Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)

качество жизни пациента
Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)

новообразований из клеток APUD – системы.
Необходим мультидисциплинарный подход к диагностике

и лечению;
MEN синдром в большинстве случаев обусловлен аутосомно-доминантным типом наследования, но так же может возникать спорадически;
Часто билатеральное поражение парных органов;
Высокая частота рецидивов после хирургического лечения;
Дебют заболевания в возрасте до 45 лет;

«Multiple endocrine neoplasia (MEN) is characterized by the occurrence of tumors involving two or more endocrine glands within a single patient». Thakker, 2010

с новообразованиями паращитовидных желез сочетано с аденомами гипофиза и/или новообразованиями

из клеток APUD-системы в ЖКТ;
Пациентов с частым рецидивированием, с резистентностью к терапии новообразований из нейроэндокринных тканей;
Молодых пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, с новообразованиями паращитовидных желез;
Пациентов с множественными неоплазиями нейроэндокринных клеток ЖКТ.

входящие в синдром MEN.
Семейные: если у пациента диагностирована минимум одна

опухоль, входящая в синдром MEN и имеется родственник первой линии с подтвержденным диагнозом.
Генетические: если пациент имеет подтвержденную генетическую мутацию в гене MEN 1, RET, CDKN1B.

впервые описал несколько семей с сочетанием гиперплазии околощитовидных желез, мультицентрических

опухолей гипофиза и островковоклеточных опухолей поджелудочной железы.
Распространенность МЭН-1 примерно 15—30 случаев на 100 000 населения.
МЭН-1 — наиболее гетерогенный из всех опухолевых синдромов, приводящий к развитию новообразований в около 25 видах тканей.
Прогноз: 2/3 пациентов умирает в результате осложнений, вызванных синдромом МЭН 1 (высокая степень малигнизации нейроэндокринных новообразований кишечника и тимуса).

мутаций в гене MEN1 (супрессоре опухолевого роста), находящемся в длинном

плече 11 хромосомы (11q13), кодирующем белок мэнин.
Риск развития заболевания у родственников первой линии родства носителя мутантного аллеля составляет 50%.
В 10—30% семейных случаев МЭН-1 и 60—80% спорадических случаев синдрома мутации в гене MEN1 не выявляются, что может объясняться мутациями в некодирующих областях гена MEN1, крупными делециями гена или мутациями в других, еще не установленных, генах.

лет: + аденомы паращитовидных желез;
20 лет: + гастриномы и карциноиды.

нейроэндокринных клеток ЖКТ (30 –70%): гастринома (40%), инсулинома (10%), не

скретирующие опухоли и ППомы(20 –55%), глюкагономы (1%), ВИПомы (1%)
Аденомы гипофиза(30 – 40%): пролактинома (20%), соматотропинома (10%), кортикотропинома (5%), не секретирующие аденомы (5%)
Ассоциированные опухоли: новообразования коры надпочечников (40%), феохромоцитома (1%), бронхопульмональный карциноид (2%), тимомы (2%), карциноид жлудка (10%), липомы (30%), ангиофибромы (85%), коллагеномы (70%), менингиомы (8%)
Клинические или биохимические проявления развиваются более чем у 94% больных уже к пятому десятилетию жизни.

(Burin) вариант МЭН-1, с высокой распространенностью пролактином (40% против 22%);

и низкой — гастрином (10% против 42%); Семьи с указанным вариантом имеют одинаковую нонсенс-мутацию в гене MEN1 (Tyr312Stop и Arg460Stop). Известны 4 семьи, проживающие в районе полуострова Бьюрин (Burin, Ньюфаундленд, Канада), 2 крупные семьи с подобным фенотипом в США.
МЭН-1 из Тасмании характеризуется отсутствием соматотропином и наличием сплайсинговой мутации (с.446-3с→g).

