Научные исследования в здравоохранении: поперечные, когортные исследования,

РКИ, систематические обзоры и мета-анализ
Байсугурова В.Ю., руководитель Центра доказательной медицины

КазНМУ

какой-либо проблемы в какой-либо популяции в определенный момент времени, без

сравнения по группам)
Описание клинического случая (до 10 пациентов)
Описание серии случаев (10-100 пациентов)

Проверяющие или аналитические исследования (призваны анализировать рабочую гипотезу, подтверждая или опровергая ее, выявление причинно-следственных связей между каким-либо воздействующим фактором и исходом)
Когортные
«Случай-контроль»
Экспериментальные

животные или биологические модели
Клинические -
любые исследования с участием человека

всех представителей изучаемой совокупности (но часто не представляется возможным как

с временной, так и финансовых точек зрения)

Выборочные – предусматривает отбор из генеральной совокупности определенного числа представителей (результаты генерализуются на всю совокупность, поэтому выборка должна быть репрезентативной, т.е. отражать важные для изучения характеристики всей популяции)

делится на группы; без группы сравнения
- Описательные исследования
Контролируемые – участников

делят на группы, выделяется группа сравнения
«Случай-контроль»
Когортное
РКИ

вмешивается в естественный ход событий, не оказывает воздействия на участников,

только фиксирует изучаемые признаки и исходы
Поперечные
Когортные
«Случай-контроль»

Экспериментальные – исследователь самостоятельно определяет вариант и степень воздействия
- РКИ

информацию об участниках в определенный момент времени, без оценки их

состояния в динамике
- Поперечные

Динамические (продольные) – информация об участниках собирается в динамике, т.е. на протяжении какого-либо периода: по началу наблюдения делятся на проспективные, ретроспективные, двунаправленные

событий в их естественном течении, без вмешательства в этот процесс)
Наиболее

простой вид исследования
Можно провести аналогию с фотографией, сделанной в определенный момент времени
Применяется для оценки распространенности (превалентности) каких-либо заболеваний, факторов риска, явлений или признаков в генеральной совокупности
Примеры: профилактический осмотр авиадиспетчеров на предмет изучения распространенности гипертонической болезни у данной категории работников; перепись населения с учетом гендерных, социальных и прочих параметров

выборка популяции

явлениями, т.к. одновременно собирается информация и о заболевании, и о

факторах, которые могли бы повлиять на его появление (например депрессия и чрезмерное употребление алкоголя, что первично)
Большая вероятность попадания в выборку случаев с длительной продолжительностью заболевания, меньше представителей с короткой продолжительностью заболевания

для генерирования и первичной проверки гипотез о причинах заболеваний
Возможность одновременного

исследования многих видов воздействий и многих исходов
Быстрота выполнения
Относительно низкие затраты

событий в их естественном течении, без вмешательства в этот процесс)
Являются

аналитическими исследованиями, т.к. используются для выяснения причин, лежащих в основе изучаемого явления; изучения связей между факторами риска (воздействием) и изучаемым заболеванием/состоянием (исходом)
Являются ретроспективными
В процессе формирования выборки в одну группу отбираются участники, имеющие изучаемое заболевание/состояние (случаи), а в другую – лица без данной патологии (контроли); изучается информация о наличии или отсутствии действия фактора риска среди «случаев» и «контролей»
Рассчитываются шансы быть или не быть подвергнутыми фактору риска при наличии заболевания и их отношение, на основании которых делается вывод о наличии и степени выраженности связи между фактором риска и исходом

детский сад, армейская часть, пассажиры круизного лайнера)
Изучение связи между курением

и развитием рака легкого

которой возникают случаи изучаемого заболевания
Определение группы «случаев»
Подбор группы «контролей», репрезентативных

для генеральной совокупности
Получение сведений о подверженности «случаев» и «контролей» действию изучаемого фактора риска
Анализ полученных данных с расчетом отношения шансов

которые в дальнейшем проверяются с помощью других видов исследований
Быстрота выполнения
Относительно

