Клиническая фармакология основных групп антибактериальных препаратов

в концентрациях in vivo убивает или ингибирует рост микроорганизмов путем взаимодействия с конкретной

Определение

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) / Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций. Руководящие принципы для анализа риска противомикробной резистентности к пищевым продуктам CAC / GL 77-2011. 2011. Доступно с: http://www.fao.org/input/download/standards/11776/CXG_077e.pdf

препаратами, избирательно действующими на эти микроорганизмы

Цель антимикробной терапии – эрадикация

антимикробная терапия основана на разумном обоснованном клиническом суждении относительно наиболее

используемых антимикробных препаратов

Данные о локальной и региональной резистентности возбудителей бактериальной

позиционирования спектра препарата

Staphylococcus spp.

S. pneumoniae

H. influenzae

M. catarrhalis

Enterobacteriaceae

Pseudomonas spp.,

epidermidis
LRSE - linezolid resistant Staphylococcus epidermidis
VRE - vancomycin-resistant enterococci
VRSA - vancomycin-resistant Staphylococcus

(ПСБ2а)
Активное выведение
антибиотика из
микробной клетки (эффлюкс)

у P.aeruginosa есть транспортные

Энзимотивная
инактивация антибиотиков

бета-лактамазы, аминогликозидтрансферазы,
хлорамфениколтрансферазы

Нарушение проницаемости
внешних структур микробной
клетки

у грамотрицательных бактерий,
возможна полная или частичная утрата
поринов (воронкообразные белковые структуры)
приводящая к снижению чувствительности

1

2

3

4

механизм

пример

– дополнительный ПСБ (ПСБ2а – устойчивость ко всем бета-лактамам)
S. pneumoniae

Сидоренко CB, 2017

Телаванцин – гликопептид
Цефтаролин – цефалоспорин
Цефтобипрол – цефалоспорин
Цефдиторен - цефалоспорин
Тигециклин -

Плазомицин (FDA 2018)
Оритаванцин (FDA 2014)
Цефтолозан-тазобактам (FDA 2014)
Цефтолозан + авибактам (FDA 2014)
Фидаксомицин (FDA 2014)
Меропенем+ваборбактам (FDA 2017)
Делафлоксацин (FDA 2017)
Цефидеракол
Азтреонам + авибактам

ЕСТЬ В РОССИИ

НЕТ В РОССИИ

http:grls.rosminzdrav.ru, 2017; FDA 2017

которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана -

Они имеют активность в отношении не продуцирующих β-лактамазу штаммов грамположительных

разрушается в кислой среде желудка.
Бензилпенициллин быстро выводится из организма.

очень медленно всасывается. Создает в организме депо пенициллина.
Бензатиновая соль

действию на гоно и менингококки.
Устойчив к воздействию кислого желудочного сока,

Тикарциллин

Уреидопенициллины
Азлоциллин
Пиперациллин

стафилококков.
В 20 раз уступает пенициллину в активности по отношению

тканей, костей и суставов, внебольничная пневмония, эндокардит, менингит, абсцесс головного

включает кокковые микроорганизмы, гемофильную палочку и ряд энтеробактерий (E.coli, P.

низкую биодоступность (20 – 40 %), прием пищи существенно уменьшает

и уреидопенициллины обладают широким спектром активности в отношении грамотрицательных возбудителей.

бета-лактам, результат
ферментации Streptomyces clavuligerus.
Клавуланавая кислота – мощный ингибитор бета-лактамаз
Точка

J. Klein. PIDJ, 2003;22:S139-48

Точка приложения
бета-лактамаз

N.gonorrhoeae, H.influenzae, E.Coli, Klebsiella spp.
cульбактам
S.aureus, S.epidermidis, N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenzae,

Therapy, 2010

инфекции
Инфекции кожи и мягких тканей

Госпитальные инфекции

Пневмония
Интрабдоминальные

ЦНС

GABAа
рецепторы
ЦНС

активация
связывание
судорожная готовность

в отношении грамположительных кокков (стафилококки). Они стабильны к β-лактамазам, продуцирующимися

более широким спектром действия и активностью в отношении грамотрицательных бактерий.

