АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ ПОЛИГЕННОЕ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ доцент,

ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

доцент, кандидат мед. наук
Т.Г.Синельникова

аутоантител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам

аФЛ
являются серологическим маркером и «патогенетическим» медиатором своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно–сосудистые и гематологические нарушения

Хьюза (Hughes)

Хьюза (Hughes)

синдром Хьюза... Dr. Vilardell, Barcelona.

There are two major ‘new’ diseases

of the late twentieth century – AIDS and Hughes Syndrome ..." Dr. Vilardell, Barcelona.

том числе с тромбоэмболией легочной артерии возникают вследствие АФС.
10-25%

женщин с привычным невынашиванием страдают АФС.
Треть всех инсультов у людей младше 50 лет возникают вследствие АФС.
75-90% больных АФС - женщины .
40-50% больных СКВ страдают АФС.

в год, а распространенность приблизительно 40-50 случаев
на

100 000 человек*
Не зависит от расы
Преимущественно болеют женщины (5:1) Nasonov E.L. Antifosfolipidnyy sindrom [Antiphospholipid syndrome]. Moscow: Litterra, 2004.
Чаще болеют молодые люди и люди среднего возраста**
Антитела к фосфолипидам выявлены у примерно у 13% больных инсультом, 11% инфарктом миокарда, 9.5% тромбозом глубоких вен
и у 6% женщин с патологией беременности***
Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности АФС составляет 27–42%****
В отсутствии лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 85–90% женщин, имеющих антитела к фосфолипидам****
20% всех инсультов у людей моложе 45 лет возникают вследствие АФС5

*Gómez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar. 48-49:20-5.
** Avcin T, Cimaz R, Silverman ED, Cervera R, Gattorno M, Garay S, et al. Pediatric antiphospholipid syndrome:
clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry. Pediatrics. 2008 Nov. 122(5):e1100-7
***Cervera R. Antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2017 Mar. 151 Suppl 1:S43-S47
**** Аржакова О.Н., Шляхтенко Т.Н., Сельков С.А. Роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе
невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2002. (2):22-18
5.Carlos E.M. Rodrigues, Joze lio F. Carvalho, Yehuda Shoenfeld. Neurological manifestationsof antiphospholipid syndrome // Eur J Clin Invest. — 2010. — Vol. 40(4). — Р. 350-359.

ф о р м ы
ПЕРВИЧНЫЙ – отдельная нозологическая форма
ВТОРИЧНЫЙ

Аутоиммунные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит, склеродермия, узелковый периартериит, болезнь Шенлейн-Геноха)
Злокачественные новообразования
Медикаментозно обусловленный (гормональные контрацептивы,нейролептики, противоэпилепт., β-адреноблокаторы; отмена антикоагулянтов)
Инфекционные заболевания (туберкулез, малярия, гепатиты, ВИЧ,корь, краснуха)
3. КАТАСТРОФИЧЕСКИЙ -
тяжелого течения с развитием мультиорганного тромбоза, СПОН, на фоне высокого титра аФЛ

нед) происходит развитие множественных тромбозов различных органов

В противоположность некатастрофическому АФС

наблюдается множественная окклюзия сосудов мелкого калибра

наиболее характерны почечные, легочные, церебральные и гастроинтестинальные тромбозы

часто встречаются атипичные для АФС тромбозы: надпочечниковые, селезеночные, тестикулярные, яичниковые, кожные, тромбозы поджелудочной железы, предстательной железы; тромбозы могут лежать в основе развития бескаменного холецистита, язв ЖКТ

предрасположенности

2 факторы,

действующие в
направлении основного
проявления болезни

, класс II, аллелями HLA-DR и DQ (DR7, DQB1, DR4,

DQА1 и др.)

