Слайд 1Биохимия гормонов.
Общая эндокринология
Лектор
д.м.н., проф. Грицук А. И.
Слайд 2Предпосылки проблемы регуляции в организме
В нашем организме ~1014 клеток,
каждая клетка содержит ~ 3х109 молекул.
Совокупность этих молекул, клеток в
соответствии с иерархией образуют, в конечном итоге, организм, который должен адекватно реагировать на внешние и внутренние сигналы
Реакция организма на эти сигналы дб многоуровневой (от молекул до целого организма), адекватной, целесообразной, управляемой
Слайд 3Схема взаимодействия сигналов с плазматической мембраной клетки
Лектины - белки семян
растений и некоторых животных, специфически распознающие олигосахаридные остатки на поверхности
клеток и вызывающие их агглютинацию. Многие являются митогенами.
Слайд 4Гормоны
Гормоны —сигнальные БАВ, которые образуются в клетках эндокринных желез
(термин предложен Старлингом и Бейлисом в 1902 г после открытия
ими секретина).
В организме человека найдено более 100 гормонов и гормоноподобных веществ.
После синтеза в железе гормоны поступают в кровь и переносятся к органам-мишеням, где выполняют определенные биохимические, физиологические, регуляторные и др. функции.
Слайд 5Система гормональной регуляции
Слайд 6Классификация гормонов
по химической структуре
АК и их производные
- производные
отдельных АК (катехоламины, Т3, Т4,)
- олигопептиды (либерины, статины, горм
задней доли гипофиза и др.)
- пептиды (инсулин, глюкагон, СТГ, АКТГ)
- сложные белки гликопротеиды (ТТГ, ЛГ, ФСГ)
Производные холестерина
(половые, кортикостероиды, вит Д5)
Другой природы:
ЖК (С20:4) PG, TXA, LT,
Цикл нуклеотиды (ц-АМФ, ц-ГМФ)
Ионы Са
Слайд 7Классификация гормонов (прод.) по растворимости в воде и др.
(кровь и
др. биол жидкости – водная фаза)
1. Гидрофильные - катехоламины, пептиды
и белки –
- в крови обычно в свободной форме
- механизм действия опосредован ч/з плазматические мембраны
2. Липофильные (гидрофобные) – стероидные, Т3 и Т4; их особенности :
- транспортируются в крови специфическими белками,
- механизм действия опосредован ч/з геном
По продолжительности жизни: короткоживущие (катехоламины, пептиды), долгоживущие (стероиды, Т3 и Т4)
Анатомическая
Слайд 8Механизм действия гормонов
(общая схема)
Слайд 9Общие свойства гормонов
Все гормоны инкреты
Дистантность действия
Высокая биологическая активность
Строгая специфичность
(тропность физиол. действия)
Отсутствие видовой специфичности для некоторых гормонов (катехоламины, стероиды)
Способность генерировать и усиливать первичный сигнал (амплификация)
Генерализованность, интегративность и пролонгированность действия
Обратимость действия (вкл-выкл)
Слайд 10Конечные эффекты гормонов
В основе действия любого гормона лежит изменение метаболизма
Метаболический - изменение обмена веществ
Кинетический (пусковой) - изменение деятельности
органов (адреналин учащение ЧСС)
Корригирующий (адаптирующий) – изменение интенсивности функций органов и тканей
Морфогенетический (дифференцировка органов и тканей, ростовые эффекты, стимуляция формообразования)
Поведенческий формирование мотиваций, изменение поведения
Слайд 11Гормоны и др. сигнальные вещества
Границы между гормонами и другими сигнальными
веществами, такими, как тканевые гормоны, медиаторы, нейромедиаторы и ростовые факторы
условные, т.к. они имеют общие закономерности :
- биосинтеза,
- метаболизма и
- механизма действия.
Слайд 12Тканевые гормоны
В отличие от «классических» гормонов у них отсутствует дистантное
действие
действуют только на ткани, находящиеся в тесном контакте с секреторными
клетками.
достигают клеток-мишеней путем простой диффузии в межклеточном матриксе, а не за счет кровотока.
Наиболее известны тканевые гормоны ЖКТ, регулирующие процессы пищеварения.
Слайд 13Медиаторы
Медиаторы - сигнальные вещества:
- синтезируются различными типами клеток, а
не специализированными клетками желез внутренней секреции.
- после
секреции оказывают на окружающие ткани действие подобное гормонам. К ним относятся биогенные амины (гистамин и др.), PG, XA,LT и др.
Нейрогормоны и нейромедиаторы - сигнальные вещества, продуцируемые и секретируемые клетками ЦНС.
Слайд 14Способы взаимодействия гормонов с клетками-мишенями
Эндокринное (дистантное)– действие на периферии от
продуцирующей железы
Паракринное – действие на рядом расположенные клетки
Аутокринное – действие
на собственные клетки-продуценты
Слайд 16Эндокринное, паракринное и аутокринное действие гормонов
Слайд 17Принципы организации НЭС
(проф. В.М. Дильман)
Иерархический – наличие 4 уровней
Внутриклеточные
гормоны (цАМФ, PG, TXA, LT, Ca2+ и др.)
