Слайд 1БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ ЦЕНТР СОРБЦИОННЫХ МЕТОДОВ ДЕТОКСИКАЦИИ И ПЛАЗМАФЕРЕЗА
Д.м.н.,
профессор,
зав. 3-й кафедрой внутренних болезней БГМУ
Н.П. Митьковская
Интенсивная терапия
при ревматоидном артрите и системных заболеваниях соединительной ткани
Слайд 2Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
Слайд 3Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
Слайд 4Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
Слайд 5Пациенты (%)
Данные из 6 наблюдательных исследований /исследований медицинских записей1–6
(длительность терапии
3–12,7 лет)
Причины отмены метотрексата
Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis
2003; 62:944–951
De La Mata J, et al. Ann Rheum Dis 1995; 54:881–885
Grove ML, et al. Q J Med 2001; 94:309–319
Papadopoulos NG, et al. J Rheumatol 2002; 29:261–266
Galindo-Rodriguez G, et al. J Rheumatol 1999; 26:2337–2343
Morand EF, et al. J Rheumatol 1992; 19:704–708
Fitzpatrick JD, et al. EULAR 2012; Poster THU0135
Слайд 6Основные характеристики пациентов с СЗСТ, поступивших в блок интенсивной терапии
Слайд 7Многофакторный анализ показателей, ассоциирированных с неблагоприятным исходом СЗСТ
Слайд 9Отмена терапии ввиду токсических побочных эффектов
Слайд 10Хотя высокая активность болезни ассоциируется с увеличением риска коморбидных заболеваний,
а эффективная терапия снижает риск коморбидности, у многих пациентов слишком
интенсивная терапия не всегда оправдана и может привести к тяжелым осложнениям, негативно влияющим на продолжительность жизни пациентов
Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита – 2013: общая характеристика и дискуссионные проблемы
Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В. Чичасова
Слайд 11
Показания к проведению экстракорпоральной коррекции нарушений гомеостаза и интенсивной медикаментозной
терапии
неэффективность базисной терапии;
сохранение высокой клинической и/или
лабораторной активности
процесса;
генерализация аутоиммунного процесса;
неуклонное прогрессирование заболевания;
поливалентная аллергия, в том числе на препараты
базисной терапии;
необходимость уменьшения доз лекарственных средств в связи с появлением побочных эффектов или осложнений
Слайд 12Технологии пульс терапии метилпреднизолоном
«Классической» методикой проведения ПТ является внутривенное введение
метилпреднизолона, ежедневно, в течение 3-х последовательных дней, из расчета 15-20
мг на кг веса больного в день (или 1000 мг на 1 кв. метр поверхности тела).
Препарат разводится в 100-250 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводится в течение 35-45 минут.
Более медленное введение существенно снижает клиническую эффективность, в основном за счет снижения иммуносупрессивного эффекта.
Быстрое введение, за 10-15 минут, может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности.
Слайд 13Комбинированное применение пульс-терапии метипредом и циклофосфаном
Эта методика состоит из классической
3-х дневной ПТ с добавлением циклофосфана во 2-й день, из
расчета 15-20 мг\кг веса больного (или 1000 мг на кв. метр поверхности тела).
Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипреднизолоном в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внутривенно капельно в течение 35-45 минут.
Для уменьшения токсического воздействия ЦФ возможно назначение больному обильного питья.
Слайд 14ПРОГРАММНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ
С целью повышения эффективности ПТ, в ряде случаев
ударные дозы метипреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в
течение нескольких месяцев.
Одной из самых распространенных и популярных программ ПТ является ежемесячное назначение 1000 мг МП в течение 6-12 месяцев. Разведение препарата и скорость внутривенного введения не отличаются от стандартных.
Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение ПТ метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфана. ЦФ обычно используется в дозе 15-20 мг\кг (от 600 до 1000 мг) и вводится внутривенно капельно одновременно с метипредом.
Метипреднизолон и циклофосфан вводятся ежемесячно от 1 года до 1,5.
Слайд 15СИНХРОНизация С ПЛАЗМАФЕРЕЗОМ И ЦИКЛОФОСФАНОМ ПО ОПРЕДЕЛЕННОЙ ПРОГРАММЕ В ТЕЧЕНИЕ
1 ГОДА И БОЛЕЕ
На первом этапе проводится 3-5 сеансов плазмафереза
с интервалами 2-3 дня, сразу после каждого сеанса внутривенно вводится метипреднизолон 15-20 мг\кг веса, после 2-го сеанса к метилпреднизолону добавляется 600-1000 мг ЦФ.
На втором этапе 1 сеанс плазмафереза синхронно с метипреднизолоном и циклофосфаном в стандартных дозировках, проводится ежемесячно или ежеквартально в течение 6-12 месяцев.
