Клиническая фармакология противовирусных лекарственных средств

(Ацикловир, Валацикловир, Фамцикловир)

3. Противоцитомегаловирусные препараты (Ганцикловир, Валганцикловир, Фоскарнет 

4. Препараты с

расширенным спектром активности (Рибавирин, Ламивудин, Интерфероны

Классификация противовирусных средств

(арбидол)
4.Имидазолил этанамид пентадионовой кислоты (ингавирин)
5.Интефероны и индукторы интерферонов
6.Гомеопатические ЛС (оциллококцинум

и др.)

Противогриппозные средства

подавляют «раздевание» вируса: при подавлении функции белка М-2 блокируется выход

вируса в цитоплазму
Римантадин в 4-10 раз активнее
Чувствительность и устойчивость вирусов к обеим препаратам перекрестная
Требуется осторожность при применении у пожилых лиц

Механизм действия и активность адамантанов

При неосложненносм гриппе, лечение начатое на ранней стадии заболевания уменьшает

длительность лихорадки и ускоряет выздоровление на 1-2 сут как у взрослых, так и у детей.
В 30% случаев на фоне лечения формируется резистентность к препаратам.

Эффективность адамантанов при гриппе А

ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа А и В;

Подавление активности нейраминидазы приводит

к агрегации вирусов на поверхности клетки и замедлению их распространения в дыхательных путях.

Ингибиторы нейраминидазы

Оз-карбоксилата, биодоступность последнего 80%.
Смакс-2,5-5 часов, Т1/2 Оз и Оз-карбоксилата

1-3 и 6-10 часов соответственно.
При приеме занамивира биодоступность менее 5%, поэтому применяется местно капельно или ингаляционно.

Фармакокинетика

и на 40-50% уменьшается частота бактериальных осложнений.
Короткие курсы Оз (7

сут) защищают от заражения гриппом в тех случаях, когда в семье уже есть заболевшие.

Эффективность

гриппом
-Тяжелое, осложненное течение, быстрое прогрессирование симптомов болезни.
-Амбулаторные пациенты с

высоким риском осложнений.
Цель терапии:
-снижение продолжительности на 1-2 дня
-снижение числа госпитализации и развития осложнений
-снижение тяжести заболевания и летальности у госпитализированных пациентов.

Показания для применения противовирусных ЛС при гриппе

человека 1-го типа (англ.: herpes simplex virus type 1 —

HSV-1; human herpes virus type 1 — HHV-1);
2) вирус простого герпеса 2-го типа (вирус генитального герпеса, или вирус герпеса человека 2) (HSV-2, или HHV-2);
3) вирус ветряной оспы/опоясывающего герпеса, или вирус герпеса человека 3-го типа (varicella-zoster virus — VZV, или HHV-3);

ПОДСЕМЕЙСТВО БЕТА.
5) цитомегаловирус, или вирус герпеса человека 5-го типа (cytomegalovirus — CMV, или HHV-5);
6) вирус герпеса человека 6-го типа (HHV-6);
7) вирус герпеса человека 7-го типа (HHV-7);

ПОДСЕМЕЙСТВО ГАММА.
4) вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4-го типа (Epstein-Barr virus — EBV, или HHV-4);
8) вирус герпеса человека 8-го типа, или человеческий вирус саркомы Капоши (HHV-8, или human Kaposi’s sarcoma virus — HKSV).

Классификация семейств вируса герпеса

ДНК.
При фосфорилировании ацикловира, осуществляемой вирусным ферментом тимидинкиназой (причем этот процесс

происходит только в инфицированных клетках) , ацикловиртрифосфат встраивается в полинуклеотидную цепь герпетической ДНК и прерывает дальнейший синтез молекулы, блокируя тем самым репродукцию вируса.

Противовирусная химиотерапия Альфа-герпесвирусной инфекции.Ацикловир

-низкая токсичность,
Недостатки:

- неодинаковая эффективность при различных герпетических инфекциях,
-воздействие только на реплицирующийся вирус и
-возможность формирования резистентности к препарату.
- низкая биодоступность, поскольку при пероральном приеме всасывается лишь около 15% действующего вещества, а период полувыведения из плазмы крови составляет только 2,0–2,5 часа. Это создает необходимость частого приема относительно высоких доз препарата (5–8 раз в сутки по 200–800 мг), что существенно снижает комплаенс терапии.
.

