Слайд 1ГЕНЕТИКА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
Лекция 2
Слайд 2Список сокращений
Ig – иммуноглобулины
MHC – главный комплекс гистосовместимости
TCR –
рецептор Т-лимфоцитов
АГ– антиген
АТ – антитело
Слайд 3В-ЛИМФОЦИТЫ – продуценты Ig
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 2
Слайд 4Функции В-лимфоцитов
Противоинфекционная – активность направлена против внеклеточных вирусов и бактерий.
Регуляторная – через активность антител участвуют в активации системы комплемента,
фагоцитов, клеток-киллеров.
Основная функция – в ответ на антигенный стимул делиться и дифференцироваться в АОК
Слайд 5Компоненты В-системы
КОСТНЫЙ МОЗГ
лимфоидный орган, обеспечивающий дифференцировку В-лимфоцитов
В-КЛЕТКИ
В-лимфоциты
Антителообразующие клетки
Клетки-памяти
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
молекулы, продуцируемые
В-клетками
Слайд 6ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ
основные положения
В-клетки несут на мембране иммуноглобулины и секретируют их
в плазму.
Иммуноглобулины (Антитела) обладают способностью специфически связывать антигены.
Связывание
антител с антигенами – решающее звено в защите организма от внеклеточных вирусов и бактерий (они опознаются как «чужое» и уничтожаются).
Слайд 7
Весь процесс, приводящий к иммунному ответу организма на
вторжение АГ, длится в среднем 10-14 дней.
Именно через такой
срок, В-лимфоциты начинают синтезировать Ig (АТ) против АГ.
На каждый антиген антитела воздействуют по разному:
агглютинины - микробов склеивают;
преципитины - осаждают;
лизины - растворяют;
опсонины - подсоединяются к микробу и делают его для фагов более доступным для уничтожения.
Слайд 8ПОЯВЛЕНИЕ И СОЗРЕВАНИЕ В-ЛИМФОЦИТОВ
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 2
Слайд 9Схема дифференцировки лимфоцитов
Слайд 13Схема дифференцировки
В-лимфоцитов без АГ стимула
прямое контактное взаимодействие со стромальными
элементами – адгезивными молекулами
воздействие гуморальных факторов – цитокинов (IL-7)
Слайд 14Главное различие между незрелой и иммунокомпетентной В-клеткой -
способность синтезировать молекулы иммуноглобулинов
Слайд 15Схема дифференцировки лимфоцитов с АГ стимуляцией
Слайд 16ИММУНОГЛОБУЛИНЫ: строение
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 2
Слайд 17Функции Ig
Иммуноглобулины выполняют в организме позвоночных функцию:
гуморальных антител;
антиген-связывающих рецепторов В-лимфоцитов.
Слайд 18структура основной четырехцепочечной единицы иммуноглобулиновых молекул
Слайд 20Строение молекулы Ig G
Тяжелые (Н) и легкие (L) цепи объединены
в единую молекулу с помощью ковалентных s-s связей.
Каждая цепь
содержит вариабельную (VL и VH) и константную (С) область.
От взаимодействия VH- и VL-областей зависит специфичность иммуноглобулинов как антител.
Слайд 22Взаимодействие антигенсвязывающей области иммуноглобулина с антигеном
V-домены легкой и тяжелой
цепей (VL и VH) образуют полость с которой связывается антиген
(показан красным цветом).
Слайд 23Принцип АГ-связывающего центра «КЛЮЧ – ЗАМОК»
Слайд 25ИММУНОГЛОБУЛИНЫ: классы, биологическая роль
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 2
Слайд 26Есть две основные формы иммуноглобулинов:
Мембрансвязанная (выполняет роль рецептора В-клетки)
Секреторная
(свободно циркулирующие антитела)
Слайд 28Классы иммуноглобулинов и их биологическая активность
Слайд 30При взаимодействии антигена и Ig- рецептора
В-лимфоцита происходит отбор реагирующих
В-лимфоцитов.
Слайд 31Этапы гуморального ответа
В-лимфоциты захватывают антиген активируются и процессируют антиген на
плазматической мембране в комплексе с белком MHC класса II.
Зрелая
Т-хелперная клетка, прошедшая активацию макрофагом с белком MHC класса II, связывается с активированным В-лимфоцитом, выделяет IL-2, под действием которого В-клетка делится и дифференцируется, превращаясь в плазматическую клетку.
Зрелая плазматическая клетка секретирует антигенспецифичные иммуноглобулины (антитела).