HRPT2/CDC73 (в гене парафибромина) мягкий вариант синдрома гиперпаратиреоза с опухолью

нижней челюсти (hyperparathyroid-jaw tumor syndrome — HPT-JT) характеризуется развитием опухолей ОЩЖ, часто злокачественных, оссифицирующих фибром нижней челюсти, доброкачественных и злокачественных опухолей матки, опухолей почек и аденокарцином ПЖ.
FHH (familiar hypocalciuric hypercalcemia) - семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, Мутация в гене CaSR : заболевание, характеризующееся доброкачественной гиперкальциемией обычно с нормальным уровнем ПТГ.
FIPA - состояние, характеризующееся наличием аденомы гипофиза у 2 членов одной семьи и более в отсутствие других синдромов, ассоциированных с опухолями. Мутация в гене AIP, который кодирует белок, взаимодействующий с арилуглеводородным рецептором. . Выделяют гомогенные (с одним секреторным типом опухоли в одной семье) и гетерогенные (с различными секреторными подтипами аденом) семьи, в обоих случаях преобладают соматотропиномы, могут встречаться пролактиномы, кортикотропиномы и гормонально неактивные АГ.

заболевания;
Длительное бессимптомное течение;
Низкая тенденция к озлокачествлению;
Протекает более агресстивно, чем спорадический

первичный гиперпаратиреоз, так как менин участвует дифференцировке в остеобластов;
Возраст 20-25 лет (до 50 лет);
Соотношение мужчин и женщин одинаково.

ткани, по сравнению с МЭН не ассоциированным гиперпаратиреозом. В начале

может протекать как бессимптомная гиперкальциемия.
Общие симптомы: полидипсия, недомогание, кожный зуд, дерматиты, экзема, анемия, лихорадка (до 40 °С), снижение массы тела (может достигать 10–15 кг за 3–6 месяцев болезни);
Опорно-двигательная система: атрофия мышц, формирование «утиной походки», деформации скелета, наличие костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей;
Частые патологические переломы, кариес, выпадение зубов;
Подагра, псевдоподагра, хондрокальциноз, эрозивный артрит;
Миалгия, миопатия;
Фиброзный кистозный остеит;

с ним почечные колики;
ХПН;
Пищеварительная система: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор;
Калькулезный

холецистит, хронический панкреатит;
Язвенная болезнь желудка;
Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления, ощущения перебоев в сердце; повышение чувствительности к гликозидам; гиперкоагуляция;
Артериальная гипертензия;
Нарушения ритма;
Тромбозы;
ЦНС: слабость, вялость, депрессия, быстрая психическая истощаемость, раздражительность, плаксивость, сонливость днем, нарушение сознания от оглушения до сопора и комы;
Параноидный и шизоидный синдромы, маниакально-депрессивный психоз;
При уровне общего кальция в сыворотке >3,5 ммоль/л возможно возбуждение вплоть до психоза.

2,79 (норма 2,2–2,6 ммоль/л) .
Ионизированный кальций повышен (норма 1,1–1,3ммоль/л).
Корректированный Са

= Общ. Ca (ммоль/л) + 0,02 (40 – альбумин (г/л)).
Паратгормон, пмоль/л Повышен в 1,5–3 раза. РАСПАД молекулы за 2-4 минуты! Замораживаем после забора крови! Пик секреции приходится на 0-2 часа.
Неорганический фосфат, ммоль/л в норме или снижен.
Костные маркеры (ЩФ, КЩФ, ОК, СТх, NTх) повышены.
1,25 дигидроксивитамин D (кальцитриол), нмоль/л в норме или повышен;
25-гидроксивитамин D (кальцидиол), нмоль/л Норма или снижен менее 30 нг/м;
Суточная кальциурия в норме или повышена (более 10 ммоль/сут или 400 мг/сут).

шеи (при атипичном расположении ПЩЖ УЗИ не информативно);
– сцинтиграфия

с 99mТс-MIBI;
–Сцинтиграфия с 99mТс-MIBI+ УЗИ;
– Сцинтиграфия в сочетании с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ, SPECT);
– ПЭТ;

СКФ!!!