низкие затраты (экономичность)
Возможность изучения редких заболеваний
Возможность изучать большой спектр факторов риска
В случае адекватного подбора контрольной группы по ценности не отличается от когортных исследований
Отсутствует потеря наблюдаемых лиц в ходе исследования

искаженными данными (информация собирается ретроспективно), что снижает достоверность результатов исследования
Не

позволяют определить распространенность и инцидентность изучаемого заболевания/состояния

в их естественном течении, без вмешательства в этот процесс)
Являются аналитическими

исследованиями, т.к. используются для выяснения причин, лежащих в основе изучаемого явления
Отслеживают развитие заболеваний у включенных в когорту лиц с течением времени (длительность наблюдения может составлять десятилетия)
Позволяют оценить частоту возникновения новых случаев заболевания в изучаемой генеральной совокупности
Область применения: поиск причин и этиологических факторов заболеваний, а также прогностических факторов для исходов заболеваний (инвалидность, летальный исход или выздоровление)

1948 г.
Цель: оценить влияние различных факторов на развитие ИБС.

Первоначально исследование охватило 5209 мужчин и женщин. В 1971 г. в него вошли 5124 представителя второго поколения участников. «Третье поколение» составило 3500 человек.
Исследование не имеет себе равных по продолжительности и величине когорты и его значение для современной медицины, и в первую очередь кардиологии, трудно переоценить.
За годы тщательного наблюдения за участниками исследования были выявлены основные факторы риска, ведущие к заболеваниям сердечно-сосудистой системы: повышенное давление, повышенный уровень холестерина в крови, курение, ожирение, диабет и т.д.
С момента начала по результатам исследования было опубликовано около 1200 статей в основных мировых медицинских журналах.

Момент регистрации исхода

Воздействие
есть

Воздействия
нет

Развитие исхода

Отсутствие исхода

Развитие исхода

Отсутствие исхода

Время

Начало наблюдения

Мониторинг

Когорта

во времени
Возможность непосредственной оценки заболеваемости и относительного риска как показателя

силы связи между фактором риска и заболеванием
Относительно низкая вероятность систематической ошибки

длительного проспективного наблюдения
Неизбежное уменьшение размера когорты с течением времени вследствие

миграции, отказа, потери связи, что может приводить к нехватке данных и снижении статистической мощности
Невозможность изучения редких заболеваний
Возможность «смещения» результатов из-за вмешивающихся факторов

момента начала воздействия фактора до момента изучаемого исхода
Цель: доказательство гипотез,

количественная оценка эффективности различных средств лечения и методов профилактики
Оценка эффективности новых лекарств – клиническое испытание
Оценка профилактического вмешательства, направленного на предупреждение развития болезни – полевое испытание
Выделяют контролируемые (основная и контрольная группы) и неконтролируемые (исследование одной группы пациентов «до-после») экспериментальные исследования

пациентов
Одинаковые вмешательства в обеих группах
Плацебо-контроль
Слепой метод

Адекватная длительность наблюдения
Клинически значимые окончательные критерии эффективности

причинно-следственной связи и эффективности лечения
Возможность дозирования интенсивности воздействия изучаемого фактора

длительность проведения
Этические ограничения
Не всегда применимы в обычной врачебной практике за

счет смещения выборки пациентов вследствие строгих критериев включения и исключения

оригинальных исследований;
синтезируют результаты этих исследований, используя подходы, уменьшающие возможность систематических

и случайных ошибок;
эти подходы включают в себя максимально глубокий поиск публикаций по определенному вопросу и использование точных, воспроизводимых критериев отбора статей для обзора, затем производится оценка структуры и особенностей оригинальных исследований, обобщение данных и интерпретация полученных результатов.
Если результаты оригинальных исследований рассмотрены, но статистически не объединены, обзор называется качественным систематическим обзором.
В количественном систематическом обзоре, иначе называемом мета-анализом, для объединения результатов двух или более исследований используются статистические методы.
Систематический обзор дает конкретный ответ на конкретный вопрос.

