Слайд 1Гемофагоцитарный
лимфогистиоцитоз
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего
образования
«Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
СНК
кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии ПФ
Москва, 2020
Выполнила: студентка 6 курса группы 2.6.03 в Банколе В.А.
Руководитель: д.м.н. Румянцева Ю.В.
Слайд 2Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
жизнеугрожающий синдром, включающий спектр заболеваний, которые характеризуются неконтролируемой и
постоянной активацией цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток и макрофагов, что приводит к
развитию системной воспалительной реакции
Слайд 3Актуальность
Инициация аберрантного иммунного ответа с появлением симптомов, имитирующих сепсис
Масштабы воспаления
развитие опасного для жизни состояния
Отсутствие патогномоничных симптомов
Трудности в диагностике
Неблагоприятный
прогноз
Слайд 4Исторические данные и эволюция взглядов
1939 г.
1952 г.
2020 г.
Scott&Robb-Smith – описание
ребенка с гистиоцитарным медуллярным ретикулёзом
Farquhar & Claireaux подтверждение гипотезы о
наследственной природе
ГЛГ встречается у пациентов любой возрастной категории!
2000 г.
Разработка новой классификации с включением вторичных форм ГЛГ
Слайд 5Эпидемиология
Оцениваемая частота встречаемости у взрослых 1:800 000,
у детей – 1:1
000 000
Ramos-Casals et al. Adult haemophagocytic syndrome (2014). The Lancet
Слайд 6Эпидемиология
Этническая предрасположенность?
Чаще у мужчин
Средний возраст манифестации – 50 лет
1 на
2000 случаев госпитализации
Слайд 7Данные по эпидемиологии у детей
Актуальная оцениваемая частота встречаемости 1-225 :
300 000 новорожденных
Слайд 8Модель гемопоэза
David D. Chaplin, M.D., Ph.D. Overview of the Immune
Response. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb; 125(2 Suppl 2):
S3–23.
Слайд 9Иммунитет
Врожденный
Адаптивный
Антиген
Моноциты/макрофаги, дендритные клетки, гранулоциты, NK-клетки, эозинофилы, тучные клетки, NKT, В1-лимфоциты
Субпопуляции
Т- и В-лимфоцитов
PRP (Toll, NOD, RIG)
TCR, BCR
Слайд 10Моноциты
ГМ-КСФ М-КСФ
Глюкокортикостероиды
Системный кровоток (2-3 дня)
Дендритные клетки, тканевые макрофаги (гистиоциты)
Ткани организма
Слайд 11Макрофаги
Ключевые функции: фагоцитоз, презентация АГ, регуляторная (цитокины и хемотаксические факторы)
Соединительная
ткань
Костная ткань (остеокласты)
Нервная ткань (микроглия)
Печень (клетки Купфера)
Легкие (альвеолярные макрофаги)
Кожа
Селезенка
Лимфатические узлы
Слайд 12Лимфоциты
Т-хелперы
Регуляторные
Т-лимфоциты
Т-киллеры
В-лимфоциты
Распознавание АГ, направление дифференцировки клеток-эффекторов
Супрессия аутоагрессивных клонов, формирование толерантности
Уничтожение
клеток
Элиминация внеклеточных инфекционных агентов
Слайд 13Цитокин-опосредованная регуляция
Слайд 14Виды цитокинов
Mateen, S., Zafar, A., Moin, S., Khan, A. Q.,
& Zubair, S. (2016). Understanding the role of cytokines in
the pathogenesis of rheumatoid arthritis
Слайд 15Схема реализации иммунного ответа
Слайд 16Возможная модель патогенеза
Kuriyama T., et al. Engulfment of hematopoietic stem
cells caused by down-regulation of CD47 is critical in the
pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. 2012 г
Слайд 17Гиперцитокинемия
Kuriyama T., et al. Engulfment of hematopoietic stem cells caused
by down-regulation of CD47 is critical in the pathogenesis of
hemophagocytic lymphohistiocytosis. 2012 г
sIL2R
IFN-γ
TNF
IL-6
IL-1β
IL-2
IL-12
IL-16
IL-18
IL-10
Механизм подавления функции активированных клеток неадекватен!
