Доклинические исследования лекарственных средств. GLP ( Good L aboratory P

лабораторная практика.

с этапами жизненного цикла

ЛС

трагедия.
C 1958 по 1967 годы талидомид продавался в 50 странах

мира под 37 разными названиями. При этом, объемы продаж препарата в некоторых странах уступали только аспирину.

оценкам, в результате применения талидомида от 8000 до 12 000 новорождённых родились

с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.

растворенного в токсическом веществе диэтиленгликоле. Погибли 107 больных.

- 1954

г. (Франция) - отравление препаратом сталинол. Погибли 100 человек.

- 1997 г. (Гаити) - прием сиропа ацетаминофена, содержащего примеси диэтиленгликоля. У 109 детей - отравления различной степени тяжести. Погибли 88 (почечная недостаточность).

средств».


ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики»

ГОСТ 31891-2012 Межгосударственный стандарт «Принципы

надлежащей лабораторной практики (GLP). Применение Принципов GLP к исследованиям in vitro».

МЗ РФ Приказ N 199н Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики (от 1 апреля 2016 г.).

по процедурам мониторинга соответствия Принципам GLP
ГОСТ 31880-2012 Принципы надлежащей лабораторной

практики (GLP). Руководство по проведению инспекций испытательных центров и аудитов исследований
ГОСТ 31881-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Роль и обязанности руководителя исследований в соответствии с Принципами GLP
ГОСТ 31882-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Организация и контроль архивов
ГОСТ 31883-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Обеспечение качества в соответствии с Принципами GLP
ГОСТ 31884-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Соответствие поставщиков испытательного центра Принципам GLP
ГОСТ 31885-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Применение Принципов GLP к исследованиям в полевых условиях
ГОСТ 31886-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Применение Принципов GLP к краткосрочным исследованиям
ГОСТ 31887-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Применение Принципов GLP к компьютеризированным системам
ГОСТ 31888-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Роль и обязанности спонсора в соответствии с Принципами GLP
ГОСТ 31889-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Подача заявки и проведение инспекций и аудитов исследований в другой стране
ГОСТ 31890-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Организация и управление исследованиями, проводимыми на нескольких испытательных площадках
ГОСТ 31891-2012 Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP). Применение Принципов GLP к исследованиям in vitro

Часть 1-2. Под ред. Миронова

А.Н. и др. 2012 г.



СП 2.2.1.3218-14 « Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)».

терапии в США и Канаде выходят на 4-5-е место в

структуре смертности.

За последние 10 лет с фармацевтического рынка Европейского союза (по причинам, связанным с недостаточной безопасностью) отозвано 120 препаратов (33% из них - в первые 2 года продаж).

По данным Федерального центра экспертизы безопасности лекарственных средств, в 2010 г. в РФ было собрано 9404 сообщения о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, их неэффективности; тяжелые осложнения получили 5 тыс. человек, 79 скончались.
При этом по расчетам экспертов ВОЗ, при населении страны в 140 млн человек таких фактов должно фиксироваться не менее 40—60 тыс. ежегодно.

Система требований (стандарт) к организации, планированию и проведению доклинических (неклинических)

исследований веществ (лекарственных средств), оформлению результатов и контролю качества указанных исследований.

и экологической безопасности, проводимых в целях регистрации
лекарственных средств,
пестицидов,
пищевых и кормовых

добавок,
косметической продукции,
ветеринарных препаратов,
химических веществ промышленного назначения

группа)
3. Фармакокинетические (биодоступность/биоэквивалентность, метаболизм, выведение)
4. Химические, физические, биологические, микробиологические и

др. исследования ЛС.

требуется для: идентификации и измерения кратковременного и долговременного токсического действия

лекарственного средства, включая: обратимость токсических эффектов и сферу их распространения в организме.

дробном введении через короткие (не более 3-6 часов) интервалы в

течение суток).
Исследование предназначено для качественного и количественного изучения острых токсических реакций после однократного введения АФИ в тех пропорциях и физико-химическом состоянии, в которых АФИ содержится в ГЛС.

На двух или более видах млекопитающих, которые принадлежат к чистым линиям.

Не меньше двух разных способов введения, один из которых идентичный или подобен тому, который рекомендуют для введения человеку, а другой обеспечивает системное действие вещества.

Изучают разные признаки токсичности, в т.ч местные реакции.

Период надзора за животными д.б. достаточным для выявления признаков повреждения или восстановления органов и тканей – 14 суток (но не менее 7 сут.).

при повторных введениях.
Исследование предназначено для выявления физиологических и/или патологоанатомических изменений,

обусловленных повторным введением АФИ или комбинации АФИ и определения зависимости этих изменений от дозы.

Субхроническая (подострая) токсичность - продолжительность введения 2-12 недель.

Хроническая токсичность (включает в себя повторные введения препарата на протяжении 3-6 мес (до 1 года и более). Цель – определение нетоксичного диапазона доз. Кумулятивное действие.

Продолжительность зависит от условий клинического применения. 

Если ЛС предназначено для однократного применения – только одно испытание субхронической токсичности (2-4 нед).

действие,
канцерогенность,
репродуктивная токсичность, 
генотоксичность (мутагенность),
эмбриотоксичность,
тератогенность,
гонадотоксичность,
иммунотоксичность,
пирогенность.

исследуемого вещества и его основных метаболитов.

Исследуют специфическую активность препарата:

- эффективность при экспериментальной патологии,
- лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия.

А также:
Изучение фармакологических эффектов, выходящих за рамки планируемых терапевтических показаний.
Изучается воздействие вещества на основные физиологические системы: нервную, костно-мышечную, мочеполовую и сердечно-сосудистую…
Устанавливается терапевтическая доза изучаемого ЛС.

вещества -данные о всасывании, распределении, связывании с белками и выведении.

Изучается

местная и системная биодоступность изучаемого вещества и его метаболитов.

Проводятся специальные расчеты для определения:
-скорости элиминации (Ке1) - скорость выведения препарата из организма путем биотрансформации,
-абсорбции (Ка) - скорость его поступления из места введения в кровь
-экскреции (Кех) - скорость выведения с мочой, желчью, калом, слюной и др.


Также изучаются: период полувыведения, период полуабсорбции, период полураспределения, начальная концентрация, равновесная концентрация (минимальная и максимальная), объем распределения препарата, общий клиренс препарата, площадь под кривой концентрация — время, абсолютная и относительная биодоступность.

его действия.

Фармакокинетика – изучение пути поступления, распределения, метаболизма и выведения

ЛВ в организме.

Биодоступность — это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека или животных (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, т.е. чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Клиренс препарата - показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма от вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме, а также выведения из организма. Клиренс отражает скорость очищения плазмы от лекарственного вещества (Клиренс =Скорость элиминации вещества/ Концентрация вещества в плазме)

организм человека или животных вызывать их отравление или гибель.

Мутагенность –

действие вещества, способное вызвать изменение генетического аппарата клетки и приводящее к изменению наследственных свойств.

Тератогенность – свойство, характеризующее способность вещества при его применении в период беременности нарушать развитие тканей и органов плода и приводить к врожденным уродствам.

Канцерогенность – действие вещества, способное вызывать развитие опухолей.

ДИ

Стандартные рабочие процедуры
(СОП)

Материалы ДИ (Первичные данные

-Досье исследования)

Материалы аудитов службы обеспечения и контроля качества (СОК)

Заключение СОК о соответствии исследования статусу GLP

Отчет о ДИ

средства для медицинского применения осуществляется его

разработчиком.

Научно-исследовательские организации любой формы собственности, образовательные учреждения высшего профессионального образования, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.