Ацикловир

5 раз в сутки (при рецидивах орофациального и генитального герпеса)

либо 800 мг 5 раз в сутки 5–10 дней (при эпизодах опоясывающего герпеса);

Ацикловир. Стратегии применения.

препаратом в дозе 400 мг 2 раза в сутки или

200 мг 4 раза в сутки per os при частых рецидивах локализованного кожно-слизистого герпеса (≥6 в течение1 года), диссеминированном кожном герпесе, при редких, но тяжелых рецидивах, а также при вторичных изменениях в психике, связанных с фобией очередного обострения (например при так называемом менструальном генитальном герпесе);
 

Ацикловир.Стратегии применения

тела каждые 8 ч на протяжении 7–14 дней (для взрослых),

применяемая в случае тяжелых органных поражений, вызванных HHV-1, HHV-2 и HHV-3 (вирусный энцефалит, пневмонит, хориоретинит, гепатит и др.); новорожденным с генерализованной HHV-2-инфекцией препарат вводят в дозе 10 мг/кг 3 раза в сутки 10–14 дней, а детям в возрасте от 3 мес до 12 лет — в дозе 250 мг на 1 м2 поверхности тела каждые 8 ч.
 

Ацикловир.Стратегии применения

вещество ацикловир под влиянием кишечного и печеночного фермента валацикловир-гидроксилазы.

Биодоступность препарата

выше, чем у ацикловира в 3–5 раз и составляет 54–70%. Поэтому валацикловир можно применять реже (2–3 раза в сутки), что делает терапию для больного более удобной.

Препарат обычно хорошо переносится, побочные явления отмечаются редко.

К валацикловиру, в отличие от ацикловира, чувствительны все виды герпесвирусов, однако наиболее высокая чувствительность у представителей альфа-подсемейства.

К недостаткам валацикловира относят отсутствие инфузионной формы препарата, что ограничивает его применение при тяжелых острых поражениях.
 

Валацикловир

группе ациклических аналогов гуанозина. Хорошо всасывается в тонкой кишке и

уже в кишечной стенке быстро превращается в активное соединение — пенцикловир (биоусвояемость составляет около 77%). Период полужизни в крови такой же, как и у ацикловира (2,5 ч).
Механизм действия фамцикловира также аналогичен таковому у ацикловира, отличия состоят в более выраженной селективности по отношению к зараженным клеткам (тропность тимидинкиназы вируса в 100 раз выше к пенцикловиру, чем к ацикловиру) и в более длительном периоде внутриклеточной полужизни (7–20 ч по сравнению с 0,7–1 ч у ацикловира), поэтому эффективность терапии менее зависима от концентрации препарата в сыворотке крови, чем в случае лечения ацикловиром.
Препарат эффективен в лечении инфекций, вызванных HHV-1, HHV-2, HHV-3, вирусом Эпштейна — Барр, цитомегаловирусом и вирусом гепатита В. Фамцикловир в некоторых случаях может быть применен в случае резистентности к ацикловиру.
Недостатком фамцикловира является высокая стоимость.

Фамцикловир

таковым у ацикловира, однако не требует активного участия вирусной тимидинкиназы,

поэтому препарат применяют преимущественно при тех герпетических инфекциях, при каких недостаточно эффективен ацикловир (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7).
Существенным недостатком препарата является его сравнительно высокая токсичность, поэтому ганцикловир следует назначать строго по показаниям — при реактивированных формах указанных инфекций, которые приводят к тяжелым органным поражениям.

Ганцикловир

меньшей степени — РНК- полимеразы. При этом препарат связывается с

пирофосфатом и частично ингибирует нуклеозидтрифосфат, что опосредует терапевтический эффект.
Эффективен по отношению к HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7, однако сравнительно высокая токсичность несколько ограничивает широкое применение этого препарата (считается средством второго ряда).
При применении фоскарнета необходима дополнительная гидратация, в частности вводят около 1 л физиологического раствора, завершая инфузию за 15 мин до начала введения препарата. Фоскарнет редко индуцирует полинейропатию, связанную с нарушением водно-­солевого обмена, которую можно спутать с герпетической.

Фоскарнет

отсутствие эффекта последействия,
иммуносупрессивное воздействие, синергичное с вирус-индуцированной иммуносупрессией,
Побочные эффекты

(особенно у ганцикловира и вальганцикловира),
Развитие резистентности к препарату. Различают моно- и мультивалентную резистентность..