также определяют возможные затраты ресурсов и времени).
Следует также помнить о

доказательной силе различных дизайнов исследования

вопросы:
Описательные исследования – формирование гипотез
Аналитические исследования – демонстрация зависимости между

явлением и предполагаемой причиной
Экспериментальные исследования – демонстрация причинно-следственной связи (например, эффективности лечения)
РКИ – наиболее мощный дизайн исследований для демонстрации эффективности лечения.

систематических ошибок, возникающих
при формировании несбалансированных групп наблюдений
вследствие неправильных

и нестандартизованных измерений
из-за вмешивающихся факторов
Минимизация случайных ошибок путем корректного анализа данных
Таким образом, первичной проблемой является правильная организация исследования, а вторичной – корректный анализ данных

препарат, как распространяется, как выделяется. Добровольцы за участие получают деньги,

пишут информированное согласие на проведение на них испытаний. Они здоровые, лежат в клиниках, и на них проводят исследования.
Вторая фаза – это очень тщательно отобранные больные, у которых нет никаких сопутствующих заболеваний, с очень четкой клиникой по основному заболеванию, по поводу которого назначается новый препарат. Например, ревматоидный артрит: хотят изучить новый препарат для лечения ревматоидного артрита. Выбирают, чтобы у больного не было ни гипертонии, ни ишемической болезни сердца, чтобы у него не было других заболеваний, кроме ревматоидного артрита, причем на определенной стадии. Это стадия, где устанавливается лечебная доза. Больным даются разные дозы, находится та доза, которая эффективна.
Третья стадия – это когда найдена доза, набирается уже огромное количество пациентов, которым дается найденная доза, и проверяется, работает ли она.
Четвертая стадия – препарат уже в аптеках, после третьей фазы разрешается регистрировать препарат, но врачи продолжают исследовать, они имеют право писать свои отзывы на препараты, иногда это просто постмаркетинговое исследование.

препарата в виде того, что человек может ощутить или может

измерить прибор, то есть клинический эффект: насколько снижается давление, насколько нормализуется сахар, насколько снижается головокружение, то есть какие-то ощутимые вещи, которые можно оценить, померить;
например, препарат увеличивает фракцию выброса, поэтому этот препарат рекомендовался давать всем больным, у которых понижена фракция выброса,
сейчас эта логика забыта: конечно, препарат не должен делать хуже больному, но главный ориентир – это улучшение качества жизни и продолжительности жизни, и это ненаступление конечных точек.

Конечная точка – это то, что необратимо является следствием данного заболевания. В качестве примера - если мы лечим от гипертонии или повышенного уровня холестерина, то главными конечными точками является инфаркт миокарда или смерть. То есть нам главное не просто лечить, а чтобы человек не умер, чтобы у него не развился инфаркт миокарда. Это главный исход.

меня беспокоит нарушение ритма, мне плохо, есть препарат, который бы

мне помог? Доктор думает, у больного инфаркт миокарда, при этом возникло нарушение ритма, мне надо бы дать препарат, который бы это нарушение ритма убрал, потому что у тех, у кого нарушение ритма есть, повышен риск смерти. Логика очевидна. Значит, надо дать препарат, который убирает экстрасистолию. Было исследование CAST, дали препарат больным с инфарктом миокарда, у которых возникла желудочковая экстрасистолия, результат – они начали умирать больше, чем те, которым не давали. Вывод – испытываемый антиаритмический препарат при ИБС запрещен. Но попробовали на другом препарате, думали, что если тот неправильный препарат,  то есть другие, лучше. Эффект такой же. Поэтому группа 1С, 1А запрещены для использования у больных ишемической болезнью сердца. Само нарушение ритма - да, неприятно, но оно меньше определяет летальный исход, чем назначение хорошего, казалось бы, препарата.

