Слайд 1Лекции:
ОБМЕН ЛИПИДОВ
Дисциплина: Б1.Б.15. Биохимия
Специальность:
31.05.02 Педиатрия
НГМУ, кафедра медицинской химии
д.б.н., доцент
Суменкова Дина Валерьевна
Слайд 2Лекция 10
Ассимиляция пищевого жира
Липопротеины плазмы крови
Слайд 3Актуальность темы раздела «Обмен липидов»
Липиды играют важную роль в функционировании
живых организмов:
фосфолипиды – основа клеточных мембран
Знание биохимии липидов необходимо для
понимания научных основ профилактики заболеваний:
незаменимые ЖК - кардиопротекторы
Знание биохимии липидов необходимо для понимания патогенеза заболеваний, в основе которых – нарушение обмена липидов.
Знание биохимии липидов необходимо для понимания патогенеза заболеваний, объединенных в понятие «метаболический синдром», причина которых – увеличение массы жировой ткани (ожирение): сахарный диабет II типа, гипертоническая болезнь, атеросклероз
Слайд 4Актуальность темы лекции
Нарушение переваривания и всасывания жиров пищи является причиной
ряда заболеваний человека, связанных, например, с дефицитом жирорастворимых витаминов и
незаменимых жирных кислот
Нарушение транспорта липидов и обмена липопротеинов плазмы крови – транспортной формы липидов – также играет важную роль в патогенезе ряда заболеваний человека, сопровождающихся дислипопротеинемиями
Слайд 5План лекции
Общие понятия о липидах
(самостоятельное повторение курса химии):
Химия липидов: общие
свойства
Классификация липидов
Биологическая роль липидов
Ассимиляция пищевых жиров
Липопротеины плазмы крови
Слайд 6Цель лекции
Знать:
химическую сущность процессов усвоения пищевого жира (переваривания, всасывания и
транспорта липидов)
Использовать знания о переваривании, всасывании и транспорте липидов
для формирования представлений о механизмах развития заболеваний, связанных с нарушением ассимиляции пищевого жира и обмена липопротеинов
Слайд 7ОБЩИЕ ПОНЯТИЯ О ЛИПИДАХ (самостоятельное повторение курса химии)
ХИМИЯ ЛИПИДОВ: ОБЩИЕ
СВОЙСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ
Слайд 8Определение понятия «липиды»
Липиды (греч. «жир») - это химически гетерогенная группа
органических соединений, непосредственно или опосредованно связанных с жирными кислотами (ЖК)
Общие
свойства липидов:
относительная нерастворимость в воде
растворимость в неполярных растворителях
наличие высших алкильных радикалов в структуре молекул
Слайд 9Жирные кислоты
алифатические карбоновые кислоты
Насыщенные: СnH2n+1COOH
ω α 1
Н3С – (СН2)10 – СН2 – СН2 – СООН
тетрадекановая (миристиновая С13Н27СООН)
Ненасыщенные: Сn H(2n+1)-2m COOH
m – количество двойных связей (моно-, полиеновые)
13 12 10 9
Н3С – (СН2)4 – СН = СН – СН2 – СН = СН – (СН2)7 – СООН
октадекадиеновая (линолевая С17Н31СООН)
18:2; ∆9, 12 ряд ω-6
в природных жирах – четное число атомов С (12 – 24)
природные полиеновые ЖК имеют цис-конфигурацию
Слайд 10Физиологически важные насыщенные ЖК
(~ 40% в составе подкожного жира)
Слайд 11Физиологически важные ненасыщенные ЖК
Слайд 12Классификация липидов
Классификация Блора
Предшественники и производные липидов:
ЖК, спирты, альдегиды
ЖК, кетоновые тела, жирорастворимые витамины, стероидные гормоны
Простые липиды: ЖК +
спирт → сложные эфиры
Жиры (масла): ЖК + глицерол → ацилглицеролы
Воск: ЖК + высшие одноатомные спирты
Сложные липиды:
ЖК + спирт + другие группы → сложные эфиры
Фосфолипиды (ФЛ): ЖК + спирт + Р и другие компоненты:
глицерофосфолипиды (спирт - глицерол);
сфингофосфолипиды (спирт - сфингозин); ЖК + сфингозин → церамид