Слайд 18Экспериментальная модель ГЛГ (Jordan, M. B et al, 2004)
WT (wild
type)
Pfp -/- (дефицитные по перфорину)
RAG -/- (дефицитные по лимфоцитам)
LCMV
Слайд 19Результаты исследования
Ключевое звено патогенеза - ↑CD8 и ИФНγ
Слайд 20Место ГЛГ в структуре гистиоцитозов
Emile JF., et al. 2016. Revised
classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages
(Histiocyte Society)
Слайд 21Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Первичный (вызван генетическими дефектами)
Вторичный (на фоне имеющегося заболевания)
Emile JF., et al. 2016. Revised classification of histiocytoses and
neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages (Histiocyte Society)
Слайд 22Блок активирующей гибели клеток
Первичный ГЛГ
Слайд 23Chandrakasan, S., & Filipovich, A. H. (2013). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Advances
in Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment.
Нарушения экзоцитоза образованных гранул на различных
этапах
Слайд 24Генетический дефект
Схема патогенеза первичного ГЛГ
Нарушение реализации клеточной цитотоксичности
Пролиферация и гиперактивация
CD8
Выработка ИФН-ɣ
Активация макрофагов
Цитокиновый шторм
Слайд 25Генетические заболевания, ассоциированные с первичным ГЛГ
Слайд 26Синдром Грисцелли 2 типа
R Rajyalakshmi et al. Griscelli syndrome type
2: A rare and fatal syndrome in a South Indian
boy, 2016
Слайд 27Наиболее распространенные триггеры вторичного ГЛГ
Skinner J, Yankey B, Shelton BK. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.
AACN Adv Crit Care.2019 Summer;30(2):151-164.
Слайд 29Роль генетических дефектов в развитии вторичного ГЛГ
Триггер
Вторичный ГЛГ
Мутации в генах,
приводящие к семейному ГЛГ (10-15%)
Гипоморфные мутации (5-10%)
Миссенс-мутации*
Слайд 30Инфекционные агенты как причина ГЛГ
Tseng YT et al., Causes, clinical
symptoms, and outcomes of infectious diseases associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis
in Taiwanese adults, 2011
31% случаев ГЛГ связан с инфекцией*
Вирусы
Бактерии
Грибы
Простейшие
семейство Herpesviridae (EBV!, ЦМВ, ВПГ 1 и 2 типа, вирус ветряной оспы, 6 и 8-го типов
вирусы геморрагической лихорадки (денге, Эбола, Крым-Конго)
Rickettsia, H. pylori, Morganella spp., Staphylococcus epidemidis, Klebsiella spp., Clostridium difficile, M. tuberculosis, St. pneumoniae
Histoplasma, Aspergillus spp.
Plasmodium, Leishmania, Babesia
Слайд 31Ретроспективное многоцентровое исследование Schram et al (2015)
Слайд 32Злокачественные новообразования
Schram et al (2015)
Слайд 33Синдром активации макрофагов на фоне аутоиммунных заболеваний
↓ функции NK-клеток
↓ экспрессии
перфорина
↑sIR2, CD163
Продукция активированных макрофагов
Al-Samkari Н., Berliner N. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, 2018
Слайд 34ГЛГ ассоциированный с ТГСК
Анализ пациентов за период 1998-2008 г.
У 70%
- манифестация в первые 30 дней после ТГСК
Слайд 35Спектр клинических проявлений
ГЛГ
лихорадка
лимфаденопатия
гепато-, спленомегалия
неврологические симптомы
отечный синдром
кожные изменения (петехии, пурпура, экхимозы,
макулопапулезная сыпь, эритродермия
желтуха
Слайд 36Сравнительная характеристика клинических проявлений у взрослых и детей
Al-Samkari Н., Berliner
N. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, 2018
Слайд 37Особенности неврологических проявлений
Периферическая нейропатия, очаговая неврологическая симптоматика
Энцефалопатия, судороги, кома
Неблагоприятный прогностический
признак
Слайд 38Этапы диагностического поиска
Анамнез
Объективное исследование
Лабораторная диагностика
Инструментальная диагностика
Слайд 39Данные анамнеза
Наличие случаев ГЛГ в семье
Наличие злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний
Эпидемиологический
анамнез
Эпизоды рефрактерной EBV-инфекции
Слайд 40Данные объективного исследования
Постоянная лихорадка (t > 38,5°С)
Лимфаденопатия
Гепато-, спленомегалия