милринон - это потрясающий препарат, повышает фракцию выброса (т.е. сокращение

сердца при сердечной недостаточности) на 20-30%. Исследования показали, и на всех симпозиумах об этом говорят, что на милриноне у больных ИБС смертность больше, чем если без него. Короткий эффект хороший, помогает больному, ему становится лучше дышать, но смертность, если посмотреть всю группу во времени, оказывается больше. Решение: препарат не давать.

препарат для снижения уровня артериального давления).
Крупное исследование ALLHAT (цель

исследования - добиться разными группами препаратов одного и того же значения давления) показало, что количество сердечно-сосудистых событий (т.е. инфаркт, инсульт) было в группе доксазозина на 25% больше, чем в группе простого дешевого мочегонного. Исследование  доксазозина тут же закрыли, то есть этим больным его прекратили давать, просто анализировали их дальнейшие результаты.
Вывод: доксазозин просто так больным при гипертонии не давать.  Давление снижает замечательно, но цель - не снизить давление, а чтобы не было инфаркта.
Поэтому конечные точки намного важнее, чем суррогатные точки.

Доксазозин используется сейчас преимуществено урологами при нарушении мочеиспускания у мужчин, для расслабления сфинктера.

a/(a+b)
Риск развития неблагоприятного исхода при отсутствии лечения = c/(c+d)

Снижение абсолютного риска (САР) = c/(c+d) - a/(a+b)
Число больных, которых необходимо лечить этим методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить определенный неблагоприятный исход
(ЧБНЛ или NNT) = 1/CAP
Относительный риск (ОР) = [a/(a+b)] / [ c/(c+d)] Снижение относительного риска (СОР) = 1- ОР
Шансы неблагоприятного исхода при проведении лечения = a/b
Шансы неблагоприятного исхода при отсутствии лечения = c/d Отношение шансов (ОШ) = (a/b) / (c/d)

Критерии оценки данных исследований эффективности лечебных вмешательств

оказывает ни препарат, ни фактор внешнего воздействия. Если он меньше

1, то влияние в положительную сторону, значит, лекарство уменьшает количество серьезных осложнений. Если больше единицы, это значит, риск каких-то нежелательных явлений возрастает.

процесс (высокочувствительный С-реактивный белок), увеличение которого на одно стандартное отклонение

приводит к увеличению риска смерти от ишемической болезни сердца на 37%. Следующее – это систолическое артериальное давление и липопротеиды низкой плотности

– это доверительный интервал. Надо понимать, что после включения примерно

100 пациентов уже и 90% и 99% доверительные интервалы почти сливаются, и, на самом деле, в большинстве исследований принят 95%-й доверительный интервал. Когда проводятся испытания лекарственных препаратов, ориентируются не на индивидуума, а на группу пациентов. То есть представляется, что если препарат помогает, то он должен помочь 95% пациентов, которым мы назначили лечение. Могут быть маргиналы, 5%, которым не помогло за счет их индивидуальных особенностей. То есть эти клинические исследования ориентируются на массу, на усредненные представления о человеке. 

времени потребовалось и какое количество больных нужно было пролечить, чтобы

доказать эффективность внутрикоронарного тромболиза при инфаркте миокарда.
В Советском Союзе в 60-е годы впервые применили внутрикоронарный тромболизис. Инфаркт миокарда – это следствие образования тромба в месте разорвавшейся бляшки коронарной артерии. Подведение фибринолизина к этому месту способствовало растворению тромба, инфаркт миокарда протекал с меньшим количеством тяжелых осложнений. Относительный риск при первом исследовании был 0,5. Но количество больных, включенных в исследование, всего 29, поэтому доверительный интервал очень большой и пересекает единицу. Если ДИ пересекает единицу, значит, результаты исследования не достоверны.
Повторили исследование, общее количество составило 65 больных, опять отличный результат, 50%, ДИ меньше, но все равно пересекает единицу.
За рубежом тоже стали делать тромболизис, крупное исследование с 1500 больными дало 25% пользы, но все равно ДИ пересекает единицу, значит, опять не можем верить результатам.
Когда стали проводиться исследования с 2500 пациентов, впервые ДИ не пересекает 1. Величина p меньше 0,01, это говорит о том, что у 99 пациентов положительный эффект не является случайностью. Дальше вы видите, что увеличение количества больных в исследовании до 48000 дает уже абсолютную достоверность, и это давно уже принятый метод к лечению во всех странах.