Проникают через наружные слои клеточной мембраны, более устойчивы к плазмидным

pneumoniae
(n=1031)
Диапазон
H. influenzae
(n= 1001)
Диапазон
Козлов Р.С. И соавт. Пульмонология, 2011,

В. Б. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2016, 21 (4), С.219-225

период полувыведения среди цефалоспоринов III поколения.
Это позволяет вводить его

продуцирующих БЛРС и устойчивых к незащищенным цефалоспоринам III-IV

Возможность применения

доказанная высокая
эффективность
(+) низкая токсичность
(-) не активны в отношении анаэробов

цефтазидим от разрушения бета-лактамазами класса А, С и некоторыми бета-лактамазами

ЗавицефтаТМ

мочевыводящих путей
внутрибольничной пневмонией, включая ВАП
для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными

https://www.pfizer.ru/node/6631

дальнейшего повышения эффективности лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными возбудителями (Enterobacter, Serratia,

бактерий
высокое сродство к ПСБ
низкое сродство к -лактамазам
сбалансированный антимикробный спектр

активность в отношении синегнойной палочки.
Доза: внутривенно или внутримышечно по 0,5-1

за счёт
значительного повышения аффинности молекулы цефтобипрола к пенициллиносвязывающим белкам (ПСБ),
включая ПСБ-2а,

Infect. 2007 Jun;13 Suppl 2:25-9. Review.
ЗефтераМТ

вызванных только грамположительными возбудителями.
рекомендуемая длительность терапии составляет 7-14 дней.
V поколение,

стопу без сопутствующего остеомиелита.


Внебольничная пневмония

anginosus
Streptococcus dysgalactiae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytoca
Morganella morganii
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae

пневмония, вызванная чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов

минут
Scott LJ. Ceftaroline Fosamil:
A Review in Complicated Skin and

Зинфоро™

без антипсевдомонадной активности
Эртапенем (2002)

во время митоза
2. проникают в микроб через трансмембранные F- пуриновые

Механизмы, свойственные только карбапенемам


1. более высокое сродство к ПСБ 2
2. проникают в микроб через трансмембранные Д2 - белки
3. постантибиотический эффект (до 10 часов)
4. подавляют выработку и освобождение эндотоксинов Гр (-) бактерий

остальные)
Де-эскалационная терапия
Пациенты с иммуносупрессией

микрофлорой:

инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
осложненные инфекции

(азалиды)

Эритромицин

связываются с 50S субъединицей рибосом, ингибируют реакции транслокации и транспептидации

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

стрепто и стафиллококков: S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (кроме

кратность введения
доказанная высокая клиническая и биологическая переносимость
не только бактеристатическое, но

2010, 12:1-13
Савинова ТА, и соавт. Антибиотики и химиотерапия 2010, 55:12-20.
Mayanskiy

Сидоренко СВ, 2017

и органах
создают высокие внутриклеточные концентрации
плохо проходят через ГЭБ и

Концентрация мг/л

инфицированные ткани
Соотношение концентраций в легочной ткани и плазме: Эритромицин –

Макрофаг

Макролид/азалид

Кровь

После распределения в ткани значительная часть макролидов поглощается фагоцитами, не влияя на их функцию, и транспортируется к очагу инфекции

В очаге воспаления препараты высвобождаются в ответ на присутствие бактерий

осуществляющих биотрансформацию ЛС, ксенобиотиков, а также участвующих в синтезе стероидных

CYP
Повышение
эффективности
вплоть до развития
нежелательных реакций
ЛС

CYP3A4
УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВАРФАРИНА
В ПЕЧЕНИ НА ЦИТОХРОМЕ CYP3A4

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ВАРФАРИНА В

Гематомы,
кровотечения

Концентрация

линкомицин, получаемый из Streptomyces lincolnensis, и клиндамицин - полусинтетическое производное

пептококк, пептострептококки, фузобактерии
бактероиды (включая большинство штаммов B.fragilis)
токсоплазмы, пневмоцисты.