Гликолипиды: ЖК + сфингозин + углеводный компонент
галактозилцерамид, глюкозилцерамид, ганглиозиды (сиаловая кислота)
Другие сложные липиды: сульфолипиды, аминолипиды, липопротеины
Слайд 13СТРОЕНИЕ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ
ТАГ - нейтральный жир, основная масса пищевого жира
В организме
2 формы:
протоплазматический жир
резервное «топливо» (адипоциты)
R1-3 – ЖК, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая
Слайд 14СТРОЕНИЕ ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДОВ
R 1-2 – ЖК
Х – холин (фосфатидилхолин)
этаноламин (фосфатидилэтаноламин)
серин
(фосфатидилсерин)
инозит (фосфатидилинозитол)
глицерин (фосфатидилглицерол)
отсутствие группы Х – фосфатидная кислота
Слайд 15Физиологически важные
фосфо- и гликолипиды
Слайд 16Физиологически важные
фосфо- и гликолипиды
(продолжение)
Слайд 17Биологическая роль липидов
Основные функции и примеры
Энергетическая (1 г жира –
9,3 ккал = 38,9 кДж) и запасная (ТАГ жировой ткани
– депонированное «топливо»)
Структурная (глицерофосфолипиды, гликолипиды, холестерол - компоненты биомембран)
Пластическая (холестерол используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов, витамина Д3; дигидронафтохинон, или восстановленный витамин К – кофактор глутамилкарбоксилазы)
Теплоизоляционная (подкожная жировая клетчатка)
Механическая защита (висцеральный жир)
Электроизоляционная (неполярные липиды обеспечивают распространение волн деполяризации вдоль миелинизированных нервных волокон)
Транспортная (переносчики жирорастворимых витаминов)
Слайд 18Биологическая роль липидов
Основные функции и примеры (продолжение)
Регуляторная
внутриклеточная передача гормональных сигналов
(инозитолфосфатная система)
регуляция активности ферментов (фосфотидилсерин – протеинкиназа С, фактор активации
тромбоцитов - фосфолипаза А2)
регуляция апоптоза (церамид, сфингозин-1-фосфат)
антитромботический эффект (кардиолипин)
вазодилатирующий эффект (сфингозин-1-фосфат)
иммуномодулирующий эффект (эйкозаноиды)
возможное участие (работы последних лет!) в регуляции активности транскрипционных факторов и экспрессии генов (сфингозинфосфорилхолин – ядерный фактор NF-κB – экспрессия молекул адгезии)
Суточная потребность в жирах ~ 70 г
Слайд 19АССИМИЛЯЦИЯ (усвоение) ПИЩЕВОГО ЖИРА
ПЕРЕВАРИВАНИЕ
ВСАСЫВАНИЕ
ТРАНСПОРТ
Слайд 20
Этапы ассимиляции пищевых жиров
Эмульгирование – подготовка жира к перевариванию с
образованием мицелл переваривания
Переваривание (гидролиз) жира в тонком кишечнике
Образование и всасывание
смешанных мицелл
Ресинтез жира в энтероцитах
Формирование хиломикронов (ХМ) и их транспорт через лимфу в кровь
Метаболизм ХМ: «созревание» и действие липопротеинлипазы (ЛП-липазы)
Транспорт продуктов гидролиза ТАГ в ткани
Слайд 21ЭТАП 1.
Эмульгирование пищевого жира
Эмульгирование – образование мелких капелек жира (до
0,5 мкм) из больших липидных капель с участием амфифильных соединений
в 12-перстной кишке.
Значение процесса – создание условий для эффективного переваривания (обеспечение взаимодействия жира с ферментами):
образование гидратной оболочки, т.к. ферменты работают на разделе фаз «жир-вода»
увеличение поверхности контакта гидролаз с молекулами жира
Механизм процесса: гидрофобная часть амфифильных соединений погружается в липидную каплю, а полярные (гидрофильные) группы, имеющие отрицательный заряд, отталкиваются, разрывая ее и стабилизируя (обратное слипание невозможно).