как статистическая значимость есть, необходимо задать вопрос: а есть ли

клиническая эффективность?
Нужно разделять эти два понятия, может быть статистически достоверно, а клинической эффективности нет.

На предыдущем слайде:
А – мы видим, препарат вообще не работает, ДИ пересекает 1 и p больше 0,05
В – препарат тоже не работает, потому что ДИ пересекает единицу, но, если увеличить группу наблюдения, может быть, и заработает, потому что доверительный интервал сожмется, и тогда это будет означать, что эффект не случаен.
С – p меньше 0,05, т.е. статистически влияние препарата есть, а клинически это неэффективно, какие-то 7%, то есть клинический эффект препарата ничтожен. Надо столько пролечить людей, чтобы помочь одному, что это лечение практически нецелесообразно.
Д – препарат помог, но слабо, относительный риск неблагоприятного исхода равен 0,85
Е – вот это отлично работающий препарат, то есть относительный риск неблагоприятного исхода намного меньше, чем 0,85.
0,85 – это водораздел, т.е. ниже этого значения, значит препарат хорошо работает.

спасти одного от конкретного нежелательного явления, скажем, от инфаркта миокарда,

смерти, от инсульта и т.д. Получается этот показатель следующим образом: находится абсолютная разница в наступлении рисках конечной точки в двух сравниваемых группах. Затем 100% делится на эту абсолютную разницу в рисках.

надо пролечить
Мы все знаем, что прием аспирина предотвращает инфаркт миокарда

и смерть от ишемической болезни сердца. А кому это больше всего помогает?
Для тех, кто имеет нестабильную стенокардию: надо пролечить 20 больных, чтобы спасти одного.
Для больных с инфарктом миокарда – надо пролечить 55, чтобы спасти 1.
Для больных со стабильной стенокардией – 100.
Для тех, кто здоров, но есть только факторы риска – этот показатель равен 1000.
Возникает вопрос: целесообразно ли лечить аспирином людей с факторами риска, но без явного сердечно-сосудистого заболевания?
После данного исследования эффективность становится сомнительной: думали, что для всех больных прием аспирина – это хорошо, а оказалось, что хорошо только при острых состояниях. Есть исследования, показывающие, что при лечении 1429 пациентов у одного больного очень высокая вероятность того, что случится большое язвенное кровотечение. А мы говорим что для профилактики нужно пролечить 1000, чтобы спасти одного, то есть такой прием аспирина нецелесообразен, особенно у женщин.
Это и есть то количество, которое называется number needed to treat, то есть количество больных, которых надо пролечить, чтобы предотвратить определенное нежелательное событие. Этот показатель говорит об эффективности не только препарата, но и ситуации, при которой вы назначаете данный препарат.

результатов исследований строятся рекомендации, о степени доказанности рекомендаций судят по

уровню доказательности.
Есть 5 уровней доказательности, но обычно классифицируют их в 4, а в кардиологии – в 3 уровня доказательности.
Коротко можно сказать так: если имеется много крупных исследований, при этом с одним и тем же результатом, то это уровень доказательности А, т.е. абсолютно доказанная вещь. Если это одно крупное исследование, или несколько достаточно мелких, но с одинаковым результатом, то это уровень В. Если это нерандомизированные небольшие исследования , то это уровень С. Если доказательство основано на мнениях экспертов, то это уровень D.

библиотекой США. В ней проиндексовано более 5000 журналов, публикуемых более

чем в 70 странах мира.
Кокрановская библиотека http://cochrane.org содержит много сотен систематических обзоров и сотни тысяч рецензируемых аннотаций рандомизированных контролируемых испытаний.
British MedicalJournal www.bmj.com
http://link.springer.com/
http://apps.webofknowledge.com
Medscape http://www.medscape.com