Протромботические генетические дефекты, наиболее часто сочетающиеся с АФС:
лейденовская мутация
дефицит антитромбина III
дефицит протеина С
дефицит протеина S

связь между гиперпродукцией аФЛ и генетически обусловленным дефектом в системе комплемента (спонтанная активация системы комплемента)

точечные мутации β2-ГП-I

белков (кофакторов). Они не только диагностические маркеры, но и оказывают

патогенетический эффект.
НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВЫЯВЛЯЕМЫЕ аФЛ

антитела к β2 гликопротеин I - aβ2GPI
антитела к кардиолипину - aCL

волчаночный антикоагулянт – LAC

антитела к протромбину - aPT

высокой специфичностью
Волчаночный антикоагулянт и антитела к β2 гликопротеинI обладают большей

специфичностью, но меньшей чувствительностью
Антитела к β2 гликопротеинI – прогностически чаще
сосудистые и акушерские клинические проявления; специфичны в отношении артериальных тромбов (инфаркт, инсульт) и атеротромбоза.
Антипротромбиновые антитела - тромбозы

Диагностические
маркеры

антител
и
основная серологическая мишень при АФС
биомаркер

крупная молекула,
относится к семейству
регуляторов системы
комплемента

состоит из 5 повторяющихся
доменов;

DI домен содержит
иммунодоминантный эпитоп;



пятый домен способен связываться с
фосфолипидами.

1D

D2

D3

D4

D5

β2GPI прямо на поверхности клеток (эндотел.кл., тромбоц. и др.)

комплекс β2GPI

+ aβ2GPI может связываться TLR 4 на поверхности клеток

возможно вовлечение аннексина II (AII)

взаимодействии кардиолипина и β2GPI
имеют умеренную чувствительность, но низкую специфичность для

диагностики АФС

Наличие антител к кардиолипину в отсутствии клинической симптоматики не подтверждает диагноз АФС. Диагноз может быть поставлен только при наличии тромбоза и/или спонтанных абортов.

β2GPI

протромбин-активаторного комплекса

С современных позиций в основе феномена ВА

лежит циркуляция антител к β2-GPI классов IgG или IgM и антипротромбиновых антител.

(HIV)
human T-cell lymphoma/leukemia virus (HTLV)
hepatitis B and C virus
varicella-zoster

virus (VZV)
 
и другие. . .

heisseria gonorrhea
e. coli
leptospirа
и другие. . .

оксидативных (иммунных) форм β2-гликопротеин-I

АКТИВАЦИЯ АУТОРЕАКТИВНЫХ КЛОНОВ Т-ЛИМФОЦИТОВ

Патоген
β2-гликопротеин I бактерии, вирусы, дрожжи

Инфекционный патоген может иметь те же , что и β2-гликопротеин I последовательности аминокислот, и благодаря этому может стимулировать выработку антител, которые перекрестно взаимодействуют с β2ГПI

привести к конформационным изменениям с последующим высвобождением скрытого иммуногенного эпитопа



Вызывающие

заболевание эпитопы – это те пептиды аутоантигена, которые могут быть представлены молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) II на поверхности антигенпрезентирующих клеток и вызывают иммунный ответ

фермент с антиоксидантной активностью, предотвращает окисление ЛПНП– значит. снижена при

АФС

8-эпи-PG F 2α – биомаркер перекисного окисления липидов - повышен при АФС

Комплексы окислен. β2-гликопротеин-I + окислен. ЛПНП повышены при АФС

Нарушение функции эндотел. NO синтетазы – уменьшение расслабления сосудов

β2-гликопротеин-I

β2-гликопротеин-I
(неокисленная, неиммуногенная форма) (окисленная, иммуногенная форма)

SH SH S S
эпитоп В-кл эпитоп В-кл










S S

S S

SH SH эпитоп Т-кл S S эпитоп Т-кл

Основной тип у здоровых Основной тип при АФС

Д1

Д1

Д5

Д4

Д3

Д2

Д2

Д3

Д4

Д5

Д1

оксидация

оксидоредуктаза

клоныT-хелперов и инициируют аутоиммунный ответ

ИНФЕКЦИЯ

























активированные
аутореактивные аутоантитела
T -л (СD4+)

aФЛ/b2ГПI

АКТИВАЦИЯ КОМПЛЕМЕНТА

нейтрофил
TLR4 C3 C5 C5a



ТФ












NO


TФ ФVIIa ФIX ФXa тромбин образование тромба АФК




eNOS – эндотелиальная синтаза оксида азота; TФ- тканевой фактор; NO- оксид азота; АФК - активные формы кислорода; Ф – факторы свертывания,ФНО – фактор некроза опухоли; ИАП-1 – ингибитор активации плазминогена

eNOS

ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС

ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8

Медиаторы воспаления, ТФ, ИАП-1

ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС
активация

эндотелиальных клеток

ПРОТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
цитокины ФНО-α, IL-1, IL-6, IL-8
протеолитические ферменты
молекулы адгезии
белки острой фазы
PGE2
тканевой фактор
ингибитор активации плазминогена тип 1

