Антимикробная химиотерапия при септическом шоке: Подводные камни или

Campaign …
В. В. Кузьков, д. м. н.
Северный государственный медицинский университет,
2017

г.

IV Международный конгресс
«Black Sea Pearl»
Одесса, 23–25 мая 2017 г.

the intensive care unit. Critical Care 2014, 18:480
Рациональная антибиотикотерапия (“stewardship”):
Раннее

выявление пациентов ОИТ с инфекционным заболеванием — прокальцитонин, С-РБ, прочие маркеры.
Рациональная эскалация терапии. Другими словами начало антибиотикотерапии. Как и чем ее проводить?
Быстрая идентификация возбудителя. Современные молекулярные и серологические методы.
Оптимизация фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика или нескольких препаратов. Индивидуально!
Сокращение длительности применения антибиотиков и деэскалация / прекращение терапии.
Внедрение структурированных протоколов антибиотикотерапии.

и при септическом шоке рекомендуется внутривенно назначить антимикробные препараты как

можно скорее после распознавания и в течение первого часа…
Сильная рекомендация, умеренное качество.

Но у думающего врача возникает ряд вопросов:
Сколько времени прошло с начала заболевания?
Дожидаться ли распознавания сепсиса или септического шока?
Не задерживаю ли я начало антимикробной терапии из-за диагностики?

увеличение летальности, длительности пребывания в ОИТ, частоты ОПП и ОРДС,

а также тяжести ПОН (SOFA).
Септический шок — каждый час задержки повышает летальность на 8% (Kumar A. et al., 2006). При сепсисе задержка с началом АБТ — единственный независимый фактор риска летального исхода!
На задержку с началом АБТ влияет множество факторов: клинические, административные и логистические.

показаний:
Гемодинамическая нестабильность — пока сепсис не исключен, показана экстренная антибиотикотерапия!!!

эмпирическая терапия широкого спектра с назначением одного или большего числа

антимикробных препаратов для перекрытия всех возможных возбудителей (включая антибактериальную и, потенциально, антифунгальную и противовирусную терапию)…
Сильная рекомендация, умеренное качество.

Не следует забывать, что сепсис бывает как внебольничный, так и связанный с нозокомиальными инфекциями!
Следует признать, что нозокомиальные инфекции «легче» и реже приводят к шоку…

раз!!!
Риск неперекрывающей терапии слишком высок!
Внебольничные резистентные возбудители (CA-MDR)?
Антибиотикотерапия
2. SSC 2016:

Эскалация антибиотикотерапии

и грибы?
Принцип «избыточного перекрытия» (“over-inclusiveness”).
«…Рекомендация «стандартного режима» АБТ при сепсисе

или септическом шоке невозможна…»

только выполнена идентификация возбудителя и определена его чувствительность и/или состояние

пациента улучшается.
Оптимальная практическая рекомендация (BPS).

Pseudomonas aerugenosa

MRSA

Legionella spp.

Candida spp.

И прочие Гр– MDR, дополнительный анти-Гр- препарат

При подозрении — противостафилококковый препарат

При подозрении — фторхинолон или макролид

Факторы риска: эхинокандины при септическом шоке!

у пациентов с тяжелыми воспалительными состояниями неинфекционного генеза (напр., тяжелый

панкреатит, ожоги)…
Оптимальная клиническая рекомендация

Чего мы достигнем при отказе от профилактики?
Снижение риска инфицирования полирезистентными м/о.
Уменьшение риска побочных эффектов антибиотиков.
При высоком подозрении на сепсис у пациента с тяжелым ССВО несептического генеза антибиотикотерапия показана.

оптимизировать дозирование антимикробных препаратов, основываясь на общепринятых фармакокинетических и фармакодинамических

принципах, а также специфических свойствах препарата…
Оптимальная клиническая рекомендация.

утечка
Связь с белком
Тропизм
Локализация очага
Хронические заболевания
Хрон. органная дисфункция
Прочие препараты
Имплантиров. устройства
АБП последние

90 сут.

issues for antibiotics in the critically ill patient. Crit Care

Med 2009; 37

for antibiotics in the critically ill patient. Crit Cre Med

2009; 37

Сmax / MIC

Сmax / MIC

Сmin

Зависимые от пика концентрации (аминогликозиды)

Зависимые от площади под кривой (фторхинолоны)

Зависимые от экспозиции (времени) (бета-лактамы) T > MIC 60%

AUC, площадь

Концентрация (мг/л)

Время (часов)

et al. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill

patient. Crit Care Med 2009; 37

КРИТИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ

Повышение СВ

Капиллярная утечка и/или снижение связи с белком

Нормальная органная функция

ПОН (почки, печень),
ОПП / ХБП

Ускорение клиренса (CL)

Повышение объема распределения (Vd)

Неизменный объем распределения (Vd)

Снижение клиренса (CL)

Низкая концентрация а/б в плазме

Нормальная концентрация в плазме

Высокая (токсичная) концентрация в плазме

Феномен усиленного почечного клиренса (ARC) — повышение СКФ выше 130 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела — усиление выведения гидрофильных антибиотиков (бета-лактамы, ванкомицин!).

