская рабочая группа разработала FAB классификацию острого лейкоза, которая была дополнена в 1981, 1985, 1987 годах.
1997 - ВОЗ классификация острых лейкозов

Острые лейкозы. Историческая справка.

составляет в среднем 3-5 случаев на 100000 населения.
В 75%

случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25% случаев – у детей. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных острых лейкозов составляет 6:1.
У взрослых пациентов в возрасте старше 40 лет 80% составляют миелоидные формы, у детей - 80-90% - лимфоидные формы острых лейкозов.
Медиана возраста больных острыми нелимфобластными лейкозами – 60-65 лет, острыми лимфобластными лейкозами – 10 лет.

лейкоза у ближайших родственников в 2-3 раза выше, чем в

общей популяции ( Morse H. et al 1979 ).

У монозиготных близнецов вероятность возникновения острого лейкоза составляет 25%
( Pearson H.A. e.a.,1963).

Нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повышенным риском развития острых лейкозов. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, целиакию, анемию Фанкони, синдром Дауна, синдром Вискотта-Олдрича, Клайнфельтера, нейрофиброматоз Реклингхаузена и некоторые другие.

хромосомы) в 10% случаев сопровождается развитием острого лейкоза или пролиферацией

миелоидных клеток, часто спонтанно обратимых.
В основе лейкозогенеза чаще всего лежит соматическая мутация в гене транскрипционного фактора GATA-1 (Х хромосома).
Установлена также связь с протоонкогенами ETS2 и TDM/AMKL

приматов, коров.

Доказана роль HTLV-1 (human T-leukemia virus-1) в развитии

Т-клеточного лейкоза / лимфомы, встречающихся у населения Японии и жителей Карибского бассейна.

Установлено участие вируса Эпштейн-Барра в онкогенезе лимфомы Беркита и В-клеточного ОЛЛ и В-клеточных лимфом, ассоциированных с синдромом приобретенного иммунодефицита.

Доказана возможность вмешательства в геном человека с помощью ретро- и аденовирусов при проведении генотерапии и индукция вторичного острого лейкоза

атомной бомбы в Хиросиме
Высокодозная лучевая терапия онкологических больных в 3-5%

случаев вызывает острые лейкозы. При комбинированной лучевой и химиотерапии риск развития вторичных острых лейкозов составляет до 10%.

через 2-10 лет после достижения ремиссии достигает от 5 до

15%.
К препаратам, относящимся к сильным мутагенам, относятся прокарбазин, хлорбутин, циклофосфан, ломустин, тенипозид, этопозид.
Например, еженедельное использование в прежних программах лечения ОЛЛ у детей этопозида приводило к развитию вторичных ОМЛ в 13% случаях.

пожилых пациентов
6. Некоторые химические вещества
Бензол
7. Врожденный и приобретенный иммунодефицит,

иммуносупрессивная терапия ?

опухолевых заболеваний у больных апластической анемией (n=1608) в зависимости от

метода лечения

клоногенной кроветворной клетки. В результате этого на молекулярном уровне происходят

события, приводящие к нарушению контроля за клеточным циклом, изменению процессов транскрипции и продукции ряда ключевых белков-регуляторов

протоонкогенов при лейкозах, может происходить на нескольких уровнях:
межклеточное взаимодействие
взаимодействие клеточных

рецепторов с лигандами (сигнальными молекулами)
передача сигнала от клеточных рецепторов к эффекторным ферментным системам и циклинам
регуляция транскрипции
регуляция клеточного цикла и супрессия опухолевого роста
регуляция програмированной смерти клетки, то есть апоптоза
Хромосомные нарушения выявляются у 70-80% больных острыми лейкозами. У 20% больных выявляются точечные изменения генома.

генов
Мишени
Регуляторы клеточного цикла

Циклины, циклин-зависимые киназы и их ингибиторы
Адгезионные молекулы на

клетках

CD11b, CD18

Цитокины, колонестимулирующие факторы

Интерлейкины(ИЛ1β, ИЛ8), G-CSF, макрофагальный хемоатрактантный белок

Рецепторы КСФ

rМ-CSF, rG-CSF

Гранулярные белки нейтрофилов

Щелочная фосфатаза, дефенсин, лактоферрин, вторичные гранулярные белки

Регуляторы апоптоза и конечного этапа клеточного деления

BCL2, трансглютаминаза II

Структурные протеины, энзимы, компоненты хроматина

Факторы свертывания

Тромбомодулин, тканевой фактор, тканевой активатор плазминогена, ингибиторы тканевого активатора плазминогена, урокиназа