линкомицина, составляя 90% и 30% соответственно.
В терапевтически значимых концентрациях

3 - 4 раза в сутки. Парентерально по 0,6 -

проводимости
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, псевдомембранозный энтероколит
Гепатотоксичность,

у женщин)

типа

Ферменты ответственные за:
- раскручивание и сшивку концов ДНК бактерий

Эффект
бактерицидный

бактерий, в первую очередь, энтеробактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера,

отит.
Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.
Кишечные

вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).
Сепсис.
Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.
Нейтропеническая лихорадка.

(2%)

FDA о тендините и разрыве сухожилия
2009 г. – FDA дисплопия
2011

о риске тендинита, разрыва сухожилия, повреждения центральной нервной системы, периферической

ФТОРХИНОЛОНЫ. FDA ПРИЗЫВАЕТ РЕЗКО ОГРАНИЧИТЬ ПРИМЕНЕНИЕ

FDA, 2016

по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA)

Из кокков к тетрациклинам остались наиболее чувствительны менингококки и M.

пассивной диффузии и энергозависимого транспорта проникают внутрь клеток человека (действуют

1час до или через 2 часа после еды и местно.

Бореллиоз
Риккетсиозы (сыпной тиф, пятнистая лихорадка, Ку- лихорадка), малярия, лептоспироз
Инфекции, вызванные

животе, тошноту рвоту, диарею. Отмечена гепатоксичность вплоть до развития жировой

рибосом (30 s)
бактерисТАТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ


дозозависимая активность

spp., Enterobacter spp., Serratia spp.).
Все препараты группы действуют на

различных форм туберкулеза.
Применяется и для лечения особо опасных инфекций:

эффектом в отношении микобактерии туберкулеза. В последние годы среди госпитальных

включая P. Aeruginosa, резистентных к гентамицину, и другим препаратам II

Время > МПК

Уровень МПК (мкг/

Время

Концентрация в сыворотке (мкг/мл)

MN Dudley, Griffith D. In: Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice, 2000

бета-лактамов является время, в течение которого концентрация антибиотика превышает его

микроба 2
Доза антибиотика
Доза антибиотика
МПК для микроба 3
МПК для микроба

и накапливаются в них

Нарушение структуры и функции волосковых клеток и

моче, снижение концентрационной способности

длительное использование приводит к накоплению

сочетание с нефротоксичными

почек ДО и ПОСЛЕ
Аудиометрия
Ограничение курса до 5 дней
Исключение других

(80- е г о д ы )
ТЕЛАВАНЦИН (2000-е)
ДАПТОМИНЦИН (2014)
ОРИТАВАНЦИН
ДАЛБАВАНЦИН




ЛИПОГЛИКОПЕПТИДЫ

бактерицидный или бактеристатический (энтерококков, некоторых стрептококков )

клинической эффективностью в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков. Гликопептиды также высокоактивны

инфицированных шунтов, катетеров,
клапанов и тд.;
псевдомембранозный колит - Cl.diffecile и

и мочевины в крови, анурия) - 5%
ЦНС: головокружение, головная боль.
Ототоксичность:

agalactiae
Streptococcus anginosus group (includes S. anginosus, S. intermedius, and

http://www.vibativ.com/

- Телаванцин также связывает с бактериальной мембраной и разрушает ее.