Недостатки противовирусной химиотерапии

количество бета- и гамма-­интерферонов.
Рекомбинантные интерфероны в своем составе

содержат только одну разновидность молекулы альфа-интерферона и получены генно-инженерным путем.

Интерфероны

нормального иммунного ответа..

Они сами не могут оказывать никакого воздействия на

чужеродные антигены и служат исключительно для передачи информации от одной клетки другим.

ИНТЕРФЕРОН

белков оболочки вируса через активацию внутриклеточных ферментов протеинкиназа и аденилатсинтетаза.

Протеинкиназа разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, что подавляет белковый синтез.
Аденилатсинтетаза – вызывает синтез веществ разрушающих вирусную РНК.
Иммуномодулирующий эффект интерферонов – способность регулировать взаимодействие клеток участвующих в иммунном ответе. Эту функцию интерфероны выполнят, регулируя чувствительность клеток к цитокинам и экспрессию на мембранах клеток молекул главного комплекса гистосовместимости I типа (ГКГ1).

Интереферон

терапевтическое воздействие:
1) этиотропный эффект, причем как прямой виростатический путем непосредственной

блокады репликации, транскрипции и трансляции вирусных нуклеиновых кислот, так и опосредованный вируцидный благодаря потенцированию реакций спонтанной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и активности цитотоксических Т-лимфоцитов;
 

Механизм действия а-интерферонов

с ремиттирующим течением. Лечение эффективно, по крайней мере у 60%

пациентов.
Противовирусный эффект бета-интерферонов, как минимум, в 10 раз выше, чем у альфа-препаратов, однако более выраженный иммуносупрессивный эффект ограничивает их широкое применение.
В случае нейроинфекций бета-интерфероны могут иметь определенные преимущества, поскольку снижают проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Бета-интерфероны

клинический эффект опосредован усилением клеточного иммунитета, контролирующего эндогенный вирус
Препараты гамма-интерферона

эффективны в лечении при некоторых опухолях, индуцированных герпесвирусами, однако требуется применение более высокой дозы лекарственного средства. Применение препарата может быть полезно в случае рефрактерности или плохой переносимости альфа-интерферона, а также — резистентности опухолей к химиотерапии или наличии противопоказаний к проведению химиотерапевтического лечения.
Широкое применение гамма-интерферона ограничено их высокой стоимостью.
Гамма-интерферон безоговорочно показан при некоторых первичных иммунодефицитах, которые могут стать причиной реактивации герпесвирусов (изолированном дефиците гамма-­интерферона, дефиците миелопероксидазы фагоцитов, хронической гранулематозной болезни, дефиците STAT-1).

Гамма-интерфероны

интерферонотерапии.
Наиболее убедительные данные получены по отношению к препарату Ampligen (Aurelian

L. et al., 1987; Ablashi D.V. et al., 1994), однако его эффективность ниже, чем у интерферонов.
При исследовании у индукторов интерферона у 111 женщин с рецидивирующим генитальным герпесом в качестве дополнительного лечения к ацикловиру, показано дифференцированное усиление продукции провоспалительных цитокинов, альфа-интерферонов (йодантипирин), фактора некроза опухоли-альфа (циклоферон) и гамма-интерферона (тилорон), что было сопряжено с положительным клиническим эффектом.

Индукторы интерферонов

форме, обладает продолжительным действием. Проникает в ткани мозга, кишечника и

печени, что способствует применению его при разных заболеваниях.
Неовир – обладает способностью активации естественных киллеров. Выпускается в ампулах для уколов. Применяется при вирусных гепатитах, гриппе, опухолях.
Циклоферон – усиливает выделение всех видов интерферонов организма. Выпускается в ампулах и в виде растворимого порошка для инъекций. Назначается при вирусных формах воспалений печени, цитомегаловирусе, клещевом энцефалите, герпетических сыпях. Для этого препарата разработаны лекарственные схемы применения, проверенные в клиниках.
Полудан (полиаденур) – нашел основное применение в офтальмологии. Назначается при герпетических заболеваниях глаз.
Полигуацил– обладает хорошими способностями проникновения в паренхиматозные ткани, также применяется при бешенстве.
Кагоцел– воздействует преимущественно на кровь, селезенку, печень, почки и органы, содержащие лимфоидную ткань. Эта особенность позволяет применять его при локальных вирусных поражениях.
Рогасин – современная форма индукторов интерферона, эффективен в отношении вирусных гепатитов и новообразований.

Индкторы интерферона

вируса
Причины резистентности к противовирусной терапии