Транскрипционные факторы

Rars, STAT, HOX гены

слабость, одышка, бледность кожных покровов и слизистых, ортостатическая гипотензия, гипоксемия
Тромбоцито-пения
Кровоизлияния

в кожу и слизистые, носовые и десневые кровотечения, желудочно-кишечные и почечные кровотечения

Инфильтрация органов

Лимфоаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, гиперпластические гингивиты, боли в костях, нарушения функции черепно-мозговых нервов, головная боль, лейкемиды

Опухолевая интоксикация

Слабость, ночные поты, субфебрильная температура, похудание

Лейкостаз

Нарушения зрения, неврологические нарушения, головная боль, дистресс синдром легких, приапизм

≥ 20% бластных клеток в крови или костном мозге
Бластные

клетки в мазках крови при ОНЛЛ

Бластные клетки в мазках крови при ОЛЛ

или лимфоидной направленности бластных клеток;
б) определение варианта острого лейкоза
Третий этап

диагностики – определение группы риска и маркеров для последующего отслеживания резидуальной болезни

дифференцировкой
≥ 30% миелобластов без гранул в цитоплазме.
Палочки Ауэра (-)
-
-
-
М1 Острый

миелобластный лейкоз без созревания

≥ 30% миелобластов с отсутствием или скудными гранулами
Палочки Ауэра (+)

+

±

-

М2 Острый миелобластный лейкоз с созреванием

≥ 30% миелобластов с гранулами, ≥ 10% промиелоцитов и гранулоцитарных клеток, <20% моноцитов.
Палочки Ауэра (+)

++

+

-

М3 Острый промиелоцитарный лейкоз

≥ 30% миелобластов и промиелоцитов ≤ 10% созревающих гранулоцитарных клеток,

+++

+++

-

FAB классификация ОНЛЛ. 1.

монобластов, промиелоцитов,  20% моноцитарных клеток. Палочки Ауэра ()
++
++
++
М5а Острый

монобластный лейкоз без дифференцировки

 80% крупных монобластов с выраженной цитоплазмой. Палочки Ауэра (-)

±

-

+++

М5в Острый миелобластный лейкоз с дифференцировкой

 80% моноцитарных клеток с преобладанием промоноцитов и моноцитов. Палочки Ауэра ()

±

-

+++

М6 Острый эритробластный
лейкоз

Миелобласты  30% от неэритроидных клеток. Эритроидные предшественники с мегалобластами  50%. Палочки Ауэра (+)

-

-

-

М7 Острый мегакариобластный лейкоз

Бласты с «лимфоидной» морфологией и отшнуровкой цитоплазмы, мегакариобласты  30%, диспластические мегакариоциты. Палочки Ауэра (-)

-

-

-

FAB классификация ОНЛЛ. 2.

лейкозов
Цитологические методы - М3, М6
Цитологические + цитохимические методы -

M1, M2, M4, M5
Иммунологические методы – М0, М7
Цитогенетические методы - М3, M3v

острых
лимфобластных лейкозов
PAS реакция + при В-линейных ОЛЛ

критерии
диагностики бифенотипичных лейкозов
Диагноз при экспрессии более чем на 2

балла
миелоидных и лимфоидных маркеров

с t(8;21)(q22;q22) AML1(CBF/ETO)
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ с t(15;17)(q22;q11-12) и варианты,

PML/RAR
ОМЛ с патологической костно-мозговой эозинофилией (inv(16)(p13q22) или t(16;16)(p13;q11), CBF/MYX11X)
ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами
ОМЛ с мультилинейной дисплазией
с предшествующим миелодиспластическим синдромом
без предшествующего миелодиспластического синдрома
Вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с проводимым ранее лечением:
- алкилирующими препаратами
- эпидофиллотоксинами

без созревания
ОМЛ с созреванием
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый моноцитарный лейкоз

Острый эритроидный лейкоз
Острый мегакариоцитарный лейкоз
Острый базофильный лейкоз
Острый панмиелоз с миелофиброзом
Миелоидная саркома

Острые бифенотипичные лейкозы
ОМЛ, никак не категоризованный

(цитогенетические подгруппы)
t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL
t (v; 11q23) реаранжировка MLL
t(1;19)(q23;p13);