важный фактор — утечка антибиотика вследствие повышения объема распределения (antimicrobial

sink) — капиллярная утечка на фоне активной инфузионной терапии!
Полная, высокая, нагрузочная доза АБП! Терапевтический мониторинг?
Тенденция к увеличению доз. Использование липофильных АБП?

renal clearance in the ICU:. Crit Care Med. 2014; 42:

520-527.
Udy AA, et al. Crit Care. 2013; 17: R35.

При транзиторном синдроме ARC вероятность неэффективности АБТ 27%, при постоянном ARC — до 33% при его отсутствии — всего 13%.
Увеличение дозы и продолжительности введения (бета-лактамы). Off- label!

Сmax / MIC

Сmax / MIC

T > MIC

Сmin

AUC, площадь

Концентрация (мг/л)

Время (часов)

липофильных — на реальную массу тела?
Жир на 30% состоит из

воды! При капиллярной утечке антибиотика он активно теряется в ткани, снижается плазменная концентрация.
Влияние ожирения на летальность при сепсисе? Противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект (липокин и адипонектин)?

30%
воды

предлагается эмпирическая комбинированная терапия (с использованием, по меньшей мере, двух

антибиотиков различных классов), направленная на наиболее вероятного бактериального возбудителя…
Слабая рекомендация, низкое качество.

применять комбинированную терапию на рутинной основе для продленного лечения большинства

прочих тяжелых инфекций, включая бактериемию и сепсис без признаков шока…
Слабая рекомендация, низкое качество.

Не рекомендована комбинированная терапия для рутинной терапии сепсиса/бактериемии на фоне нейтропении…
Сильная рекомендация, умеренное качество.

шока рекомендована деэскалация с прекращением комбинированной терапии в течение первых

нескольких суток в ответ на улучшение клинического состояния и/или данных в пользу разрешения инфекции.
Это относится как к направленной (подтвержденный возбудитель), так и к эмпирической комбинированной терапии.
Оптимальная клиническая рекомендация.

терапии 7–10 суток адекватной для большинства случаев серьезных инфекций, ассоциированных

с сепсисом и септическим шоком…
(слабая рекомендация, низкое качество)

Предлагается считать целесообразным более длительные курсы терапии у пациентов с медленным клиническим ответом, недренированными очагами инфекции, бактериемией, вызванной S. aureus, некоторыми фунгальными или вирусными инфекциями, а также иммунодефицитом, включая нейтропению…
(слабая рекомендация, низкое качество)

курсы терапии, в частности, при быстром разрешении после эффективного контроля

очага инфекции при абдоминальном или урологическом сепсисе и анатомически неосложненном пиелонефрите.
Слабая рекомендация, низкое качество

Антибиотикотерапия
12,13 SSC 2016: Стандартная длительность АБТ?

13. У пациентов с сепсисом и септическим шоком рекомендуется ежедневная оценка на предмет возможной деэскалации антимикробной терапии.
Оптимальная клиническая рекомендация

372: 1996-2005 (STOP-IT)

Исследование, сравнивающее исходы у пациентов с оИАИ при

антибиотикотерапии (STOP-IT):
Адекватный контроль источника инфекции.*
Первая группа: два дня после разрешения лихорадки, лейкоцитоза и энтеропатии.
Вторая группа: фиксированный курс (4±1 день) (n = 257).
Сочетанные цели терапии: поверхностная хир. инфекция, рецидив ИАИ или смерть в течение 30 суток после контроля источника.

infections in the era of multiresistance. Chirurg 2016; 87: 26–33.

у пациентов с сепсисом…
Слабая рекомендация, низкое качество
Антибиотикотерапия
15. SSC 2016: «Прокальцитонин

для укорочения/отмены АБТ?

15. Прилагается использовать уровни прокальцитонина для поддержки решения о прекращении эмпирической антибиотикотерапии у пациентов с исходным подозрением на сепсис, но с ограниченными данными в пользу инфекции в последующем…
Слабая рекомендация, низкое качество

концепция «первого удара»!
Необходимо на раннем этапе определять факторы влияющие на

фармакокинетику антибиотиков: капиллярную утечку, синдром усиленного почечного клиренса и почечную дисфункцию! Увеличение дозы и нагрузочная доза!
С учетом разнонаправленных изменений, наблюдающихся у критических больных, коррекция дозы антибиотика при ОПП / ХБП должна осуществляться обдуманно!
Необходимо учитывать подавление иммунного ответа, наличие бактериемии и фактор избыточной массы тела!