тракта;
Рентгенография, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия;
Исследование структуры и функции почек (УЗИ,

радиоизотопная ренография);
Исследование сердечно-сосудистой системы (ЭХОКГ, ЭКГ - монитор);

диуретиков;
Фиброзная дисплазия;
Болезнь Педжета;
Миеломная болезнь;
Несовершенный остеогенез («синдром голубых склер»).

желез);
Тотальная паратиреоидэктомия с трансцервикальной тимэктомией + аутотрансплантация ткани паращитовидной железы

в m. Brachioradialis.
Дополнительно: отсроченная трансплантация криоконсервированной аутологичной ткани околощитовидной железы;

В течение 10 лет после субтотальной паратиреоидэктомии у 20-60% пациентов возникает персистирующая или рецидивирующая гиперкальциемия Brandi et al., 2001; Schreinemakers et al., 2011; Waldmann et al., 2010)

(алендронат): при мягкой форме гиперпаратиреоза.
Кальцитонин: при кризовом течении (миакальцик 5–10

МЕ/кг/сут внутривенно капельно каждые 12 ч, а затем в той же дозе внутримышечно 1–2 раза в день).

микроаденоматоз;
Имеют тенденцию к озлокачествлению (но ниже, чем МЭН не ассоциированные

нэоплазии);
Гастриномы (40-60%);
Инсулиномы (10-27%);
Гормоннеактивные and PPомы (20 –55%); Глюкагономы(1%);
ВИПомы (1%);

ЖКТ при МЭН – гастриномы;
МЭН ассоциированные гастриномы - с меньшей

тенденцией к озлокачествлению и небольших размеров - более благоприятный прогноз;
Часто множественные;
Регионарные лимфоузлы часто поражены на момент операции;

язв и диареей.
Клинические проявления маскируются под длительное течение язвенной болезни

или ГЭРБ со склонностью к рецидивированию после проведенного лечения.
Боль в животе, обусловленная ЯБДПК или ГЭРБ, выявляется у 75–98% пациентов,
диарея – у 30–73%, изжога – у 44–56%,
кровотечение – у 44–75%,
тошнота/рвота – у 12–30% и снижение массы тела – у 7–53%.
На момент первичного осмотра более чем у 97% больных имеется повышенный уровень ГН,
87–90% – гиперсекреция соляной кислоты (базальный уровень кислотности 115 мэкв/ч) и у 100% pH желудочного сока.

has been identified and exposed by making a longitudinal duo-denotomy

and palpating the duodenal wall between thumb and finger. This 3 mm tumor was identified in the submucosal space and is visible only as a "bump" from the mucosal surface shown here. There is no identifiable abnormality on the serosal side of the bowel wall.

соматостатина (октреотид-Депо) – (гормональный контроль);
Хирургическое лечение при опухолях >2

см или неэффективности медикаментозной терапии;
Максимальное сохранение поджелудочной железы при оперативном лечении;
Энуклеация опухолей из головки, иссечение дуоденальных гастрином, удалении максимально возможного числа парапанкреатических лимфоузлов и дистальная резекция железы;
При множественных мелких гастриномах в подслизистом слое кишечника предпочтительно применять консервативную терапию большими дозами ингибиторов протонной помпы и аналогами соматостатина;
Так как степень рецидивирования гастриномы высока, некоторые авторы предлагают панкреатодуоденэктомию с удалением регионарных лимфоузлов;

ммоль/л., симптомы, купирование приступа в/в введением глюкозы;
Гипогликемия: головная боль; спутанное

сознание; поведенческие расстройства и потеря сознания; кома;
Средняя продолжительность заболевания до постановки диагноза 3 года, за это время у большинства пациентов отмечается прибавка массы тела;
Низкая информативность сцинтиграфии рецепторов соматостатина и ПЭТ-КТ (25-31%);
Повышенный уровень инсулина и С-пептида в плазме крови;
Предпочтение следует отдавать хирургическому лечению (энуклеация/резекция, лапароскопический доступ) под контролем УЗИ;
При невозможности обнаружения инсулиномы панкреатэктомия не рекомендуется;
10% инсулином при МЭН – злокачественные. Рекомендуется лечение стрептозотоцином + снижение секреции инсулина октреатидом и диазоксидом;
Возможно применение методов локальной деструкции;