β2-гликопротеин-I

протромбин

белок С -

главную роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе протеина С

белок S

аннексин V

тромбомодулин

факторы V, VII, XII

кининоген

гепарин

спровоцировать клинически значимые изменения гемостаза

«первый удар» - действие аФЛ –

создают условия для гиперкоагуляции

«второй удар» - формирование тромба индуцируется медиаторами, усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ (наличие других факторов риска гиперкоагуляции)

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ аФЛ

АКТИВНОСТИ аФЛ

ИНФЕКЦ. ФАКТОР

ГЕНЕТИЧЕСК. ФАКТОР

Мимикрия
Образование новых эпитопов
Аутореактивные клоны Т-л.

аутоиммунные

Образование тромбов

Нарушение регуляции ФЛ-
зависимой коагуляции

образование высокоаффинных комплексов
с белками каскада свертывания крови на
фосфолипидных мембранах клеток

Нарушение функции белков
системы свертывания и др. ф-ров
коагуляции

Белок С – угнетение активации
Дефицит белка S
Угнетение активности АТ III
Ослабление ФД-зависиимой
активации XII, угнетение
фибринолиза
Подавление активности
ингибитора ТФ
Нарушение синтеза ПГ
Увеличение синтеза эндотелина-1
Активация системы комплемента

Эндотелий сосудов
апоптоз ЭК
экспрессия клет. мол. адг.
экспрессия ТФ (тканевой
фактор) и ИАП-1 (ингиб.
активатора плазминогена)

Тромбоциты
-активация тромбоцитов

Моноциты
- Индукция экспрессии ТФ

индукция фосфорилирования р38 МАРК*





Ингибирование синтеза простациклина тромбоцитами
Повышение продукции тромбоксана

А2 агрегация тромбоцитов
Повышение экспрессии Р-селектина


2. Антитромбоцитарные антитела также способны активировать
тромбоциты (в качестве антигенной мишени-посредника - β2-GPI + ФЛ)

3. Тромботическая тромбоцитопения сопровождается гиперкоагуляцией (тромбоцитарные тромбы – феномен «белого сгустка»)

*митоген-активированная протеинкиназа

Активированный
тромбоцит

Mechanisms of Thrombosis , Antiphospholipid Antibody Syndrom, Springer, 2015 Antibody Syndrome

даже небольшие (экстракция зуба, кюретаж матки, биопсия)
отмена антикоагулянтов
использование

некоторых лекарственных препаратов (чаще всего оральных контрацептивов)
онкологические заболевания
инфекция
генетические формы тромбофилии (особенно неблагоприятны мультигенные формы тромбофилии)

- почечные вены (нефротический синдром)
- печеночные вены (синдром Бадда-Киари)

Артериальный тромбоз

ишемия и гангрена нижних конечностей
Синдром дуги аорты
асептический некроз головки бедра

транзиторные ишемические атаки
рецидивирующие инсульты
33% инсультов у людей моложе 50 лет
возможная причина - АФС

мигренеподобные головные боли
хорея
поперечный миелит
А также прогрессирующие слабоумие
др. психические нарушения

рестеноз после чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики;

»» нарушение сократит. функции миокарда

аФА к оксидированным ЛПНП создают условия для развития атеросклероза
Антитела к

комплексу β2GP1-оЛПНП взаимодействуют с Fcg-рецепторами макрофагов и стимулируют накопление липидов в макрофагах и образование атеросклеротической бляшки

сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты, интрагломерулярным тромбозом почек,

развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий

и артериальная гипертензия

инфаркт печени

голенях, ступнях, бедрах, кистях)

Поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий

Некроз кожи

дистальных отделов нижних конечностей

Трофические язвы нижних конечностей

Кровоизлияния в подногтевое ложе (симптом «занозы»)

