Химия и жизнь

г. н.э.)
Древнеегипетские папирусы Эберса - 1550 г. до н.э
«История

растений» Теофраста – 300 г. до н.э.
«Териака» Никандра из Колофона – 185 г. до н.э. и др.

Сократ
греческий философ
(цикутотоксин, олеандр)
(470-399 г. до н.э.)

Ганнибал Барка карфагенский полководец
(строфантин)
(247-183 г. до н.э.)

Римский папа Александр IV Борджиа (XV в.).
Джулия Тоффана –
Aqua Toffana (XVII в.).
Леонардо да Винчи
Саддам Хусейн
Ким Чен Ир

Александр Македонский
Наполеон Бонапарт
Моцарт
Гендель
Бетховен
Сталин
Георгий Марков
Фидель Кастро
В. Ющенко

до н.э.) до XVII в.
Териак Андромаха, врач Нерона
70 компонентов

(58 г. н.э.)
«Великий териак» - безоар
Рог «единорога»


По первой германской фармакопее 1535 г. в териак входили 12 веществ: ангеликовый корень, валериана, цитварное семя, корица, кардамон, опий, мирра, сернистое железо, мед и др.

Во французской фармакопее XVI–XVII вв. в териак входил 71 ингредиент
(до 1788 г.)

Противоядия и антидоты
«antidotum» ( греч.) - «даваемое против».

севернее бельгийского города Ипра на фронте появился серо-зеленый туман, накрывший

через несколько минут опорные пункты французких войск.
Всего в течении 5 минут немцы выпустили из баллонов примерно 130 тонн хлора. В результате газовой атаки было поражено 15 000 человек, из которых 5 000 погибли в течение следующих 1-2 суток.

Именно это химическое нападение принято считать началом химической войны ХХ века. Фриц Габер

В ходе I мировой войны применено 130 000 т 40 видов ОВ
1 300 000 человек получили поражения,
более 100 000 человек погибли

Химическая война

химически опасных объектов

условий)

целями в последние годы возрастает.

Это обусловлено:

1. Увеличением количества

химически опасных объектов
(в США и в России > 20 000 химически опасных объектов);
2. Ростом объемов химических производств
(на химических предприятиях Европы ежегодно производится:
- 0,5 млрд. смертельных для человека доз мышьяка,
- 5 млрд. доз бария,
- 100 млрд. доз аммиака, фосгена и синильной кислоты,
- 10000 млрд. доз хлора);
3. Увеличением числа вновь синтезируемых веществ;
4. Относительно высокой их доступностью для населения;
5. Возможностью синтеза ряда веществ в обычной “школьной” химической лаборатории
(в токийском метро от применения кустарно изготовленного зарина пострадали более 600 человек, 1995г.).
« «Невская дубровка», «Максидом» 2007

металлов

(Ртуть – Таллий-Свинец)
мягкий металл белого цвета с голубоватым оттенком, быстро окисляется на воздухе.
Открыт в 1861 году англ. Уильямом Круксом.
Название от зелёных линий спектра и зелёной окраски пламени (греч. θαλλός — молодая, зелёная ветвь).
Сам таллий и все его соединения токсичны, не имеют вкуса и запаха.
LD50 — 15 мг/кг, всеми путями.
Латентный период 12 - 24 час,
гибель через 2 - 4 недели.

Таллий конкурирует с Калием, вмешивается в процесс окислительного фосфорилирования, угнетая АТФазу,
связывается с сульфгидрильными группами на мембранах митохондрий. Нарушения ЦНС, дыхания, сердца, почек, печени, ЖКТ, гемолиз, алопеция. Энтеро-гепатическая рециркуляция.
Антидот – берлинская лазурь, 10 мг х 2 раза в сутки.

Ricinus communis (клещевина)
путем обработки жмыха, остающегося

после получения касторового масла.
Рицин — белковый токсин растительного происхождения, белый порошок
без запаха, хорошо растворимый в воде
LD50 — 0,3 мг/кг ч/рот.
Латентный период 10-20 час,
гибель через 6-10 суток.

Структура молекулы рицина:
Цепь А (32 кДа) - N-гликозидаза, состоит из 267 аминокислотных остатков, выводит из строя до 1500 рибосом в минуту, нарушает процесс элонгации и необратимо блокирует синтез белка на рибосоме.
Цепь B (34 кДа) - лектин, состоит из 262 аминокислотных остатков, обеспечивает проникновение в цитозоль (на поверхности одной клетки может связаться до 106-108 молекул рицина)

В 1978 году проживавшему в эмиграции болгарскому публицисту Георгию Маркову была введена через зонтик смертельная доза рицина, когда он ожидал автобуса на остановке.