E2A/PBX1
t(12;21)(q23;p13); ETV/CBF
Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток
Острый лейкоз Бёркитта
дополнение:
В-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток (острый лимфобластный лейкоз из предшественников В-клеток)
Лимфома Бёркитта/лейкоз Бёркитта
Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников Т-клеток (Острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток)

первыми клиническими проявлениями заболевания, установлением диагноза и достижением первой полной

ремиссии
полная клинико-гематологическая ремиссия – количество бластных клеток в миелограмме снижается меньше 5%, отсутствуют внекостномозговые лейкемические очаги поражения, при этом в периферической крови не должно быть бластных клеток, количество тромбоцитов  100 х 109/л, лейкоцитов  2,5 х 109/л, гранулоцитов  1,0 х 109/л, уровень гемоглобина  100 г/л.
стадия минимальной остаточной (резидуальной) болезни
рецидив заболевания (костномозговой, внекостномозговой)
терминальная стадия

раза в/в день 1-7
рубомицин 45 мг/м2 в/в день 1-3
62
10
16
12
7+3

с идарубицином
цитозар 200 мг/м2 в/в день 1-7
идарубицин 12 мг/м2 в/в день 1-3

71

-

15

14

7+3 с митоксантроном
цитозар 200 мг/м2 в/в день 1-7
митоксантрон 12 мг/м2 в/в день 1-3

78

-

10

12

7+3+7 цитозар 100 мг/м2 х 2 раза в/в день 1-7
доксорубицин 60 мг/м2 в/в день 1-3
этопозид 70 мг/м2 в/в день 1-7

64

8

12

16

DAT цитозар 100 мг/м2 х 2 раза в/в день 1-7
даунорубицин 45 мг/м2 в/в день 1-3
6-тиогуанин 100 мг х 2 раза день 1-7

83

ТАД-9 6-тиогуанин 100 мг/м2 х 2 раза день 3-9
цитозар 100 мг/м2 в/в 24 часа день 1-2
цитозар 100 мг/м2 х 2 раза в/в день 3-9
даунорубицин 60 мг/м2 в/в день 3-5

74

16

10

ADE цитозар 100 мг/м2 х 2 раза в/в день 1-10
даунорубицин 50 мг/м2 в/в день 1-3
этопозид 70 мг/м2 в/в день 1-5

85

10+3 цитозар 200 мг/м2 в/в день 1-10
доксорубомицин 60 мг/м2 в/в день 1-3

80

8

12

раза
1-5
Рубомицин
в/в
45 мг/м2
1-2
Этопозит
в/в
75 мг/м2
1-5
HidAC
Цитозар
в/в
3000 мг/м2 х 2 раза
1,3, 5, 7
5+3
Цитозар
в/в
1000 мг/м2

х 2 раза

1-5

Даунорубицин

в/в

45 мг/м2

1-3

DAT

Цитозар

в/в

100 мг/м2 х 2 раза

1-7

Даунорубицин

в/в

45 мг/м2

1-3

6-тиогуанин

р.о.

100 мг/м2

1-7

Программы консолидации ремиссии/ интенсификации

дозы цитозара (4 курса)
Терапия поддержания ремиссии: 5+2 (4 курса)
Протокол

TAD/HAM (Германия)
Индукция ремиссии : TAD (1 курс)
HAM (1 курс) начало на 21-й день после TAD
Консолидация ремиссии: TAD (1 курс)
SHAM* (1 курс)
Терапия поддержания ремиссии: 5+2, 5+Цф, 5+6-МП (3 года)
Протокол MRC10 AML (Великобритания)
Индукция ремиссии : ADE (2 курса) или DAT (2 курса)
Консолидация ремиссии: МАСЕ (1 курс)
MidAC (1 курс)
Терапия поддержания ремиссии: не проводится
Протокол ALSG (Австралия)
Индукция ремиссии : 7+3+7 (1-2 курса)
Консолидация ремиссии: 5+2+5 (2 курса)
Терапия поддержания ремиссии: 5+6-тиогуанин (2 года)

препаратов на этапе индукции ремиссии
Обязательные курсы интенсификации лечения
Профилактика и лечение

нейролейкоза
Длительная терапия поддержания ремиссии
Непрерывность лечения

84
1993
562
75%
39% (7 летняя)
FGTALL
1993
581
76%
30% (10 летняя)
MRC-UKALL XA
1997
618
82%
28% (5 летняя)
CALGB
1998
198
85%
36% (4 летняя)
MRC/ECOG
1999
920
89%
MDACC
2000
204
91%
38%