Слайд 22Амфифильные соединения
Содержат гидрофобные и гидрофильные группы
В эмульгировании пищевого жира участвуют:
компоненты мицелл желчи:
желчные кислоты, ФЛ, холестерол (12,5:2,5:1)
Слайд 23Желчные кислоты
Синтезируются из холестерина в печени (реакции монооксигеназного окисления с
образованием ОН-групп)
Первичные желчные кислоты: холевая, хенодезоксихолевая и
их конъюгаты с глицином
(преобладают при углеводной диете)
и таурином (преобладают при белковой диете)
Значение конъюгации с аминокислотами: повышение амфифильности и эмульгирующей способности желчи
Слайд 24ЭТАП 2. Гидролиз пищевого жира
Основной жир пищи: триацилглицеролы, фосфолипиды (лецитин)
и эфиры холестерола
Желудочная и кишечная липазы малоактивны. Короткоцепочечные ЖК, образующиеся
в результате гидролиза в желудке, участвуют в эмульгировании
Слайд 25Механизм активации панкреатической липазы – основного фермента переваривания пищевого жира
Механизм
активации колипазы – частичный протеолиз
Механизм активации панкреатической липазы – белок-белковые
взаимодействия (присоединение белка-активатора)
Слайд 26Гидролиз ТАГ
Основной путь – неполный гидролиз ( ~ 72% ТАГ):
ТАГ + 2 Н2О → 2-МАГ + 2 ЖК (панкреатическая
липаза)
Дополнительный путь – полный гидролиз (~ 22% ТАГ):
2-МАГ → 1-МАГ ( панкреатическая изомераза)
1-МАГ + Н2О → ЖК + глицерин (панкреатическая липаза)
Дополнительный путь
с внутриклеточным гидролизом в энтероцитах (~ 6% ТАГ):
1-МАГ + Н2О → ЖК + глицерин (кишечная липаза)
ЖК (< 10С) всасываются самостоятельно (ЖК молока)
ЖК (> 10С), 2-МАГ всасываются в составе смешанных мицелл и участвует в ресинтезе жира в энтероцитах
Глицерин поступает в кровь или участвует в ресинтезе жира в энтероцитах
Слайд 27ЭТАП 3.
Образование и всасывание смешанных мицелл (мицелл всасывания)
Мицеллы всасывания формируются
самопроизвольно
Состав: 2-МАГ, ЖК, холестерол, лизофосфатидная кислота, жирорастворимые витамины, желчные кислоты
Ядро
мицеллы гидрофобно, оболочка – гидрофильна
Механизм всасывания: пиноцитоз или диффузия
Желчные кислоты под действием ферментов бактерий теряют глицин, таурин, 7-ОН → вторичные желчные кислоты (литохолевая, дезоксихолевая), которые возвращаются в печень
Слайд 28Нарушение процессов переваривания
Для полноценного переваривания и всасывания жиров необходимо:
нормальная
работа печени и желчевыводящих путей
наличие панкреатических ферментов и щелочного
рН в 12-перстной кишке
нормальное состояние энтероцитов, лимфатической системы кишечника и регионарной кишечно-печеночной циркуляции
Нарушение переваривания жиров → нарушение всасывания → стеаторея (жирный стул)
Последствия стеатореи:
дефицит незаменимых ЖК (линолевая, линоленовая, арахидоновая)
дефицит жирорастворимых витаминов (А, Е, Д, К)
Слайд 29Роль желчи в процессах переваривания и всасывания жиров
эмульгирование жиров
и стабилизация тонкодисперсной эмульсии → облегчение взаимодействия молекул ТАГ с
панкреатической липазой
активация ферментов переваривания пищевого жира
нейтрализация химуса (желудочного содержимого) за счет НСО3- и создание оптимального рН для липаз
образование смешанных мицелл (мицелл всасывания)
Слайд 30ЭТАП 4. Ресинтез жира в энтероцитах
(ОБРАТНЫЙ СИНТЕЗ ЖИРА)
Биологический смысл: синтезируются
жиры, специфичные для человека и качественно отличающиеся от пищевого жира
(жирнокислотный состав, положение жирных кислот в молекулах ТАГ)
Этапы:
образование активной формы ЖК – ацил-КоА:
ЖК + HS-КoA + АТФ → ацил-КоА +АМФ + Н4Р2О7 (РРI)
фермент: ацил-КоА синтетаза (лигаза),
HS-КoA – кофермент А (производное витамина В5, пантотеновой кислоты)
ресинтез ТАГ, ФЛ, эфиров холестерина
Слайд 31Ресинтез ТАГ
моноацилглицероловый путь (гладкий ЭР):
2-МАГ + ацил-КоА →
1,2-ДАГ + HS-КoA
(МАГ-ацилтрансфераза)
1,2-ДАГ + ацил-КоА →
ТАГ + HS-КoA
(ДАГ-ацилтрансфераза)
глицерофосфатный путь (шероховат.