бесцветное негигроскопичное химически и физически инертное кристаллическое вещество, без запаха,

с низкой летучестью, высокой адгезивной способностью и электризуемостью.
Мм ТХДД – 322;
Lg октанол/вода - 6,8 - 7,58.
T 1|2 на поверхности почвы - 9 – 15 лет,
на глубине - 25 – 102 лет.
ТХДД может поступать в организм человека всеми известными путями; трансплацентарно и с молоком матери передается плоду и ребенку. t 1|2 составляет 5,8 – 32,5 года (7,1 года).
Расчетные однократные LD50 = 50 мкг/кг (10-6 г/кг);
для человека ED50 = 0,1 мкг/кг;
Допустимое суточное потребление диоксинов (в I-TEQ):
в России – 10 пг/кг/сутки (10-12г/кг)
ВОЗ – 2 - 4 пг/кг/сутки (10-12г/кг)
США – 1 пг/кг/сутки

Гипотеза отравления диоксином
Виктора Ющенко

беременными женщинами «абсолютно безвредного» талидомида в качестве седативного средства, приводило

к развитию фекомелии.

Было зарегистрировано более 11 000 случаев рождения так называемых «ластоногих младенцев».

острых отравлений

известно 80 синтетических агентов
(справочник Гмелина)
Начало XX века – известно

100 000 соединений
(справочник Бейльштейна – 4 тома)
Конец XX века – известно 10 000 000 соединений
(справочник Бейльштейна – 240 томов)
XXI век – ежегодно синтезируется около
500 000 – 700 000 новых веществ

1. По происхождению
А. Естественного Б. Искусственного
1).Небиологического 2).Биологического
- Неорганические - Яды животных
- Органические - Яды растений
- Бактериальные токсины

2. По способу использования человеком
1).Компоненты хим.синтеза и производства 2).Пестициды
3).Лекарства и пищевые добавки 4).Косметика
5). Растворители, красители, клеи 6).Топлива и масла
7).Побочные продукты, примеси и отходы

3. По условиям воздействия
1).Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты
3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды
5).Поражающие факторы спец. условий
- Аварии и катастрофы
- Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды

~ 30 миллионов веществ
~ 1-2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день
~ 40-70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно

в биосистемах.

Токсичность
имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить

вред организму (биологической системе) немеханическим путем.

токсиканта, приводящее к ее повреждению (т.е. нарушению ее функций, жизнеспособности)

или гибели.



Проявления токсического процесса -
внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы:
- клеточном:
- органном;
- организменном;
- популяционном.

- обратимыми структурно-функциональными изменениями

клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям,
подвижности, количества органелл и пр.);
- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);
- мутациями (генотоксичность).

Токсический процесс на уровне органа
(органотоксичность) или системы проявляется –

- функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр.);
- заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др.)
- неопластическими процессами.

болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые,

смертельные)
Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие);
Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид);
Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр.)

заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов;
- нарушением

демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр.)
- падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и

населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях
Задачи токсикологии:
1. Определение количественных характеристик токсичности и опасности вещества - токсикометрия
2. Изучение процессов, происходящих с веществом при прохождении его через организм ( резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.) – токсикокинетика
3. Изучение процессов, происходящих с организмом при воздействии на него токсиканта ( проявления, механизм токсического действия, патогенез, формы токсических процессов) – токсикодинамика
4. Изучение факторов, влияющих на токсичность (особенности организма, особенности вещества, условий окружающей среды и др.)

определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы

токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее.

изучаются закономерности резорбции

ксенобиотиков в организм, их распределения,
биотрансформации и экскреции.



Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.

Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах.

кровяное или лимфатическое русло организма.

Распределение - транспорт вещества кровью и

поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.

Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика. Диффузия –

перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10-2с, 1 мм-100с). Фильтрация – движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления. Осмос – перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества. Активный транспорт – движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки. Цитоз – транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз.

Процессы переноса веществ в организме

(13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от

друга биологическими барьерами.

В организме человека
~ 6*1014 клеток
(600 триллионов)

Все биологические
барьеры организма -

более или менее сложная
совокупность
биологических мембран
толщина ~ 10 нм

отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.
Основные свойства барьеров

внешней среды в кровяное или

лимфатическое русло организма.

В резорбции токсикантов, в основном, участвуют:

Легкие – ингаляционное воздействие;

Кожа – трансдермальное воздействие;

Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие.