(5 летняя)

GMALL 93

2001

1163

83%

GIMEMA 88

2002

794

82%

29% (9 летняя)

Рандомизированные исследования эффективности лечения
больных острыми лимфобластными лейкозами

Рефрактерность к терапии –7%, показатель РС - 9%.
У лиц

моложе 30 лет частота достижения ПР - 94%.
Т-линейные ОЛЛ – ПР - 97%, В-линейные ОЛЛ – 80%.
Общая 3-х летняя выживаемость
в группе < 30 лет - 69%,
в возрасте 30-59 лет – 39%,
в возрасте > 60 лет – 10%.

РФ)
ПР - 91% . Показатель РС -4,5%,
Рефрактерность к

терапии – 4,5%.
10-летняя актуриальная безрецидивная выживаемость - 31%.

- 74%, общая пятилетняя выживаемость - 51%, безрецидивная выживаемость -

71%.
Т-линейные ОЛЛ
ПР - 86%, 5-летняя безрецидивная выживаемость - 53%.

ОЛЛ ранний В
ПР - 73%, 4-х летняя безрецидивную выживаемость - 52%.

ОЛЛ В-линейный, стандартый риск
ПР - 81%, 5-летняя безрецидивная выживаемость – 30%.

рубомицин 60 мг/м2 в/в 1-3 день
- винкристин 2 мг в/в

1,8,15 дни
- преднизолон 60 мг/м2 per os 1-14 дни
2-я ступень: - рубомицин 45 мг/м2 в/в день 15
- преднизолон 60 мг/м2 per os 15-28 дни
- винкристин 2 мг в/в день 22
- L-аспарагиназа 6000 ед/м2 в/в 17-28 дни
3-я ступень: - рубомицин 45 мг/м2 в/в день 29,30
- винкристин 2 мг в/в день 29
- преднизолон 60 мг/м2 per os 29-35 дни
- циклофосфан 1000 мг/м2 в/в день 29

В течение каждой ступени терапии индукции ремиссии проводится
профилактика нейролейкемии эндолюмбальным введением триплета:
метотрексата 15 мг , цитозара 20 мг/м2, дексаметазон 4 мг/м2 .
При наличии нейролейкемии проводится лечение нейролейкемии пятикратным
эндолюмбальным введением через 1-2 дня триплета:
метотрексат 15 мг, цитозар 30 мг/м2, дексаметазон 4 мг/м2 .

Гемокомпонентная терапия в объеме, необходимом для поддержания уровня гемоглобина в

крови > 90 г/л, тромбоцитов > 10-20х109/л, протромбинового индекса > 80%.
2. Инфузионная терапия (умеренно форсированный диурез) из расчета 2,5 л/м2 /сутки
3. Аллопуринол с целью профилактики мочекислой нефропатии
4. Профилактика и лечение инфекционных осложнений
5. Проведение парентерального питания из расчета 35 ккал/кг/сутки.
6. Гепаринотерапия больным, имеющим признаки ДВС-синдрома и/или высокое содержание лейкоцитов в крови
7. Катетеризация центральной вены
8. Противорвотная терапия
9. Симптоматическая и синдромальная терапия сопутствующих заболеваний и осложнений
10. Использование ростовых факторов
11. Использование экстракорпоральных методов очистки крови
12. Контроль концентрации цитостатических препаратов. Использование препаратов, снижающих токсичность и специфичных антидотов
13. Профилактическое применение иммуноглобулинов.
14. Санэпид режим

после достижения полной клинико-гематологической ремиссии популяция лейкозных клеток.
Отслеживание резидуальной болезни

возможно только при идентификации особых фенотипических или генетических характеристик лейкозных клеток (иммунофенотипирование, цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования) .

ремиссии
Ранняя и поздняя интенсификация
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Иммунотерапия

CR2+ (N = 837)
Unrelated, CR1 (N = 424)
Unrelated, CR2+ (N

= 567)

1

2

3

4

6

5

Общая выживаемость больных острыми нелимфобластными лейкозами после аллогенной трансплантации стволовых клеток (IBMTR, 2000)

к миелоидным и лимфоидным антигенам ???
Терапия антителами, нагруженными изотопами (радиоиммунотерапия)

?