Слайд 16Внутривенное введение ударных доз
циклофосфана
Ежемесячное применение ЦФ в дозах 1г/кв м
поверхности тела больного оказалось высокоэффективным при развитии быстропрогрессирующего волчаночного нефрита
с развитием нефротического синдрома и начальных стадиях почечной недостаточности.
При назначении длительного курса ЦФ, достоверно снижается риск прогрессирования уремии и уменьшается частота обострений. Установлено, что ежемесячное назначение ударных доз ЦФ способствует быстрому снижению ежедневной дозы преднизолона, уменьшению клинической и иммунологической активности, снижению протеинурии и креатинина и ремиссии нефротического синдрома.
Высокая эффективность ЦФ доказана при развитии геморрагического пневмонита, поражении ЦНС, генерализованном васкулите, мононеврите, тромбоцитопении, поражении зрительного нерва и катастрофическом АФС.
Слайд 17Особенности назначения пульс-терапии циклофосфаном
Программное ежемесячное назначение 1г/кв. м поверхности тела,
внутривенно на 500 мл физиологического раствора, вводится в течение 40-60
минут. При отсутствии противопоказаний назначается обильное питье (около 2 литров в сутки).
Назначается в течение 1-1.5 лет у больных с прогрессирующим волчаночным нефритом. При высокой активности СКВ вводится одновременно с 250-1000 мг метипреда.
Одновременно с метипреднизолоном при развитии ситуации угрожающей жизни (геморрагический пневмонит, поражение ЦНС, катастрофический АФС, Тромбоцитопения, прогрессирующая почечная недостаточность)
С осторожностью у женщин старше 31 года и при наличии лейкопении
Кумулятивная доза ЦФ не должна превышать 60 г
Слайд 18ПРОГРАММА СИНХРОНИЗАЦИИ ПЛАЗМАФЕРЕЗА, МЕТИПРЕДАНИЗОЛОНА И МЕТОТРЕКСАТА при РА
На первом этапе
проводится 6 процедур плазмафереза в комбинации с 250 мг метипреднизолона
и 40 мг метотрексата, вводимых внутривенно после каждой процедуры.
На втором этапе целесообразно ежемесячное или ежеквартальное проведение плазмафереза синхронно с метипреднизолоном и метотрексатом.
Слайд 19Схема проведения программной синхронной интенсивной терапии при РА
Слайд 21Механизмы действия плазмафереза
непосредственное удаление из кровотока антител к ДНК,
ЦИК, криоглобулинов, провоспалительных цитокинов, среднемолекулярных пертидов
деблокирование ретикулоэндотелиальной системы
снижение протеолитической активности
плазмы
удаление продуктов перекисного окисления липидов ((диеновых конъюгантов и малонового диальдегида)
улучшение показателей липидного спектра крови
улучшение показателей вязкости крови и плазмы
Слайд 22Ревматоидный артрит
99 пациентов с длительностью болезни 15,5 лет и неэффективностью
МТ
процедуры афереза с использованием белка А-сорбента
имитирующие процедуры (sham pheresis
12 мес
положительный
эффект по критериям Американской коллегии ревматологов был выявлен у 41,7% больных
положительный эффект по критериям Американской коллегии ревматологов был выявлен у 15,6% пациентов
!
Двойное контролируемое слепое исследование эффективности белка А-сорбента у больных РА
Слайд 23СИТ при СКВ
18 больных с волчаночным нефритом
ежемесячно пульс-терапия циклофосфамидом
и преднизолон внутрь
перед каждой инфузией циклофосфамида проводили три процедуры плазмафереза
24
мес
в каждой из групп у 2 из 9 пациентов развилась терминальная почечная недостаточность,
у трёх больных в каждой группе было отмечено значительное улучшение состояния с наступлением ремиссии
! статистически достоверных различий между группами не обнаружили
Слайд 24СИТ при СКВ
28 больных с волчаночным нефритом
плазмаферез синхронизировали с
ежемесячными болюсными инфузиями циклофосфамида в течение 6 мес
ежемесячно вводили только
циклофосфамид (по 750 мг/м2 поверхности тела внутривенно в каждой группе)
6 мес
у 9 из 12 пациентов развилась ремиссия
у 5 из 16 пациентов развилась ремиссия
!Через 4 года наблюдения статистически достоверных различий между группами не обнаружили
Слайд 25ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ В ПРОЦЕССЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
Динамика концентрации кортизола у
больных РА до и после комбинированной терапии при проведении нагрузочного
теста с кортикотропином
Проблемная научно-исследовательская лаборатории коллагенозов (зав. лабораторией д-р мед. наук Ю.М. Досин) и и лаборатория иммунохимических и радиоизотопных методов исследования (зав. лабораторией канд. мед. наук Коротков С.В.) ЦНИЛ БГМУ
p<0.05
Слайд 26Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной
интенсивной терапии
Слайд 27Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной
интенсивной терапии
Слайд 28Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной
интенсивной терапии
Raúl Carrillo Esper et al. Treatment of diffuse alveolar
hemorrhage secondary to lupus erythematosus / Intensive Care. 2014; 2(1): 47.