Сыпь
Неврологические симптомы
Слайд 41Лабораторная диагностика
Клинический анализ крови
Биохимический анализ крови (общий белок, АСТ, АЛТ,
ЛДГ, ЩФ, мочевина, креатинин, ферритин, триглицериды,
Коагулограмма
Иммунологические исследования (тест на функциональную
активность NK-клеток, CD25, CD163)
Исследование уровня растворимых рецепторов ИЛ-2
Слайд 42Клинический анализ крови
Причина - гемофагоцитоз
Слайд 43Биохимический анализ крови и коагулограмма
Слайд 44Иммунологические исследования
⁵¹Cr
⁵¹Cr
⁵¹Cr
⁵¹Cr
⁵¹Cr
Оценка цитолитической функции
↑CD25 (sIL2R)
↑CD163
sIL2R/ферритин
Слайд 45Гистопатологическое исследование
Феномен гемофагоцитоза
Слайд 46Другие гистопатологические исследования
Слайд 47Анализ спинномозговой жидкости*
Цель: уточнение диагноза
Слайд 48Результаты лабораторных исследований пациентов с HLH
Al-Samkari Н., Berliner N. Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis, 2018
Слайд 49Инструментальная диагностика
МРТ в режиме FLAIR (А,С)
Deiva, K., et al., 2012
Слайд 51Диагностические критерии HLH-1994
Постановка диагноза : 5/5 критериев
Слайд 52Диагностические критерии HLH-2004
Постановка диагноза : 5/8 критериев
Слайд 53Hscore (Fardet et al.,2014)
Оптимальный порог – 169 баллов (max –
337)
Слайд 54Сравнительная характеристика HLH-2004 и HScore
Слайд 55Преимущества HScore
Debaugnies, F. et al., 2016
↑Чувствительность - ↓ ложноотрицательные результаты
↑Специфичность
- ↓ ложноположительные результаты
http://saintantoine.aphp.fr/score/
Слайд 56Принципы терапии
Цель: остановить неконтролируемый иммунный ответ
Слайд 57История терапии ГЛГ до 1994 года
Ambruso et al.: первые случаи
успешного лечения ГЛГ у детей
Этопозид
Редицивы, осложнения со стороны ЦНС
1980
г.
1985 г.
Fisher et al.: индукция ремиссии у 4-х детей с ГЛГ
Этопозид, ГК, метотрексат интратекально
+лучевая терапия
Продолжительная ремиссия, НО рецидивы и летальные исходы у детей с семейным ГЛГ
Fisher et al.: успешное применение ТГСК
1986 г.
Stephan JL et al.: индукция ремиссии с использованием альтернативной схемы
Метилпреднизолон, ЦсА, антитимоцитарный глобулин
1986 г.
Слайд 58Протокол HLH - 94
Этопозид
Дексаметазон
8 недель
ЦсА Дексаметазон Этопозид
Метотрексат и/т*
Дети с семейным
ГЛГ/персистирующим течением ГЛГ
Бусульфан
Циклофосфамид
Этопозид
ТГСК
Henter JI et al., 2002
5-летняя выживаемость: 54%±6
Слайд 59Протокол HLH - 2004
Этопозид
Дексаметазон
8 недель
ЦсА Дексаметазон Этопозид
Метотрексат и/т*
Дети с семейным
ГЛГ/персистирующим течением ГЛГ
Бусульфан
Циклофосфамид
Этопозид
ТГСК
Henter JI et al., 2007
Циклоспорин А
Метилпреднизолон
Результаты?
Слайд 60Лечение ГЛГ у взрослых
Проспективных исследований не существует
HLH-94
Бусульфан
Флударабин
Алемтузумаб (АТ к CD52)
ТГСК
Слайд 61Алгоритм лечения ГЛГ у взрослых
Al-Samkari Н. et al., 2018
Слайд 63Неспецифическая терапия
Лечение основного заболевания
Лечение инфекций (антибактериальная, противовирусная, противогрибковая терапия)
Лечение коагулопатии
Г-КСФ
по показаниям
Компоненты крови по показаниям
Заместительная почечная терапия по показаниям
Интенсивная терапия
(инфузионная терапия, стабилизация гемодинамики, респираторная поддержка)
Слайд 65Экспериментальная терапия
Руксолитиниб
PRF1 (- / -)
Rab27a (- / -)
↓IL-6,
IFN-ɣ
↓ неврологических симптомов
Maschalidi S., et al, 2016
Слайд 66Эмапалумаб (Novimmune)
Jordan M. et al., 2015
Слайд 67Подходы к терапии синдрома активации макрофагов
Терапия 1-й линии HLH-94
Высокие дозы
ГК
ЦсА
Анакинра
Этанерцепт
Тоцилизумаб
Рефрактерное течение
Ravelli A. et al., 2015
Слайд 68Дифференциальная диагностика
Сепсис
Генерализованные перинатальные инфекции
Синдром Вискотта-Олдрича
Острый лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
Гистиоцитоз из
клеток Лангерганса
Вирусный гепатит, вирусный энцефалит
Федеральные клинические рекомендации по лечению гемофагоцитарного
лимфогистиоцитоза
Слайд 69HLH или сепсис?