Тканевые гормоны (гормоны
периферических желез)
Тропные гормоны
Гипоталамические гормоны (либерины и статины)
Иногда выделяют 5 уровень - высшие структуры, регулирующие функции гипоталамуса
Слайд 18*
Иерархическая система гормональной регуляции
(эффектор- гормон)
гипофиз и гипоталамус, контролируемые ЦНС.
На
стимулирующее или тормозящее воздействие нейроны гипоталамуса отвечают выбросом либеринов или
статинов
Эти нейрогормоны достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропинов.
Гонадотропины, например, симулируют биосинтез стероидных гормонов в половых железах.
Стероидные гормоны действуют только на клетки-мишени, а по механизму обратной связи, подавляют синтез или секрецию других гормонов регуляторного каскада.
Слайд 19Принципы организации НЭС (прод.)
Наличие прямой и обратной + и –
связи +, – взаимодействие (впервые выделено проф. МГУ М.М.
Завадовским)
Наличие центрального и периферического эффекта гормонов
Наличие порога чувствительности гипоталамуса к регуляторному действию гормонов
Слайд 20Иерархическая система гормональной регуляции
(эффектор- гормон)
гипофиз и гипоталамус, контролируемые ЦНС.
На
стимулирующее или тормозящее воздействие нейроны гипоталамуса отвечают выбросом либеринов или
статинов
Эти нейрогормоны достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропинов.
Гонадотропины, например, симулируют биосинтез стероидных гормонов в половых железах.
Стероидные гормоны действуют только на клетки-мишени, а по механизму обратной связи, подавляют синтез или секрецию других гормонов регуляторного каскада.
Слайд 22Механизм обратной связи
(эффектор – метаболит)
Гипергликемия (>5 мМ) стимулирует биосинтез и
выброс инсулина β-кпетками подж. железы.
Инсулин индуцирует потребление глюкозы мышечной и
жировой тканями.
В результате уровень глюкозы снижается до нормы (~5 мМ) и выброс инсулина прекращается.
Слайд 23
Прямая и обратная связи
Обратная связь мб по типу короткой петли:
железа-гипофиз, гипофиз-гипоталамус или длинной петли: железа-гипоталамус напрямую изменяя концентрацию
гормонов периферической железы.
Нарушение обратных
связей в НЭС имеет большое клиническое значение.
Negative
feedback
Слайд 24Контроль отрицательной обратной связью
Секреция гормоны контролируется по механизму отрицательной обратной
связи.
Слайд 25
Центральный и периферический эффекты гормонов
Мозг
Гипоталамус
&
Гипофиз
Железа
Гормон
Клетки-
мишени
Центральный эффект
Периферический
эффект
Слайд 26Пороги чувствительности гипоталамуса
Порог чувствительности гипоталамуса – min концентрация гормона, которая
блокирует продукцию соответствующего рилизинг-фактора.
Слайд 27Онтогенетический (Элевационный) механизм развития
У новорожденных девочек порог чувствительности гипоталамуса к
эстрогенам низок – поэтому по принципу обратной (-) связи эффективно
ингибируется его гонадотропная функция
Min (критический) вес организма для репродуктивной деятельности 48-50 кг. Под действием СТГ, инсулина и др. анаболических гормонов масса тела растет. Порог гипоталамуса также возрастает.
Гипоталамус продуцирует большее количество либеринов → ФСГ → эстрогенов
12-14 лет – вторичное половое созревание (пубертатный возраст).
18-25-40 лет – детородный возраст. Гормональный статус стабилизируется. Порог гипоталамуса к эстрогенам постепенно возрастает. Увеличивается также и масса тела
После 45-50 лет : возрастает продукция эстрогенов – дефектных гормонов – периферический эффект возрастает, но центральный -снижается.
Возрастает риск опухолевого роста в тканях-мишенях.
Слайд 28Интенсивность гормонального эффекта зависит
Слайд 29Динамика секреции гормонов
Концентрация гормонов в крови - очень низка (10-7-10-12
М) и сильно варьируют.
периодические колебания, зависит от времени дня,
месяца, времени года и состояния организма.
Пример: околосуточный (циркадианный) ритм кортизола.
Многие гормоны поступают в кровь импульсами и «нерегулярно». концентрация их меняется эпизодически, т. е. пульсирует.
Концентрация другой группы гормонов изменяется в зависимости от внешних факторов.
Слайд 30Контроль концентрации гормонов
Выброс гормонов является ответом организма на
внешнее воздействие или на изменение внутреннего состояния.
Концентрация гормонов в крови
находится под строгим контролем, причем контроль осуществляется как на стадии синтеза, так и на стадии выброса.
Скорость этих процессов регулируется по механизму обратной связи в соответствии с иерархическим принципом.