Слайд 32ИММУНОГЛОБУЛИНЫ: генетическая организация
ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 2
Слайд 33Реализация генетической информации: классическое представление
Слайд 34У животных гены Ig и TCR в классическом понимании этого
термина отсутствуют.
Они возникают de novo во время онтогенеза.
Слайд 35Локализация зародышевых генов Ig на хромосомах
Слайд 36Сегментарная организация генов Ig
Слайд 38Основные варианты зародышевых генов Ig (сегментарная организация)
В формировании вариабельных
V-доменов Н-цепей участвуют три генных сегмента
1. вариабельный (V-сегмент)
2. D-сегмент
(от англ. diversity - разнообразие)
3. j-сегмент (от англ. Joining - соединяющий).
С-области Н-цепей разных классов кодируются отдельными генами
Слайд 39Программа сборки зрелых генов Ig
Перестройки в генах Н-цепей
Перестройки генов L-цепей
Класс-переключающая
перестройка
Слайд 40Рекомбинация генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов (V, D, J и
C)
РЕКОМБИНАЦИЯ 1. объединение одного из 15 D-зародышевых генов с
одним из 4 J-зародышевых генов
Слайд 41Рекомбинация генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов (V, D, J и
C)
РЕКОМБИНАЦИЯ 2. объединение одного из 500 VH-генов с DJ
Слайд 42Рекомбинация генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов (V, D, J и
C)
РЕКОМБИНАЦИЯ 3. формирование VDJ-Cm-локуса.
Слайд 43КЛАСС ПЕРЕКЛЮЧАЮЩАЯ ПЕРЕСТРОЙКА
Особенность реорганизации генома В-клеток состоит в переключении контроля
синтеза Ig одного класса на другой при сохранении контроля специфичности
за счет реорганизованного VDJ-локуса
Слайд 44Сегментарная генетическая организация L-цепей Ig
æ-локус человека
В формировании зрелого гена L-цепи
участвуют 3 генных сегмента:
V-сегмент и J-сегмент кодируют V-домен,
C-сегмент
кодирует константный С-домен
Каппа локус состоит из большого количества Væ генных сегментов, собранных в группы, пяти Jæ и одного Сæ сегмента. Такой тип организации называется сегментарным
Лямбда локус содержит много Vλ сегментов и семь пар близкорасположенных J λ -C λ. Три из них являются псевдогенами (y).
Слайд 45Этапы перестройки зародышевых генов L цепей
1. перестройка локуса каппа (æ)
– æ-локус одного хромосомного гомолога перестраивается, если в перестройка оказалась
нефункциональной, то есть не привела к появлению полноценного гена, то рекомбинация происходит в æ-локусе на гомологичной хромосоме
Слайд 46Этапы перестройки зародышевых генов L цепей
2. перестройки в лямбда (λ)
локусе – начинаются при неудачной перестройке в æ-локусах.
Слайд 47Этапы перестройки зародышевых генов L цепей
3. апоптоз – если все
четыре локуса перестроились неудачно, то клетка превращается в 0-клетку и
подвергается апоптозу.
Если перестройка одного из локусов привела к образованию функционального гена, то рекомбинация остальных локусов блокируется
В лимфоците экспрессия гена происходит только на одной из двух гомологичных хромосом и синтезируется только один тип L-цепей (λ или æ). Этот феномен (изотипического и аллельного исключения) лежит в основе ключевого принципа функционирования иммунной системы – принципа клональной селекции
Слайд 50Класс-переключающая рекомбинация
Слайд 53Формирование мембранных и секретируемых иммуноглобулинов
Слайд 57Генерация разнообразия Ig
Основной механизм - комбинативное сочетание зародышевых сегментов.
Дополнительные:
1. смещение рекомбинационной рамки в месте их соединения;
2. генная
конверсия (v генные сегменты могут обмениваться участками ДНК с
псевдогенами);
3. соматическое мутирование вариабельных генных сегментов
Слайд 58Схема случайных, разнообразных сочетаний генных сегментов, контролирующих VH-домены тяжелых цепей
иммуноглобулинов
Слайд 59В результате рекомбинации сегментов возможно образование до 30 тыс. вариантов специфических
антител.
Слайд 60С учетом нарушений при рекомбинации, связанных с включением пограничных нуклеотидов
справа и слева от D- и J-мини-генов число вариантов тяжелых
цепей увеличивается до 120 тыс.
Слайд 61Аналогичные расчеты касаются и генов для VL. Общая вариабельность как
результат взаимодействия VH с VL - 1.2·105 х 2·103 =
2.4·108.