Эффект
Бактерицидный.
http://www.vibativ.com/

– 90%
Время сохранения терапевтической концентрации – 24ч.
Кратность назначения (раз/сутки) –

http://www.vibativ.com/

и ИВЛ-ассоциированые пневмонии вызванные чувствительными штаммами Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные

/

review and
the role of telavancin in their treatment. Clin

10 мг/кг путем в/в инфузии продолжительностью не менее 60 мин

на 7–14 дней

ВибативТМ

в месте инфузии (зуд, сыпь, покраснение)
Clostridium difficile ассоциированная диарея

Streptococcus agalactiae,
Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis,
Streptococcus pyogenes*,
стрептококки группы

Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

al. The safety and efficacy of daptomycin for
the treatment

КубицинТМ 

сухой или влажной мокротой), одышку, при аускультации выявляются сухие хрипы

Нежелательные явления

bacterial skin and skin structure infections.
Expert Opin Pharmacother. 2015

Внутривенно капельно
в течение 30 минут
по 1,5 г 1 раз в неделю

КсидалбаTM

мембраны, в результате чего прекращается образование сферопластов.
Активен в отношении грамположительной

Agarwal R., et al. Clin Microbiol Infect . 2017 сент. 4. pii: S1198-743X (17) 30491-3. doi: 10.1016 /

раз в неделю.
Высшая суточная доза: 1,5 г.
Высшая разовая доза: 1,5

И СЕТЕВОЙ-МЕТА-АНАЛИЗ
Agarwal R., et al. Clin Microbiol Infect . 2017 сент. 4.

в месте инфузии (зуд, сыпь, покраснение)
Clostridium difficile ассоциированная диарея

http://www.vibativ.com/

активность в отношении ванкомицин-резистентных энтерококков (VRE) и стафилококков со сниженной

бактерий

эффект:
бактеристатический

вызванные метициллин - резистентными штаммами Staphylococcus aureus (MRSA)

обратимая анемия и тромбоцитопения.
Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы,

раз в сутки в течение 6 дней

eсть в/в путь введения
 Kisgen

ингибированию синтеза белка
бактериостатик
спектр:
Staphylococcus aureus (включая MRSA и MSSA); 
Streptococcus spp; Enterоcoccus

30S

бактеристатическое действие.

даптомицином и превосходит ванкомицин
Действует на Грам(-) бактерии
(кроме P.aeruginosa, Proteus spp.)

шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6

пневмония

на микобактерию туберкулеза.
Препараты высокоактивны в отношении стафилококков, множественно резистентных

расположенных микроорганизмов, особенно быстроразмножающихся внеклеточных возбудителей.

дапсоном и другими противолепрозными средствами),
Легионеллез (в сочетании с макролидами).
Применяются

белками плазмы — 84–91%.
Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8 –12 ч.
В терапевтических

гемолитическая анемия.
Со стороны органов ЖКТ
Канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность,

язвенный колит
печеночная энцефалопатия

SYNERCID
30% quinupristin (streptogramin B) / 70% dafopristin

пневмония (лечение и профилактика)

Токсоплазмоз

Yersinia
E. Coli
Shigella spp.
Salmonella spp.

жидкости и в клетки,

Для создания концентрации необходимо вводить

в ПК, возможно использовать при терапии ИМВП

на уровне 80-S-субьед.рибосом в к-ках Er ряда


Эффект:
бактеристатический

(бактерицидный на Haemophilus типа

Абсцесс мозга
Системный сальмонеллез ( тифозная лихорадка) – 92% штаммов сальмонел

мозга Haemophilus типа b, пневмококки, N. Meningitidis

при системном сальмонеллезе –

железы или слизистой оболочки 12 –п. кишки
** первоночально не активен,

ответственные за апластическую анемию
относят к средствам, дозу которых

в плазме крови (ПК)* мкг/мл

проходит ч/з 2-3 недели
но, с частотой 1: 24000-1: 40000

ферментов в митохондриях миокарда
Гематоксичность - ингибирование

флора

- 2-2,5 ч, в моче - 4 ч
не связывается с

дискомфорт в животе, диарея.
Аллергические реакции
сыпь, крапивница, кожный зуд