сосудов

АКТИВАЦИЯ

КОМПЛЕМЕНТА ФНО-α +
некротизирован.
апоптозные клетки



















СПОНТАННЫЙ
АБОРТ

аФЛ +
ФЛ плаценты

Цитокины
Медиаторы воспаления
Анафилатоксины: С5, С3

Альтернативный путь
активации комплемента

аКЛ ↓ синтез
хорионич.
гонадотропина

ВА ↑ синтез
плацентарного
тромбоксана А2

Тромбоз сосудов
плаценты

ВНУТРИ-
УТРОБНАЯ
ГИБЕЛЬ ПЛОДА

гипоксия

ИНФАРКТ
ПЛАЦЕНТЫ

воспаление

Недостаточность
утеро-
плацентарного
кровотока

β2ГП+фосфатидилсерин
подавляется
пролиферация и
дифференцировка
трофобласта

НАРУШЕНИЕ
ИМПЛАТАЦИИ
ЭМБРИОНА

аФЛ снижают
экспрессию
аннексина v на
пов-ти плацентарных
ворсинок

aФЛ/b2ГПI
подавление активации комплемента*


TLR4 C3 C5 C5a



ТФ











статины****
ингибиторы NO
тканевого фактора**
TФ ФVIIa ФIX ФXa тромбин образование тромба ROS

новое поколение антикоагулянтов***

eNOS – эндотелиальная синтаза оксида азота; TФ- тканевой фактор; NO- оксид азота; ROS - активные формы кислорода; Ф – факторы свертывания,ФНО – фактор некроза опухоли; ИАП-1 – ингибитор активации плазминогена

eNOS

ОКСИДАТИВНЫЙ СТРЕСС

ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8

Медиаторы воспаления, ТФ, ИАП-1

Eculizuma

стимулирует выработку ТФ (основной фактор внешнего пути коагуляции), С5а и

нейтрофилы – важные медиаторы патологии плода при АФС.
Эклизумаб - гуманизированное моноклональное антитело IgG2/4k , связывающее C5 комп. комплемента. Подавление активности С5, предотвращает микроангиопатию и развитие катастрофического АФС. Исследование PROMISSE («Предикторы исхода беременности: биомаркеры при АФС и СКВ): оценивает какие биомаркеры способные предсказать патологию беременности. Вывод: компоненты комплемента могут быть мишенью для лечения акушерских проявлений при АФС.
** ИНГИБИТОРЫ ТКАНЕВОГО ФАКТОРА. Подавление ТФ – потенциальная мишень таргетной терапии АФС.
Ингибиторы ТФ: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, пентоксифиллин, ингибитор поглощения аденозина (дилазеп), производные ss-дезоксирибонуклеиновой кислоты (например, дефибротид).СТАТИНЫ.


Predictors of Pregnancy Outcome in Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Antiphospholipid Syndrome (APS) (PROMISSE) Accession date 05/01/ 2014. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00198068.

– дабигатран (dabigatran etexilate)
Прямые ингибиторы ФХа - ривароксобан «Ксарелто», апиксабан,

эдоксабан  (проходит клинические испытания для АФС);

****СТАТИНЫ
Подавляют экспрессию молекул адгезии
Выработку ИЛ-6, ФНОα
Снижают активацию ТФ
Повышают активность eNOS – эндотелиальная синтаза оксида азота
(при АФС зависимое от эндот. оксида азота релаксация сосудов)*

*Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK.Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129-35

A2 Моноклональные антитела к рецепторам аФЛ/b2ГПI
TLR2, A2
TLR4
Дендритная кл
БЕЛИМУМАБ
.




Ингибиторы TLR7
(гидроксихлорохин)
РИТУКСИМАБ***








БЕЛИМУМАБ (BENLISTA)– ингибитор активатора В-кл.

* гидроксихлорохин (Плаквенил) ингибирует передачу сигнала с TLR7

** анти-A2 моноклональные антитела и синтетический домен I b2ГПI могут блокировать рецепторы к b2ГПI на таргетных клетках

*** РИТУКСИМАБ (МАБТЕРА)- моноклональные антитела к CD20 маркерам В-л., которые вызывают их деплецию

NF-κΒ
p38MAPK

B-кл.

TLR7

SB203580 BIRB796BS VX702




























Основные сигнальные пути, с помощью которых аФЛ активируют эндот. кл.и тромбоцит: нуклеарный фактор-kB (NF-kB) и фактор индукции фосфорелирования митоген-активированной протеинкиназы p38 MAPK.
биологически активные малые молекулы SB203580 , BIRB796BS и VX702 способны предотвращать эту активацию

Подавление сигнальных путей
p38MAPK и NF-kB

NF-κΒ
p38MAPK