Кафедра химической технологии лекарственных веществ (ХТЛВ)

к.хим.н., доцент

Курс «Основы химической технологии»
Лектор -
Иозеп Анатолий Альбертович, профессор

кафедры ХТЛВ, д.фарм.наук, профессор.

- МК (9), КР (2) и экзаменационные
3. Технологическая карта
4. Календарные

планы
5.Другие материалы (МУПЗ, МУСР)
Учебник:
А.А. Иозеп, Б.В. Пассет, В.Я. Самаренко, О.Б.Щенникова
Химическая технология лекарственных веществ. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ.– СПб.: Изд. «Лань», 2016

органического соединения, но в промышленности наиболее широко применяют
метод сульфирования -

прямое замещение атома водорода на сульфогруппу.
Различают С-, N- и О-сульфирование в зависимости от того, у какого элемента замещается атом водорода. О-Сульфирование называют также сульфатированием.
Сульфогруппы находятся в молекуле многих ценных лекарственных веществ (сульфаниламиды, таурин, хонтроитинсульфат, гепарин и др.). Кроме того, сульфосоединения являются промежуточными продуктами в синтезе лекарственных веществ и витаминов.
Другие понятия: субстрат, реагент, промежуточный и целевой продукт

растворении серного ангидрида в концентрированной серной кислоте и представляет собой

раствор SO3 в смеси кислот: серной, двусерной (H2S2O7), трисерной (H2S3O10) и других полисерных кислот.
3.Серный ангидрид — это общее название нескольких модификаций триоксида серы, который существует в виде мономера, циклического тримера, полимера и других формах.
Область применения реагентов:
бензол и более активированные арены - серная кислота;
малоактивные субстраты - олеум различной концентрации или сульфотриоксид.

серного ангидрида в инертных растворителях
4.Сульфирование растворами серного ангидрида в инертных

растворителях

метода:
- Схема реакции «сульфирования в парах»
- Схема реакции «сульфирования запеканием»

схеме:

- Отличием сульфирования от других реакции SE является обратимость, которая

в наибольшей степени проявляется лишь в серной кислоте.

- Реакционная вода способствует диссоциации серной и сульфоновой кислот с образованием протона (электрофила), что приводит к десульфированию. В случае олеума и сульфотриоксида концентрация протона крайне низка и реакция сульфирования практически необратима

- в порядке возрастания активности;
которые имеются в серном ангидриде

или образуются в олеуме и при диссоциации кислоты:

- Сама H2SO4 не является электрофилом и не способна сульфировать органические соединения.
- Молекулы органического соединения могут одновременно взаимодействовать с разными электрофильными частицами, и реакция может протекать по нескольким схемам.

строением субстрата (кинетический фактор), однако сульфирование процесс обратимый, поэтому направление

реакции может зависеть и от устойчивости продуктов реакции (термодинамический фактор)
Электронодонорные (Д) заместители в арене стабилизируют s-комплекс и облегчают прохождение реакции, а электроноакцепторные (А) — затрудняют.

Если принять скорость реакции бензола за единицу, то относительная скорость реакции фенола в тех же условиях будет примерно на 8 порядков больше, а нитробензола — меньше.

~ 73 кДж/моль (является суммой экзотермического процесса взаимодействия SO3 с

субстратом и эндотермического — диссоциации H2SO4 с образованием SO3).
В реальном процессе ~150 кДж/моль, за счет теплоты разбавления серной кислоты реакционной водой.
сульфирования серным ангидридом (олеумом) составляет около 200 кДж/моль (нет затрат на образование SO3).

как гомогенная реакция.
2. Кислота диссоциирует по 2 схемам: с

образованием протона и сульфирующих частиц:

Чем больше концентрация кислоты (меньше воды), тем больше образуется электрофильных (сульфирующих) частиц, и тем быстрее идет реакция.
Реакционная вода - образуется в результате реакций:

- и способствует кислотной диссоциации кислот (равновесие смещается вправо). Концентрация электрофильных частиц, которая даже в 100 %-ной кислоте менее 1%, уменьшается, и скорость реакции резко снижается.

при которой она еще способна сульфировать соединение.
За величину «-сульфирования»

принимают концентрацию серной кислоты, при которой скорость образования продукта составляет менее 1 % за час.
Эта величина полезна при определении концентрации и массы реагента, необходимых для сульфирования данного субстрата.
Минимальное количество серной кислоты или олеума, необходимое для моносульфирования 1 моль соединения, может быть вычислено по формуле:

где С — начальная концентрация сульфирующего агента в % SO3

обратимость процесса.
Для получения α-нафталинсульфокислоты рационально применять 100% кислоту, чтобы

уменьшить содержание воды в реакционной массе и предотвратить десульфирование продукта реакции.
При получении β-нафталинсульфокислоты следует брать серную кислоту, содержащую воду, чтобы способствовать гидролизу побочного α-изомера (β-изомер в этих условиях не десульфируется).

- образуется преимущественно орто-изомер, а при 100 °С — пара-изомер. Наконец,

при избытке реагента возможно полизамещение и окисление.
В. В зависимости от активности субстрата и желательного направления реакции процесс ведут в одних случаях с нагревом, а в других — с охлаждением реакционной массы.

Б.Влияние температуры на направление реакции

А.Температурный коэффициент:
Для бензола и его гомологов в зависимости от энергии активации, повышение температуры на каждые 10 °С увеличивает скорость сульфирования в 1,5—2 раза.