располагается в хвосте поджелудочной железы;
Постановка диагноза:
Водянистый стул объемом более 0,5-1

л в день, на фоне голодания
Повышение концентрации ВИП в плазме крови более 53 пг/мл

Клинические особенности:
водянистая диарея до 5-10 л/сут.
Ахлоргидрия
Гипокалиэмия
Лечение:
Хирургическое в большинстве случаев;
При неоперабельных опухолях: лечение налогами соматостатина (октреотид и ланреотид); стрептозотоцином с 5-фторурацилом; кортикостероидами, индометацином, метоклопрамидом и карбонатом лития;
Эмболизация печеночной артерии для снижения риска метастазирования;

гормонов островковых клеток поджелудочной железы в плазме крови;
Часто встречаются злокачественные

новообразования (являются самой частой причиной смерти у пациентов с МЭН 1);

Диагностика:
Эндоскопическое ультразвуковое исследование
Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (визуализация метастазов)

multiple endocrine neoplasia (MEN) type I and a non-functioning tumor

of the head of the pancreas.This patient was investigated because of his membership in a kindred with MEN type I and an elevated pancreatic polypeptide level. This otherwise asymptomatic tumor was resected by pancreaticoduodenectomy, and the patient is disease free at 4 years. The arrow indicates the neoplasm in the head of the pancreas.

при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы:
Высокодифференцированные: сунитиниб малат;
Низкодифференцированные: эверолимус;

инсулин + гликемия, хромогранин А, панкреатический полипептид - РР, вазоактивный

интестинальный полипептид – VIP). Для людей с доказанным синдромом MEN 1 скрининг не реже 1 раза в год.
Хромогранин А, нейрокинин, панкреостатин;
МРТ или КТ каждые 3 года;
УЗИ органов брюшной полости;
Периодическая ФГДС показана пациентам с гастриномами;
КТ или МТР + эндоскопичекая ультрасонография (ЭУС);
Selective arterial secretagogue injection (SASI) инвазивный провокационный тест с введением кальция или секретина в бассейн верхней брызжеечной артерии;
Биопсия (интраоперационно): необходимо классифицировать опухоли по TNM (Европейское общество по изучению нейроэндокринных опухолей);

соматотропиномы 20-25%; 5% секретируют АКТГ; 10-15% гормоннеактивные
1/3 новообразований с признаками

инвазии в окружающие ткани;
Низкий ответ на консервативную терапию;
Высокая вероятность рецидива;
В структуре всех опухолей передней доли гипофиза ассоциированные с МЭН составляют 3%;

бесплодие и галакторея у женщин, импотенция и бесплодие у мужчин)
-

Соматотропинома: акромегалия, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия
- Болезнь Иценко- Кушинга (АКТГ-ассоциированый СД 2 типа, артериальная гипертензия, нарушения психического здоровья, стрии, абдоминальное ожирение, лунообразное лицо и т.д.)
Симптомы сдавления окружающих структур:
- Снижение зрения
- Гипопитуитаризм

(пролактин, АКТГ, соматотропин + ИПФР-1) каждый год;
Определение концентрации гормонов

гипоталамуса;
МРТ гипофиза каждые 3-5 лет;
ПЭТ.

аденомах: транссфеноидальная аденэктомия;
Консервативная терапия (при невозможности хирургического лечения или

в период подготовки к нему):
- При пролактиноме – бромокриптин, каберголин;
- При соматотропиноме – октреотид, ланреотид;
- При БИК – кетоконазол;

20:1), агрессивны, высокий риск смертности;
МРТ или КТ грудной клетки каждые

1-2 года!
5- гидроксииндолуксусная кислота суточной мочи <2-8 мг/день. [А можно и плазмы]

В большинстве случаев бессимптомное течение, без карциноидного синдрома.