Хр. стресс вызывает увеличение концентрации гормона в крови и порога чувствительности гипоталамуса к регуляторному действию гормонов
Слайд 31Метаболизм гормонов
в периферических тканях
Катехоламины деградируют при участии ферментов
МАО
(моноаминооксидаза)
R-NH2 → R- COOH
КОМТ (катехоламин О-метилтрансфераза)
R-ОН → R-О-СН3
В
результате конечными продуктами их катаболизма являются :
3-метокси-4-гидроксифенилацетат и
3-метокси-4-гидроксифенилгликоль
Слайд 32Метаболизм гормонов
в периферических тканях (прод.)
Т4, Т3 деградируют при участии
деиодиназ (Т4 → Т3 → Т2 → Т1 → Т0)
Слайд 33Деградация пептидных гормонов:
Внеклеточная:
1. Восстановление дисульфидных связей (редуктазы)
2. Экзопептидазы 3. Протеазы
Внутриклеточная:
Связывание с рецепторами мембран, эндоцитоз, лизосомы
Слайд 34
Кортикостероиды и андрогены
NADPH зависимое микросомальное
восстановление в печени,
образование 17 КС и
экскреция в виде глюкуронидов
Эстрогены
экскретируется
в виде
глюкуронидов
Слайд 35Липофильные гормоны
Деление гормонов на липо- и гидрофильные имеет биохимический смысл
т.к. отражает различные принципы их действия.
Все липофильные гормоны действуют
по общему механизму, ч/з внутриклеточные рецепторы и регуляцию экспрессии определенных генов
Слайд 36Липофильные гормоны (прод.)
Липофильные гормоны (стероидные гормоны, Т3 и Т4 ,
а также ретиноевая кислота):
относительно низкомолекулярные вещества (300-800 Да),
секретируются
в кровь сразу после завершения биосинтеза (за исключением Т4)
в крови транспортируются связываясь со специфическими белками-переносчиками плазмы крови (ТСГ, РСГ).
Объект действия: ядра клеток-мишеней.
Слайд 39Механизм действия липофильных гормонов (прод.)
Слайд 40Характеристика гормональных рецепторов
Рецепторы гормонов принадлежат к группе редких белков:
при взаимодействии
с гормоном их молекулы конформационно перестраиваются, сопряженно с другими белками,
присутствуют
в клетках-мишенях в количестве 103 - 104 молекул на клетку и характеризуются
Четкой структурной специфичностью
Избирательностью и тканевой специфичностью.
Высоким сродством к гормону (Кd = 10-8 - 10-10 М) , сопоставимой с физиологической концентрацией в крови
Обратимостью действия
Насыщаемостью
Слайд 41Классификация гормональных рецепторов
По локализации в клетке:
Мембранные
Цитозольные
Ядерные
2. По скорости ответа
Быстроотвечающие (мсек)
Медленноотвечающие
(мин, часы)
Слайд 42Классификация гормональных рецепторов
Мембранные рецепторы
7 ТМС рецепторы взаимодействуют с гетеротримерными G
–белками
1ТМС рецепторы
Рецепторы со свойствами гуанилатциклазы
Рецепторы со свойствами тирозинкиназы
Рецепторы, взаимодействующие с
тирозинкиназами
Рецепторы со свойствами протеинфосфатаз
Рецепторы со свойствами СЕР/ТРЕ протеинкиназ
Ионные каналы
Лигандзависимые
Потенциалзависимые
Щелевые контакты
Ядерные и цитозольные рецепторы
Класс I – ядерные или цитозольные, без лиганда, связаны с БТШ (белками теплового шока)
Класс II ядерные, не связаны с БТШ
Слайд 43Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.)
R первого типа – интегральные олигомерные
белки содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный канал-передают информацию
в виде ионов (зарядов)
R второго типа – локализованы в мембранах-передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы:
Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС)
Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)- серпентиновые R
Слайд 44Классификация мембранных гормональных рецепторов (прод.)
R первого типа – интегральные олигомерные
белки содержащие субъединицу связывающую гормон и центральный ионный канал-передают информацию
в виде ионов(зарядов)
R второго типа – локализованы в мембранах-передают информацию ч/з мембрану и делятся на 2 большие группы:
Каталитические, с активностью тирозинкиназы или гуанилатциклазы (1 ТМС)
Взаимодействующие через G-белок (7 ТМС)- серпентиновые R
Слайд 45Взаимодействие гидрофобных гормонов с рецептором
Связывание гормона с рецептором влечет за
собой:
диссоциацию с освобождением от белков-ингибиторов, в частности от белка теплового
шока БТШ 90 (hsp90),
образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК
Слайд 46Гормон-респонсивные элементы
Ключевой стадией гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса
с двунитевой ДНК.
Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые
носят название гормон-респонсивные элементы [ГРЭ (HRE)].
Это короткие симметричные фрагменты ДНК (палиндромы), (дом-мод) выполняющие функции усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции.