Слайд 29Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение синхронизированной
интенсивной терапии
Ryu Watanabe et al/ Successful Use of Intensive Immunosuppressive
Therapy for Treating Simultaneously Occurring Cerebral Lesions and Pulmonary Arterial Hypertension in a Patient with Systemic
Lupus Erythematosus /Internal medicine
Слайд 30Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение СИТ
Intensive
Care Med (2013) 39:1882–1883 Highlighting the important effect of systemic
lupus erythematosus on platelet count of critically ill patients
Слайд 31Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение СИТ
Слайд 32Синдромы и состояния при СКВ, при которых показано проведение СИТ
Слайд 36Побочные эффекты и осложнения СИТ
артериальная гипотония или гипертензия
озноб
аллергические реакции
подкожные
гематомы в месте пункции периферических вен
кровотечения и тромбозы
инфекции после
назначении серийного плазмафереза
Механизмы - частичный гемолиз, активация комплемента (при контакте клеток крови с пластиковыми материалами), цитратная гипокальциемия, гиповолемия, коагулогические и реологические нарушения
Слайд 37Профилактика побочных эффектов и осложнений
хорошая профессиональная подготовка медицинского персонала
наличие
современного оборудования
использование фильтров для сепарации крови или непрерывного режима центрифугирования
исследование коагулограммы
уточнение аллергологического анамнеза….
Слайд 38Противопоказания
вирусные или бактериальные инфекции, аллергия на замещающие жидкости
выраженные нарушения гемодинамики
(аритмия, артериальная гипотония)
значительная гипопротеинемия (менее 50 г/л)…
Слайд 39Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией
коморбидные состояния и профилактическая тактика
Слайд 40Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией
коморбидные состояния и профилактическая тактика
Слайд 41Интенсивная местная термотерапия при вирусном повреждении
Yi Ren, Wei Huo, Rui-Qun
Qi, Lanting Hu, & Xing-Hua Gao
DepartmentIntensive local thermotherapy cleared extensive
viral warts in a patient with systemic lupus erythematosus Int J Hyperthermia, Early Online: 1–3 2015 Informa UK Ltd. DOI: 10.3109/02656736.2014.993339
Hyperthermia at 44 C for 30 min/day on days
Слайд 42Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией
коморбидные состояния и профилактическая тактика
Слайд 43Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией
коморбидные состояния и профилактическая тактика
Слайд 44Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией
коморбидные состояния и профилактическая тактика
Слайд 45Ревматоидный артрит и связанные с его патогенезом и медикаментозной терапией
коморбидные состояния и профилактическая тактика
Слайд 46Рекомендации EULAR по лечению РА 2013
Слайд 47Клинический случай 1
Улучшение кардиальной функции у пациентки с РА, осложненным
амилоидозом АА и вторичной ХБП терминальной стадии, находящейся на гемодиализе,
на терапии тоцилизумабом
Пациентка 58 лет, дата поступления в госпиталь – июль 2007 г.
Слайд 48РА с 1992 г.
На момент поступления – рефрактерный к проводимой
базисной терапии РА (соли золота, пеницилламин, стероиды)
2 хирургических операции в
2001 и 2002 г.г. –
Фиксация шейного отдела позвоночника
Замена головки левой бедренной кости
С 2003 г. – развитие нефротического синдрома
Вторичная ХБП, терминальная стадия, на гемодиализе с 2004 г.
Выраженные депозиты амилоида АА, подтвержденные биопсией кишечника
Выраженная гипертрофия левого желудочка
Прогрессирование суставной деструкции и сохранение высокой активности заболевания, несмотря на проводимую с 200 5 г. терапию:
Этанерцепт 25 мг 2 раза в неделю
Такролимус 2 мг/сутки
Преднизолон 10 мг/сутки
Анамнез
Слайд 50
Гистологическое исследование биоптата
12-перстной кишки - выраженные депозиты
амилоида АА и эхокардиограмма
Слайд 51Коррекция терапии
Отмена этанерцепта
Назначение тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг
Постепенная полная отмена
такролимуса и преднизолона
Полная отмена
преднизолона и такролимуса – апрель 2010
Слайд 53Сентябрь 2010 г. –
Повторное гистологическое исследование биоптата 12-перстной кишки
- установлено ИСЧЕЗНОВЕНИЕ ДЕПОЗИТОВ АМИЛОИДА
Слайд 54Сентябрь 2010 г. –
Повторное гистологическое исследование биоптата 12-перстной кишки
- установлено ИСЧЕЗНОВЕНИЕ ДЕПОЗИТОВ АМИЛОИДА
Патофизиологический механизм большей эффективности тоцилизумаба –
таргетное воздействие на подавление образование SAA – ключевого триггера развития амилоидоза
Слайд 55Клинический случай 2
Эффект тоцилизумаба в отношении купирования не поддающейся
коррекции диареи, осложненной гиповолемическим шоком, у пациентки с РА и
вторичным амилоидозом
Слайд 56Клиническая картина
РА в течение 10 лет. Дебют заболевания в 43
года (1998 г.)
Старт терапии – с преднизолона 5 мг/сутки и
буцилламина 300 мг/сутки
Через год добавлен метотрексат 10 мг/сутки и сульфасалазин 500 мг/сутки
На фоне проводимой терапии СРБ возрос с 3-х до 6 мг/дл, однако повышать дозу МТ пациентка отказалась вследствие побочного эффекта МТ – выпадения волос.
Поступила в стационар с диареей в крайне тяжелом состоянии.
На фоне проводимой терапии состояние прогрессивно ухудшалось, диагностирован гиповолемический шок.
Дегидратационная терапия – без эффекта.
Назначена пульс-терапия – 1 г метилпреднизолона.
На следующие сутки улучшение состояния, снижение частоты стула и восстановление витальных функций.
через 3 суток повторное ухудшение состояния с нарастанием тяжести диареи и повторным развитием гиповолемического шока.
Пульс – терапия – без эффекта.
Слайд 57Выявлены депозиты амилоида в стенке желудка, тонкого и толстого кишечника,
поставлен диагноз вторичного амилоидоза
Слайд 58Назначен тоцилизумаб (Актемра)
К вечеру (через 6 часов после введения тоцилизумаба)
состояние улучшилось – значительное уменьшение диареи и восстановление витальных функций.
Клинический
эффект с восстановлением витальных функций через 6 часов после назначения Актемры (тоцилизумаба)
Коррекция лечения
Антагонист рецепторов ИЛ6 ТОЦИЛИЗУМАБ имеет доказанный эффект в отношении снижения синтеза SAA и регрессии амилоидоза
Слайд 60AMBITION
Монотерапия тоцилизумабом продемонстрировала превосходство над МТ на 24-й неделе
*67% пациентов
в каждой группе лечения на исходном уровне ранее не получали
МТ (МТ-наивные)
ТЦЗ вводили в одобренной дозе 8 мг/кг каждые 4 недели
Адаптировано из Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:88–96.
ACR20
(первичная конечная точка)
ACR50
ACR70
p<0,001
p=0,002
p<0,001
Пациенты (%)
Слайд 61Монотерапия тоцилизумабом эффективна у пациентов, резистентных к МТ и и
ФНО и сопоставима по эффективности
с комбинированной терапией тоцилисумаб + МТ
Слайд 62Монотерапия тоцилизумабом эффективна у пациентов, резистентных к МТ и и
ФНО и сопоставима по эффективности
с комбинированной терапией тоцилисумаб + МТ
Результаты
исследования эффективности тоцилизумаба и безопасности в виде монотерапии или комбинированной терапии с другими БПВП включают около
2000 пациентов с РА.
Установлено, что тоцилизумаб как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ, обладает всеми свойствами мощного противовоспалительного препарата, подавляющего как клинические проявления РА, так и прогрессирование деструкции суставов.
Слайд 63Данные международных регистров подтверждают высокую частоту применения ГИБП в режиме
монотерапии – до 30%
1. Heiberg MS, et al. Arthritis Rheum
2008; 59:234–240.
2. Soliman MM, et al. Ann Rheum Dis 2011; 70:583–589.
3. Listing J, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R66.
4. Askling J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339–1344.
5. Mariette X, et al. Rheumatology 2011; 50:222–229.
6. Yazici Y, et al. Bull NYU Hosp Jt Dis 2008; 66:77–85.
7. Lee SJ, et al. J Rheumatol 2009; 36:1611–1617.
8. Sarzi-Puttini P, et al. Reumatismo 2008; 60:290–295.
Все регистры/исследования касаются ингибиторов ФНО, кроме ORA (абатацепт), AIR (ритуксимаб), REGATE
(тоцилизумаб) и RABBIT (ингибиторы ФНО и анакинра)
ORA5
35%
NOR-БМАРП1
33%
CORRONA7
30%
ГИБП
класс препаратов, получивших название ингибиторов фактора некроза опухоли α : этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаба пэгол ;
ингибитор рецепторов интерлейкина 6 тоцилизумаб;
анти-В-клеточный препарат ритуксимаб ;
блокаторактивации Т-лимфоцитов абатацепт;
≪таргетный≫ (ингибитор JAK-киназы) синтетический базисный противовоспалительный препарат тофаситиниб (ТОФА).