ЭР, митохондрии):
глицерол + АТФ →глицерол-3-Р + АДФ (глицеролкиназа)
глицерол-3-Р + ацил-КoA → 1-МАГ-3-Р
(лизофосфатидат) + HS-КoA (глицеролфосфат-ацилтрансфераза, митохондрии)
1-МАГ-3-Р + ацил-КoA → 1,2-ДАГ-3-Р (фосфатидная кислота) + HS-КoA
фосфатидная кислота + Н2О →
1,2-ДАГ + РI (фосфатидатфосфогидролаза)
1,2-ДАГ + ацил-КоА → ТАГ + HS-КoA (ДАГ-ацилтрансфераза)
Слайд 32Ресинтез эфиров холестерола
холестерол + ацил-КoA → ацилхолестерол + HS-КoA
ацил-холестерол-ацилтрансфераза (АХАТ)
Реэтерификация
холестерола в кишечнике напрямую влияет на его всасывание в кровь
Подавление
активности этой реакции снизит концентрацию холестерола в крови (лекарственные препараты для лечения атеросклероза)
Пути ресинтеза фосфолипидов в кишечнике
(как и синтез в других тканях):
1. С использованием 1,2-ДАГ и присоединением активной (фосфорилированной) формы холина и этаноламина (ресинтез лецитина и фосфотидилэтаноламина)
2. С использованием фосфатидной кислоты и присоединением инозитола или серина (ресинтез фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина)
Слайд 34
Этап 5. Формирование хиломикронов (ХМ) и их транспорт через лимфу
в кровь
Молекулы ресинтезированного жира гидрофобны или амфифильны, поэтому в кровотоке
нуждаются в переносчике
ХМ – транспортная форма экзогенного жира
ХМ – липопротеиновые частицы (100 – 1000 нм, плотность менее 1)
Состав: 85% ТАГ, 5% Х и ЭХ, 3% ФЛ, 2% белка (интегральный апоВ-48, поверхностный апоА-I)
Транспорт экзогенного жира из кишечника в кровоток осуществляется по лимфатическим путям, а не через систему воротной вены, что связано с большим размером ХМ
Слайд 35
Этап 6.
Метаболизм ХМ: «созревание»
(обмен аполипопротеинами с ЛПВП)
апоС-II – активатор липопротеиновой
липазы (ЛП-липазы)
апоЕ – лиганд к В, Е-рецептору клеточной мембраны гепатоцитов
Слайд 36Метаболизм ХМ: действие липопротеин-липазы
Этап 7. Транспорт продуктов гидролиза в ткани
В абсорбтивный период синтез ЛП-липазы жировой ткани индуцируется инсулином.
КМ
ЛП-липазы сердца характеризуется низким значением, что способствует перераспределению субстрата в пользу ткани сердца в постабсорбтивный период (сердце активно использует ЖК как энергетический субстрат)
Продукты гидролиза ТАГ транспортируются в ткани:
ЖК с участием альбумина, глицерин - без переносчика
Слайд 37Общая схема переваривания и всасывания ТАГ
Слайд 38Нарушение метаболизма ХМ
Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:
содержания ЛПВП
и структуры апоС-II и апоЕ
скорости переноса апоС-II и апоЕ с
ЛПВП на ХМ
активности ЛП-липазы
Семейная недостаточность ЛП-липазы и / или нарушение структуры / синтеза апоС-II приводят к наследственной гиперлипопротеинемии I типа:
↑ХМ, ↑ТАГ, содержание ЛПОНП может быть повышенным, а ЛПНП и ЛПВП – пониженным
Заболевание сопровождается развитием панкреатита и образованием ксантом на коже
Слайд 39Особенности ассимиляции пищевого жира у детей
В организме ребенка с первого
полугодия жизни за счет жиров покрывается примерно 50 % потребности
в энергии. Без жиров невозможна выработка общего и специфического иммунитета. Потребность организма в жирах на 1 кг массы тела тем выше, чем меньше возраст ребенка. С возрастом увеличивается абсолютное количество жира, необходимое для нормального развития детей. От 1 до 3 лет суточная потребность в жире составляет 32,7 г, от 4 до 7 лет – 39,2 г, от 8 до 13 лет – 38,4 г.
В переваривании жиров у грудных детей в желудке принимает участие лингвальная липаза. Фермент работает в желудке при рН 4-5; его субстратом являются жиры молока, образованные короткоцепочечными жирными кислотами. Жир молока эмульгирован. Лингвальная липаза гидролизует эфирную связь в 3 положении ТАГ с образованием 1,2-ДАГ, который переваривается далее в 12-перстной кишке при участии панкреатической липазы.
Всасывание жиров у детей идет интенсивно. При грудном вскармливании усваивается до 90 % жиров молока, при искусственном – 85–90 %. У более взрослых детей жиры усваиваются на 95–97 %.
Слайд 40Желчные кислоты, как известно, необходимы для ассимиляции пищевого жира и,
прежде всего, для эмульгирования жира в 12-перстной кишке, которое предшествует
его гидролизу.
Жир молока эмульгирован, у детей первого года жизни активна лингвальная (желудочная) липаза.
Нужны ли грудным детям желчные кислоты?
Слайд 41ЛИПОПРОТЕИНЫ
ПЛАЗМЫ КРОВИ
СТРУКТУРА
КЛАССИФИКАЦИЯ
МЕТАБОЛИЗМ
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ
Слайд 42Структура липопротеинов (ЛП)
ЛП – сложные белково-липидные
комплексы:
Химические связи между основными компонентами комплекса носят нековалентный характер (гидрофобные и ионные взаимодействия), что обусловливает обмен между липопротеинами
Слайд 43Классификация ЛП (по плотности и электрофоретической подвижности)
и химический состав
Слайд 44Биологическая роль ЛП
Транспорт липидов:
ХМ (хиломикроны) – экзогенный жир из кишечника
в ткани
ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) – эндогенный жир, синтезированный
в печени
ЛПНП (липопротеины низкой плотности) – холестерин из печени в ткани через В, Е-рецепторы
ЛПВП (липопротеины высокой плотности) – холестерин из тканей и ЛПНП в печень («обратный» транспорт) при участии рецептора SR-BI и АТФ-связанных кассетных транспортеров семейства ABC
Транспорт стероидных и тиреоидных гормонов, жирорастворимых витаминов, ксенобиотиков, лекарственных препаратов, генетического материала (работы последних лет!)
Слайд 45Биологическая роль ЛП
Регуляция метаболических процессов в клетках
стероидогенез
углеводный обмен
окислительное фосфорилирование
про / противовоспалительный эффект
про / антиоксидантный эффект
(анти)пролиферативный эффект
про / антиапоптотический
эффект и др.
В ряде случаев регуляторный эффект ЛП реализуется на уровне экспрессии генов:
ЛПВП ингибируют экспрессию факторов адгезии в эндотелиальных клетках (противовоспалительный эффект)
ЛПВП стимулируют экспрессию циклооксигеназы-2 (вазодилататорный, антитромботический эффекты)
Слайд 46Аполипопротеины - белковые компоненты ЛП
Взаимодействие апопротеина с липидным компонентом происходит
при участии амфипатных α-спиральных областей молекулы белка, одна сторона которых
содержит полярные аминокислоты, а другая – гидрофобные. Именно эта структурная особенность аполипопопротеинов важна для реализации их функциональных свойств.
Слайд 47Функции аполипопротеинов
структурообразующая:
интегральные белки (апоВ-48, апоВ-100)
периферические белки (апоЕ, апоС, апоА-I)
рецепторная
(апоЕ-лиганд В,Е-рецептора, апоА-I – лиганд ЛПВП-рецептора)
кофакторная (апоС-II для ЛП-липазы, апоА-I
для ЛХАТ)
транспортная (связывание лигандов различной химической природы)
регуляторная (см. слайд 43, обусловлена прежде всего белковым компонентом)
Слайд 48Задание для самостоятельной работы
Используя интернет-ресурсы, найдите информацию по вопросам:
Роль ПОЛ
в патогенезе заболеваний человека (приведите примеры патологий, сопровождающихся активацией ПОЛ).
Вспомните из курса химии, что такое перекисное окисление липидов (в составе мембран или липопротеиновых частиц), каков механизм этого процесса.
Липосомы: понятие, использование в медицине (см. учебник Березова Т.Т.).
Дислипопротеинемии: понятие, типы (см. учебные пособия по клинической биохимии или интернет-ресурсы).
Слайд 49Заключение
Ассимиляция – многоэтапный процесс усвоения пищевых жиров от переваривания до
транспорта в ткани
Эффективность ассимиляции зависит от работы печени и желчевыводящих
путей, поджелудочной железы и кишечника, активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов мышечной и жировой ткани
Нарушение процессов ассимиляции пищевого жира является причиной дефицита незаменимых жирных кислот, жирорастворимых витаминов, гиперхиломикронемии (гипертриацилглицеролемии I типа)
Липопротеины плазмы крови – транспортная форма липидов в крови. Кроме основной функции липопротеины играют важную роль в транспорте биологически активных веществ и в регуляции метаболических процессов
Слайд 50Литература
Биохимия: учебник для вузов / ред. Е. С. Северин. -
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -784 с. (раздел 8, с. 370-391)
Биологическая химия
с упражнениями и задачами: учебник / ред. С.Е. Северин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -624 с. (модуль 8, с. 326-342)
Биологическая химия: учебник для студентов медицинских вузов / А.Я. Николаев. – М.: Мед. информ. агенство, 2007. – 568 с.
Клиническая биохимия: электронное учебное издание / Новосиб. гос.мед.ун-т; сост. И. В. Пикалов [и др.]. - Новосибирск: Центр очно-заочного образования ГОУ ВПО НГМУ Росздрава, 2008