Карциноидный синдром:
В результате экспрессии БАВ (серотонина, гистамина, ВИП, гастрина, глюкагона и др.)
Симптомы: тахикардия, гипотония, диспепсические расстройства-диарея, приливы с покраснением лица и шеи, чувство страхха, тревоги;

метастатическом поражении – лучевая терапия, химиотерапия цисплатином, этопозидом;
При наличии карциноидного

синдрома эффективны аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид);

МЭН синдроме);
КТ или МРТ надпочечников 1 раз в год при

диагнозцированном новообразовании надпочечников;
Чаще негормонпродуцирующие, реже клинические признаки гиперкортицизма, гиперандрогении;
Злокачественные новообразования надпочечников наблюдаются у 13% пациентов с МЭН 1 при диаметре опухоли более 1 см.;

подавление секреции (с 1 мг, с 2 мг дексаметазона);
Нефрин/метанефрин в

моче(хотя феохромоцитома при МЭН 1 встречается редко);

4 см в диаметре и/или при интенсивном росте новообразования в

течение 6 месяцев;
адреналэктомия с лимфодиссекцией или расщиренная адреналэктомия при наличии признаков озлокачествления новообразования;
Лечение МЭН 1 ассоциированных и МЭН 1 не ассоциированных гормонпродуцирующих опухолей аналогично;

2 синдрома: MEN 2A, MEN 2B, MEN 2 c медуллярной

карциномой щитовидной железы;
Мутация в RET протоонкогене, кодирующем структуру рецептора тирозинкиназы.

околощитовидной железы (20 –30%);
Болезнь Гиршпрунга 7%
Мутация в 10 cen-10q11.2 RET

протоонкогена в кодоне 634 – замена цистеина на аргинин (85% случаев);
Дебют заболевания в возрасте до 30 лет;

имеют метастазы в регионарные лимфоузлы;
Чаще без симптомов;
Повышение уровня кальцитонина в

плазме крови;

кальцитонина (менее 100 пг/мл) показано определение стимулированного уровня кальцитонина. Тест

проводится в стационарных условиях, в положении больного лежа, натощак. После забора крови из вены с целью определения уровня базального кальцитонина внутривенно болюсно вводят глюконат кальция из расчета 2,5 мг (0,27 мл 10% раствора) на 1 кг массы тела. Стимулированный уровень кальцитонина определяется через 5 мин после введения раствора.
Определение концентрации ракового эмбрионального антигена;
Определение кальция плазмы крови (ионизированного и/или общего);

и увеличенных лимфатических узлов под контролем УЗИ;
КТ (спиральная, мультиспиральная) —

для определения метастатической распространенности МРЩЖ;
Позиционно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с применением в качестве радиофармпрепарата (РФП) 2- [фтор-18] фтор-2-дезокси-D-глюкозы при повышенном уровне стимулированного кальцитонина после радикальной операции на щитовидной железе и регионарных лимфатических коллекторах, если при этом на УЗИ и мМС КТ патологического очага не выявлено;
Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным 123;

лимфоузлов центральной паратрахеальной зоны.
При вовлечении в процесс лимфатических узлов

бокового треугольника шеи –дополнительно - футлярно-фасциальное удаление клетчатки и лимфоузлов бокового треугольника шеи.
Если уровень базального и стимулированного кальцитонина остается высоким после первичной операции , важно установить локализацию метастазов.
При подозрении на метастатическое поражение регионарных шейных или лимфоузлов средостения - показана повторная операция.
При отдаленных метастазах оперативное лечение не показано. Исключение: при гормонозависимой диарее.
Химиотерапия при метастазировании не эффективна.
Опухоли нечувствительны к лучевой терапии и гипертермии.
Выявление МЭН 2-носительства — показание к профилактической тиреоидэктомии.      

620 и 634 относят ко II степени риска агрессивности МРЩЖ.