Отделы дыхательной системы
(40

типов клеток):

Назофарингеальный ( полость носа, ротовая полость, гортань): согревает, увлажняет, очищает от крупных аэрозолей
Трахеобронхиальный: восходящий муко-цилиарный ток (1 – 4 мкм/мин)








Легочный: ацинусы, альвеолы

(23 генерации)


А. Проводящая зона Z

= 0 - 16
(трахея, бронхи, бронхиолы,
терминальные бронхиолы)

Б. Транзиторная и респираторная зоны Z = 17 – 23
(ацинусы - дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы)

В легких человека 600 - 800 миллионов альвеол

мембраны Толщина мембраны – 0,2-0,8 мкм Площадь мембраны

– 70 - 140 м2 (статическая) Динамическая площадь мембраны - 3750 м2 (кровоток 5л/мин, эр.~2.5*1013 площадь эр.~1.5*10 –10) Газообмен ~ 0.1с Клеточный состав: альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен; альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ; макрофаги – 6% клетки интерстиция – 37%

47,0
фосфатидилхолин 30,0
Нейтральные липиды: 5 %
Холестерол, свободные жирные кислоты
Белки: 10

%
Сурфактантные белки А, B, C, D

Сурфактант – антиателектатический фактор

Функции сурфактанта:
Уменьшение поверхностного натяжения плёнки тканевой жидкости, покрывающей альвеолярный эпителий, что способствует расправлению альвеол и препятствует слипанию их стенок при дыхании.
Улучшение газообмена, (липофилен, способствует растворению дыхательных газов).
Препятствует испарению воды.
Защитная фунция, так как химически инертен.
Бактерицидная.
Иммуномодулирующая.
Стимуляция активности альвеолярных макрофагов.
Формирование противоотёчного барьера, который предупреждает проникновение жидкости в просвет альвеол из интерстиция.

Закон Лапласа

15% от массы тела; площадь: 1,5 – 2 м2; толщина:

0,8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм

Пути поступления:
- трансэпидермально
- трасфолликулярно
- трансгландулярно

Факторы, влияющие на
резорбцию:
- липофильность
- агрегатное состояние
- дисперсность аэрозоля
- площадь
- анатомическая область
- интенсивность кровотока

Усиливают резорбцию:
механические повреждения,
мацерация, раздражение,
органические растворители

содержимого отделов ЖКТ
неодинаковая площадь всасывающей поверхности
количество и качество пищи,

принятой вместе (до, после) с токсикантом

к снижению содержания токсиканта в

организме.
Она включает процессы:
биотрансформации ксенобиотика и его
экскреции (выведения).

Органы экскреции:

Почки;
Легкие (для газов и летучих соединений);
Печень;
Слизистая оболочка ЖКТ;
Кожа и ее придатки.

выводятся продукты обмена веществ,

многие
ксенобиотики и продукты их метаболизма.

В почках человека 3-4 миллиона нефронов
Нефроны: корковые и юкстамедулярные
Нефрон состоит из: - клубочка,
- проксимального извитого канальца,
- петли Генле,
- дистального извитого канальца

реабсорбция

Канальцевая секреция

Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков)
Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы,
аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др.
- пассивная обратная диффузия всех липофильных
веществ, неионизированных молекул кислот и
оснований
Секреция: - органические кислоты и основания

процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную

для скорейшей экскреции.

Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков:
(цитозоль, гладкий ЭПР)
Фаза окислительной, восстановительной,
гидролитической трансформации молекулы
II. Фаза синтетических превращений (конъюгации)
(фаза истинной детоксикации)

галогенированные углеводороды,
предельные углеводороды,
спирты,
эфиры и др.

При этом изменяются

свойства мембран:
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.

Это приводит к модификации
физиологических функций мембран.
На уровне организма такое действие
неэлектролитов на нервную
систему проявляется
наркотическим действием.

окислители и др. При этом изменяются свойства среды: - pH среды При

интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых.

с определенными структурными элементами живой клетки.

Рецептор (биомишень) –
любой структурный

компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие:
- «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции.
- «Активные» рецепторы

1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор»
(нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан)

В организме человека
~6* 1014 клеток
(600 триллионов)

и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.

2. Структурные элементы

клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.

3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;

каждый нейрон имеет ~104 синапсов
~17 типов медиаторов
~60 типов пептидов-нейромодуляторов

Механизмы действия

нейротоксикантов:

Влияние на синтез, хранение, метаболизм высвобождение и обратный захват нейромедиатора
Непосредственное действие
на селективный рецептор
Изменение сродства рецептора к нейромедиатору
Изменение скорости синтеза, разрушения и распределения рецепторов в тканях
Модификация механизмов сопряжения между
рецептором и эффекторной системой клеток

Нарушения моторных, сенсорных, регуляторных, секреторных функций нервной системы, а также памяти, мышления, эмоций, поведения

действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса.

Механизм

токсического действия -
взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса.

Токсический процесс -
формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т.е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели.