Нормативное обеспечение фармацевтических биотехнологических производств

производства (лабораторный, пытно-промышленный, пусковой, промышленный, типовой).
Фармакопейные статьи.




Нормативные документы, обеспечивающие фармацевтическое

биотехнологическое производство

совокупность требований к характеристикам ЛС, регламентирующие качественные и количественные показатели

и позволяют его стандартизовать, сертифицировать, декларировать (для права выхода на внешний рынок).

Пример - ТУ 4311-182-38576343-92, где 4311 – код группы продукции по Общебелорусскому классификатору продукции (ОКП), 182 – код продукта, 38576343 – код предприятия по Общебелорусскому классификатору предприятий и организаций (ОКПО), 92 – год разработки ТУ.

Технические условия (ТУ)

содержать разделы:

Технические требования,
Требования безопасности,
Требования охраны окружающей среды,
Правила приемки,
Методы контроля,
Транспортирование и

хранение,
Гарантии изготовителя.

Вводная часть должна содержать наименование ЛС, его назначение, область применения, условия (правила) применения.

документ, являющийся частью организационно-распорядительной и организационно-технологической систем документации предприятия, а

также системы менеджмента качества, поэтому при его разработке не нарушают соответствие между документами предприятия, разрешительной документацией и регистрационным досье, а также учитывают требования надзорных органов, нормативных и нормативно-правовых документов, действие которых распространяется на производство ЛС

Технологический регламент

при проведении технологических процессов в серийном производстве; - разработке исходных данных

для проектирования или реконструкции промышленного производства; - установлении технико-экономических нормативов, в том числе норм расхода сырья и материалов; - разработке технологических инструкций, а также инструкций по технике безопасности, производственной санитарии и противопожарным мероприятиям; - разработке и осуществлении мероприятий по утилизации отходов производства, обезвреживанию и очистке промышленных стоков и выбросов в атмосферу.

опытно-промышленные; - пусковые; - промышленные;
типовые.

Технологический регламент разрабатывают и утверждают для каждого

вида (формы) ЛС.

которого завершаются научные исследования в лабораторных условиях по созданию нового

ЛС (новой технологии). Лабораторный регламент устанавливает методы изготовления продукции и условия, обеспечивающие воспроизводимость технологических процессов в лабораторных условиях со стабильными выходами, а также правила техники безопасности. Лабораторный регламент разрабатывают в соответствии с теми же правилами и он содержит те же разделы, что и промышленный регламент.

Лабораторный регламент

изготовления нового продукта (новой технологии), а также способы (методы) контроля,

мониторинга критических точек, сроки и условия хранения продукта определяют в процессе научно-исследовательской работы на основе спланированных сравнительных, контролируемых исследований с математической обработкой результатов.
3. В лабораторном регламенте совмещают требования надлежащей лабораторной практики (GLP) и надлежащей производственной деятельности (GMP), поскольку по этому регламенту в лабораторных условиях готовят опытные (экспериментальные) серии препарата, предназначенные для доклинических исследований и клинических испытаний на животных.
4. Приложением к лабораторному регламенту является краткое технико-экономическое обоснование (или бизнес-план),

ОСТ 59.01.002.40-85 лабораторный регламент получения антибиотика должен включать следующие разделы.
1. Характеристика

ЛС. Сюда входит название антибиотика, основное назначение, краткое описание свойств препарата, описание организма, образующего антибиотик, методы определения биологической активности, условия хранения.
2. Технологическая схема производства. Отражает последовательность работ по производству антибиотика с подразделением на стадии. Технологическая схема служит основой будущей технологии промышленного получения препарата.
3. Сырье и материалы. Сообщаются требования, предъявляемые к качеству сырья и материалам, которые используются при получении антибиотика с целью его максимальных выходов и обеспечения повторяемости результатов. При этом необходимо ориентироваться на сырье и материалы, выпускаемые отечественной промышленностью.

аппаратов и приборов, их конструкции, размера и других характеристик, которые

могут иметь значение при производстве антибиотика.
5. Изложение технологического процесса. Отражает описание процесса получения антибиотика на основе завершенных экспериментальных результатов, выполненных в лабораторных условиях. Процесс включается в регламент в том случае, если удается получить воспроизводимые результаты как по качеству антибиотика, так и по его выходам.
6. Отходы производства, технологические и вентиляционные выбросы в атмосферу, их использование и обезвреживание. Приводится перечень возможных отходов и выбросов в атмосферу, наличие в отходах ценных веществ и рекомендации к их использованию, наличие вредных с точки зрения загрязнения окружающей среды веществ и способы их обезвреживания.

всех коммуникаций, исправность и надежность работы мешалки и др.). Анализ

качества сырья, соответствующего определенным стандартам. Режимы стерилизации сред и отдельных веществ, воздуха. Методы анализа за ходом процесса биосинтеза антибиотика и готовой продукции.
8. Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария. Приводится перечень веществ, способных воспламеняться и взрываться. Все вещества, применяемые в процессе получения антибиотика, должны быть изучены с позиций техники безопасности, пожарной опасности и производственной санитарии.
9. Перечень производственных инструкций. Приводятся все инструкции, которые должны быть разработаны на основе лабораторного регламента.

расхода сырья и материалов, удельные нормы расхода технологических энергозатрат (пара,

воды, электроэнергии, сжатого воздуха).
11. «Информационные материалы». В этом разделе должны быть указаны биологические и физико-химические свойства вещества, степень очистки. Фармакологические свойства (преимущества и особенности), сравнение с показателями идентичных зарубежных препаратов, сведения о патентной чистоте антибиотика и принятого метода его получения с перечислением охраняющих авторских свидетельств (патентов), сведения о вредности применяемых при получении препарата веществ и мерах предосторожности при работе с ними.

исследования при разработке нового ЛС (новой технологии) в лабораторных условиях.

Опытно-промышленный регламент, как и промышленный, должен содержать те же разделы, охватывающие все аспекты технологического процесса.
Основой для разработки опытно-промышленного регламента является:
- лабораторный регламент,
- результаты исследований и разработок, доклинических и клинических испытаний ЛС

Опытно-промышленный регламент

проектирование опытно-промышленной технологической линии заданной мощности, контрольно-измерительного и испытательного оборудования,

используемых в технологическом процессе;
- технико-экономические показатели для уточнения и дополнения технико-экономического обоснования (бизнес-плана),
- данные токсиколого-гигиенических исследований для обоснования гигиенических нормативов.
3. Опытно-промышленный регламент на новую продукцию разрабатывается одновременно с фармакопейной статьей или другим нормативным документом на данное лекарственное средство.

для выпуска небольших партий нового ЛС в течение длительного периода

допускается использование опытно-промышленного регламента в качестве основного технологического документа с пересмотром его через каждые три года и утверждением в порядке, установленном для промышленного регламента.

которого осуществляют освоение промышленного производства вновь созданного ЛС.

Пусковой регламент

разрабатывается предприятием на основе:
- опытно-промышленного регламента,
- проектной документации на новое производство или на основе действующих производств, если в их технологию вносятся принципиальные изменения.

Пусковой регламент должен полностью соответствовать требованиям, предъявляемым к промышленному регламенту

Пусковой регламент

и дополнения.

Освоение производства считается законченным, когда:
- достигнуто стабильное выполнение

требований нормативной документации на продукцию,
- достигнуты проектные данные как по мощности, так и по основным технико-экономическим показателям производства,
- взамен пускового регламента оформляют промышленный регламент производства.

Дальнейшее серийное производство лекарственного средства осуществляют на основе промышленного регламента. Срок действия пускового регламента в производстве - не более трех лет.

регламента, который оформляют после завершения периода освоения промышленного производства вновь

созданного ЛС вместо пускового регламента.

Промышленный регламент

продукта; - категорию и номер действующего нормативного документа,
регистрационный номер; - сведения

об организации (юридическом или физическом лице) - производителе или поставщике; - основное назначение продукта и его потребительские свойства; - условия безопасности применения, хранения, транспортирования, утилизации; - требования к упаковке и маркировке; - срок годности. - технологическая схема производства; - общую схему технологического процесса; - схемы стадий и операций; - план производственного цеха (участка).

схемы приготовления посевной серии вируса

чертежа аппаратурной схемы производства и спецификации оборудования, закрепленного за данным

конкретным производством.

качеству сырья, материалов и промежуточных продуктов в данном производстве); При производстве

иммунобиологических ЛС приводят подробное описание производственных штаммов микроорганизмов: - его наименование и обозначение; - место получения; - сведения об истории выделения; - метод аттенуации; - иммуногенность, патогенность, токсичность; - полную характеристику морфологических и других свойств; - условия размножения и приготовления посевного материала; - условия и сроки хранения, транспортирования и методы консервирования.

получаемых в производстве сырья, материалов, промежуточных продуктов, об отходах, допустимых

потерях и выходе готового продукта)

Описание технологических работ содержит : - санитарную подготовку персонала, помещений и оборудования; - осмотр и подготовку оборудования к работе; - подготовку и загрузку сырья; - ведение и контроль технологических работ; - выгрузку и передачу на дальнейшую обработку продуктов (промежуточных продуктов, отходов); - упаковку, маркировку и отгрузку готовой продукции.

продукции на каждой стадии производства с указанием максимального и минимального

показателей выхода, при превышении которых требуется проведение расследования в соответствии с порядком, установленным на предприятии);
Пределы приемлемости от 95% до 105% номинального количества для действующих веществ и пределы от 90% до 110% номинального количества для вспомогательных веществ не требуют дополнительного обоснования

переработка и обезвреживание отходов производства; - технологические процессы переработки отходов (ПО),
обезвреживания отходов (ОБО)
технологических (вентиляционных) выбросов в атмосферу (ОБВ).

надежное соблюдение установленного режима технологического процесса (включают место (шифр стадии

или операции технологического процесса), объект контроля, наименование определяемого параметра и его норматив, методы и средства контроля).

Примеры обязательных для контроля точек: - требования к оборудованию и помещениям при их подготовке к работе (стерильность, герметичность, целостность антикоррозионного покрытия и др.); - контроль сырья и материалов перед использованием в процессе производства; - контроль основных параметров и требований при загрузке сырья и проведении отдельных технологических операций; - контроль качества полученных промежуточных продуктов; - контроль показателей, регламентирующих сброс промышленных стоков и т.д.

безопасности труда (ССБТ)

Особое внимание обращают на:
- соблюдение санитарно-противоэпидемического режима,
-

ветеринарно-санитарного режима,
- производственной санитарии,
- биологической безопасности.

Согласно требованиям безопасность труда при работе с биологическими объектами обеспечивают: - производственные процессы; - производственное оборудование; - средства защиты; - система специальных профилактических мероприятий.

(пылегазообразных, жидких, твердых),
указывают их наименование,
источник выброса (аппарат, стадия),
количество

с допустимыми отклонениями,
периодичность,
продолжительность,
химический состав
физические показатели.
Указывают, что система вентиляции и очистки воздуха гарантирует защиту от выбросов инфекционного материала и вредных веществ в окружающую среду.
Отражают меры, обеспечивающие надежность охраны водных ресурсов и воздушного бассейна в случае аварийных ситуаций и остановок производства на ремонт.
Указывают наличие аварийных и дренажных емкостей, поддонов, факелов, адсорбентов, дезинфицирующих растворов и т.п. для предупреждения залповых выбросов в окружающую среду.

и названия инструкций, являющихся обязательными для ведения технологического процесса, в

том числе инструкции: - по всем рабочим местам в соответствии со штатным расписанием (должностные); - технике безопасности, производственной санитарии, ветеринарно-санитарному режиму и пожарной безопасности; - подготовке оборудования к работе, к ремонту и приему из ремонта; - эксплуатации оборудования, средств измерений и средств автоматизации; - ликвидации аварийных ситуаций; - предупреждению контаминации сырья и готовой продукции при хранении и в производстве; - фасовке и упаковке; - уходу и содержанию животных-продуцентов и животных, используемых для контроля.

ведения технологического процесса по требованиям регламента, в том числе: - нормы

расхода основных видов сырья и материалов;
- нормы технологических энергозатрат (пара, воды, электроэнергии, сжатого воздуха, инертного газа и др.);
- трудозатраты на единицу конечного продукта.

производства с указанием даты разработки; - сведения на экспериментальные работы предприятий

и организаций, подтверждающие правильность выбора оптимальных параметров технологических процессов; - сведения о вредности применяемых в производстве веществ и мерах предосторожности при работе с ними; - сведения о патентной чистоте продукции и принятого метода его получения с перечислением охраняющих патентов; - сведения о показателях качества зарубежных аналогов подобной продукции, обладающих сходством по функциональному значению и условиям применения; - перечень литературных источников и отчетов о научно-исследовательских, опытно-конструкторских и проектных работ, на которые делаются ссылки в тексте регламента, для рукописей указывают места их хранения.

к качеству лекарственного средства или лекарственного растительного сырья, его упаковке,

условиям и сроку хранения, методам контроля качества, утверждаемый уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и носящий характер государственного стандарта.
Фармакопейная статья содержит - название лекарственного растительного сырья как на русском так и на латинском языках (при этом латинское название лекарственного сырья выполняет функцию международного названия)

Фармакопейная статья

лекарственного средства под торговым названием, содержит перечень методов и показателей

контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия, учитывается конкретная технология данного предприятия, прошедшая экспертизу и регистрацию в установленном порядке в соответствии с Государственной Фармакопеей, фармакопейных статей настоящих стандартов, при это показатели качества, должны быть не ниже требований, находящихся в Государственной Фармакопее.
Срок действия фармакопейной статьи (фармстатьи) предприятия устанавливается при ее утверждении, не более чем на 5 лет, при этом учитывается уровень технологического процесса конкретного производства лекарственного средства.

средства, содержащий основные требования к лекарственной форме, а так же

описание стандартных методов контроля качества лекарственных средств.
Общая фармакопейная статья включает в себя:
-перечень нормируемых показателей и методы испытания для конкретной лекарственной формы,
-описание химических, физических, физико-химических, биологических, биохимических, микробиологических методов анализа лекарственных средств,
-требования к используемым титрованным растворам, реактивам, индикаторам.
Фармакопейная статья, общая фармакопейная статья и фармакопейная статья предприятия утверждаются руководителем Департамента, с обязательным присвоением обозначения.

фармакопейная статья (ЧФС) — это нормативно-технический документ, регламентирующий качество и

безопасность лекарственного средства, создается частная фармакопейная статья для лекарственного средства под международным непатентованным названием (если оно имеется, или же под наименованием, которое заменяет его в обязательном установленном порядке, сюда же входит перечень нормируемых показателей и методики испытания данного лекарственного средства, а также же ссылки на общие фармакопейные статьи.

статья – это нормативно-технический документ, утверждаемый на период освоения промышленного

выпуска лекарственного средства и для отработки промышленной технологии методов определения качества или показателей нового лекарственного средства на срок не более 3 лет.

вегетации, иногда календарный срок) и о6язательно приводится характеристика сырья по

режиму его технологической обработки:
— высушенное, обмолоченное, свежесобранное, свежезамороженное и т.д.;
— дикорастущее или культивируемое растение;
— его жизненная форма;
— название производящего растения и семейства на русском языке и латыни.
Внешние признаки.:
— состав сырья;
— характерные диагностические признаки, характерные запах и вкус (для не ядовитых видов), размеры сырья.

видов приводится люминесцентная микроскопия);
— вид микропрепарата, на котором проводится исследование.
Качественные

реакции. В разделе приводятся собственно качественные, гистохимические реакции, или хроматографические пробы подлинности, на основные группы действующих веществ, методика их выполнения и результаты.
Числовые показатели. В раздел включены показатели и нормы:
— для цельного, резаного или порошковидного сырья, которые являются стандартом для всех видов лекарственного растительного сырья и определяют его качество;
— содержание действующих или экстрактивных веществ, золы общей и золы нерастворимой в 10% растворе хлористоводородной кислоты, примесей и измельченности.

виде суммарного содержания, в пересчете на какое-либо вещество, содержащееся в

данном сырье.
Упаковка. Указаны виды упаковки и масса сырья в единице упаковки.
Микробиологическая чистота. Метод определения микроорганизмов и их допустимые пределы.
Маркировка. Приводится в соответствии с требованиями к графическому оформлению лекарственных средств.
Транспортирование. При необходимости указываются требования к погрузке, выгрузке продукции, обращению с ней после транспортирования.
Хранение. Указываются условия хранения продукции, в том числе требования по защите продукции от влияния климатических факторов.

использовано.
Фармакологическое действие. Фармакологическая группа, к которой отнесено лекарственное сырье.