Превентивная тиреоидэктомия в данной группе детей показана до наступления 5-летнего возраста. Обязательный объем операции — тотальная тиреоидэктомия. Единого мнения о необходимости превентивной центральной лимфаденэктомии при МЭН 2А нет.
Детей с мутацией RET в кодонах 609, 768, 790, 791, 804 и 891 относят к I (наиболее мягкой) степени риска агрессивности МРЩЖ. Этим больным также показана тотальная тиреоидэктомия. В этой группе опухоли растут медленнее по сравнению с другими, проявления развиваются в более позднем возрасте. Возможна превентивная тиреоидэктомия. Многие авторы считают достаточным 10-летний порог оперативного лечения. В группе первой (невысокой) степени риска возможна тиреоидэктомия после виража уровня кальцитонина.

феохромоцитомой: трудно купируемая атрериальная гипертензия с гипертоническими кризами, тахикардия, чувство

страха, приливы: покраснение кожи, жар, повышение температуры тела, гипергликемия после криза, в моче повышены глюкоза, нефрины, метанефрины;

экскреция катехоламинов с мочой >240мкг;
Тест подавления с клофелином(0,3 мг) –

отрицательный;
Тест стимуляции глюкагоном – положительный;
Адреналин, норадреналин плазмы крови на высоте катехоламинового криза;

последней.
Объем операции — адреналэктомия при одностороннем и тотальная адреналэктомия

при двустороннем поражении.
Предоперационная подготовка α-адреноблокаторами (доксазозин, за 10–14 дней до операции, начальная доза — 2 мг/сут.), что связано с более низкими предоперационным диастолическим АД и интраоперационной частотой сердечных сокращений, лучшим исходом послеоперационного периода и меньшим количеством побочных эффектов, таких как реактивная тахикардия и плохо управляемая постоянная послеоперационная гипотония.
Превентивное удаление обоих надпочечников не применяют.

плече 10 хромосомы в кодоне 618;
Медуллярная карцинома щитовидной железы 100%;

железы (90%)
Феохромоцитома (40 –50%)
Ассоциированные заболевания (40 –50%): ганглионевромы, марфаноидный

хабитус, мегаколон;
Мутация RET протоонкогена в длинном плече 10 хромосомы в кодоне 918 замена метионина на треонин;
Дебют в детском, юношеском возрасте (средний возраст 10 лет);
Более агрессивное течение по сравнению с МЭН 2А;

918 и 922 отнесены к III (наибольшей) степени риска агрессивности

МРЩЖ.
Таким пациентам превентивную тиреоидэктомию необходимо провести в течение первых 6 мес. жизни, предпочтительно в течение 1-го мес.
Операция должна включать превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов центральной зоны. При выявлении метастазирования в центральной зоне необходимо выполнить расширенную лимфаденэктомию в боковых треугольниках шеи.

кишечника, мочевого пузыря;
миелинизация нервных окончаний роговицы;
марфаноподобная внешность (удлиненные конечности и

пальцы, гипермобильность суставов, большие межзубные промежутки, пролапс митрального клапана);
костно-мышечные нарушения (полая стопа, воронкообразная грудная клетка, деформации позвоночника, слабость проксимальных мышц);
симптомы со стороны ЖКТ: рвота, дегидратация, кишечная непроходимость. У 2/3 пациентов развивается мегаколон, а около 1/3 нуждаются в хирургическом лечении;
Характерный фенотип в течение первого года жизни проявляется менее чем у 20% детей, тогда как у 86, 61 и 46% соответственно отмечаются неспецифические симптомы: синдром «сухого глаза», отставание в прибавке массы тела, нарушение питания;

Германии с семейными АГ, ПГПТ, ангиомиолипомой почки и раком яичек

среди различных членов семьи. В настоящее время в литературе описаны 12 пациентов с герминативными мутациями в гене CDKN1B.

Нонсенс-мутации в гене CDKN1B в отсутствие мутаций в гене MEN1. Ген CDKN1B (супрессор опухолевого роста) расположен на хромосоме 12р13.

Наиболее частым клиническим проявлением МЭН-4 служат аденомы паращитовидной железы (81%), реже - аденомы гипофиза (41,6%).

Ассоциированные – опухоли репродуктивной системы: рак яичка, аденокарцинома шейки матки; новообразования надпочечников и почек, так же, описаны гастринома, карциноиды бронхов и желудка, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования ПЖ.