Machowicz, R., et al., 2018
Слайд 70Прогноз
Machowicz, R., et al., 2018
Вероятность летального исхода без терапии приближается
к 100%
Предикторы неблагоприятного исхода:
Возраст менее 6-ти месяцев в начале терапии
Вовлечение
нервной системы
Скорость снижения уровня ферритина менее 50% на фоне терапии
Слайд 72Пациент B.V.
Внезапно появились боль в левом ухе и сыпь в
области левого глаза. Обратился в местную клинику
Анамнез заболевания
Диагноз: Опоясывающий лишай?
Антибактериальная
терапия
Слайд 73Через несколько дней → серозно-геморрагические выделения из уха, повышение температуры
до фебрильных цифр (38,9°С).
Обратился к своему лечащему врачу
Анамнез заболевания
Амоксициллин
Диагноз: Средний
отит?
Слайд 74Анамнез
Начало терапии амоксициллином
Желудочно-кишечные расстройства
Смена АБ на триметоприм сульфаметоксазол
Т – 39,7°С
Госпитализация
с диагнозом «Мастоидит»
Назначены Цефтриаксон+Ацикловир
Слайд 75Отсутствуют указания на ревматологические, онкологические заболевания, рецидивирующие отиты, травмы и
оперативные вмешательства.
Аллергологический анамнез: не отягощен
Эпидемиологический анамнез: за границу не выезжал
Вредные
привычки: курение и употребление наркотиков отрицает
Профессиональный анамнез: работает в сфере информационных технологий
Семейный анамнез: женат, трое детей
Социально-бытовые условия: удовлетворительные, имеются домашние животные (собака, куры и голуби)
Анамнез жизни
Слайд 77Тахипноэ
Гипоксемия
ИВЛ, перевод в ОРИТ
Консультация гематолога: EBV-ассоциированный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Ритуксимаб 750 мг
/ м2
IgG 0,5 г / кг в/в
Анакинра
100 мг каждые 6 часов
метилпреднизолон 1 г / день в течение 3 дней, 1 мг / кг в день со снижением дозы на 10 мг через день.
Слайд 78В ОРИТ: ванкомицин, пиперациллин / тазобактам и тикарциллин / клавуланат
Взяты
образцы крови на исследование функциональной активности NK-клеток и sIL2R и
маркеры инфекций (Ehrlichia ПЦР, АГ Histoplasma в моче, АТ к Leishmania, Legionella в крови и моче, антинуклеарные АТ).
На посев отправлены образцы крови, мочи, отделяемое носоглотки и ушной раковины
ПЭТ-КТ: злокачественный процесс исключён
КТ: отсутствие признаков внутричерепного кровоизлияния
Биопсия КМ: признаки гемофагоцитоза
Лечение по протоколу HLH-94
Слайд 79Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – серьезное заболевание, которое без лечения приводит к
летальному исходу
Данные о патофизиологических аспектах развития заболевания недостаточны
Небольшое количество исследований
по эпидемиологии затрудняет оценку реальной частоты встречаемости заболевания
Понимание точного патогенеза и совершенствование диагностических критериев позволят избежать гиподиагностики и улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов
Заключение
Слайд 80Список литературы
Skinner, J., Yankey, B., & Shelton, B. K. (2019).
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. AACN Advanced Critical Care, 30(2), 151–164. doi:10.4037/aacnacc2019463
Al-Samkari Н.,
Berliner N. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2018. 13:1.1–1.23
Ramos-Casals, M., Brito-Zerón, P., López-Guillermo, A., Khamashta, M. A., & Bosch, X. (2014). Adult haemophagocytic syndrome. The Lancet, 383(9927), 1503–1516.
David D. Chaplin, M.D., Ph.D. Overview of the Immune Response. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb; 125(2 Suppl 2): S3–23
Слайд 81Список литературы
Kuriyama T., et al. Engulfment of hematopoietic stem cells
caused by down-regulation of CD47 is critical in the pathogenesis
of hemophagocytic lymphohistiocytosis. 2012 г
Parikh SA, Kapoor P, Letendre L, Kumar S, Wolanskyj AP. 2014. Prognostic factors and outcomes of adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis.