скорости реакции (вследствие разбавления кислоты реакционной водой);
3.Отсутствие возможности сульфирования

малоактивных субстратов;
4.Окислительные и агрессивные свойства реакционной среды;
5.Технологические и экологические трудности на стадии выделения продукта (избыток реагента требует больших количеств нейтрализующих средств, усложняет технологию и образует большое количество отходов).
Некоторые недостатки можно устранить удалением образующейся воды из реакционной массы и другими методами («Сульфирование в парах» «Сульфирование запеканием»).

реакционной массы, либо с избытком летучего субстрата (бензолом, толуолом и

др.), либо (в случае высококипящих углеводородов) со специально введенным в реакционную массу инертным азеотропным агентом (хлороформом, лигроином и др.).

При сульфировании бензола «в парах»:
+ а)снижается расход серной кислоты в 1,8 раза по сравнению с обычным сульфированием;
б)сохраняется концентрация сульфирующих частиц в течение всего процесса;
а)снижается скорость сульфирования (вследствие уменьшения концентрации H2SO4 в реакционной массе);
б)процесс идет при более высокой температуре, необходимой для эффективного удаления воды.

бензола «в парах» 1 — реактор, 2 — сепаратор, 3

— холодильник, 4 — испаритель

разбавленной серной кислоты получают соль, которую выделяют и нагревают до

180—190 °С («запекают»). При этом образуется п- или о-аминосульфокислоты. Раньше «запекание» соли осуществляли в специальных печах.
В настоящее время сульфат амина нагревают в среде полихлорбензолов: Первоначально азеотропно отгоняют воду. Затем реакционную массу выдерживают при 180 °С и отгоняют растворитель. Далее добавляют раствор NaOH и отгоняют с острым паром остатки полихлоридов и ароматического амина. Соль продукта остается в аппарате.

ароматических аминов);
- энергоемкость;
- многостадийность.

Достоинства – экологичность и возможность использования

эквивалентное количество кислоты разной концентрации.

сульфомассе, поэтому их чаще всего выделяют в виде солей после

нейтрализации реакционной массы.
Нейтрализующими агентами обычно являются:
сода, сульфит натрия, мел, известь и щелочь.
Химизм процесса нейтрализации сульфомассы:
2ArSO3H + Na2CO3 (Na2SO3)  2ArSO3Na + CO2 (SO2) + H2O
H2SO4 + Na2CO3 (Na2SO3)  Na2SO4 + CO2 (SO2) + H2O
 
2ArSO3H + Ca(OH)2 (CaCO3)  (ArSO3)2Ca + CO2 + (2)H2O
H2SO4 + Ca(OH)2 (CaCO3)  CaSO4 + (CO2) + (2)H2O

растворе или в осадке), поэтому при выборе нейтрализующего агента следует

это учитывать.
При разделении натриевых солей требуются многочисленные их переосаждения, упаривания и фильтрации растворов, что связано с энергетическими и временными затратами, с коррозией оборудования.
Недостаток нейтрализации солями сернистой и угольной кислот - выделение газов. Возможен выброс реакционной массы.
Нейтрализация сульфитом выгодна только в производствах, где комбинируются процессы сульфирования и щелочного плавления продуктов сульфирования. Отходы производств взаимно используются (токсичность, экология):
ArSO3Na + 2NaOH = ArONa + Na2SO3 + H2O
2ArSO3H + Na2SO3 = 2ArSO3Na + SO2↑ + H2O
2NaOH + SO2 = Na2SO3 + H2O

а кальциевые соли сульфокислот, как правило, растворимы в воде, что

позволяет избавиться от неорганических солей.
При нейтрализации сульфомассы известью не образуется углекислый газ, но мел дешевле, и при его использовании образуется легко фильтрующейся осадок. Раствор, полученный после фильтрации осадка, упаривают и осаждают аренсульфонат кальция.
Перевод кальциевой соли в натриевую осуществляют по схеме:
(RSO3)2Сa + Na2CO3 = 2RSO3Na + СаСО3↓ (!)
- Свободные сульфокислоты выделяют с помощью ионообменных смол, либо хлороводорода.
- Таким образом, стадия выделения продукта сульфирования часто оказывается технологически более сложной и дорогой, чем стадия сульфирования (спокойная, хорошо управляемая реакция, коррозия оборудования незначительная).

активностью, которая сохраняется до конца процесса. Это объясняется высокой концентрацией

электрофильных частиц (SO3 и HSO3+), и отсутствием реакционной воды:

Недостатки: возможны побочные реакции (окисление, образование дисульфокислот, сульфонов и др.), поэтому их чаще всего используют в случае малоактивных аренов, устойчивых к окислителям;
- Серный ангидрид в отсутствие жидкого разбавителя использовать технологически сложно.
- При сульфировании анилинов олеумом сульфогруппа направляется в м-положение:

лабильные и ацидофобные соединения, без дезактивации аминов, пиридина и др.

субстратов, создавать практически безотходные производства.
Растворители: жидкий SO2, полихлорэтаны, метиленхлорид и др.
Сульфирование аренов идет по механизму SE, при этом электрофилом является SO3.
Активность серного ангидрида зависит от полярности среды, которая влияет на поляризацию молекулы триоксида серы и величину + заряда на атоме серы.

хороший растворитель (–10 °С), отвод тепла испарением растворителя.
Сульфатирование полисахаридов, температура –5-0 °С

комплексов повышается с увеличением электронодонорных свойств лиганда, но активность уменьшается.
Е+:

L .SO3 - в случае устойчивых и мало диссоциируемых комплексов и SO3 - легко диссоциируемый комплекс.