Слайд 1
Общие вопросы клинической фармакологии
Слайд 2Клиническая фармакология - наука, обосновывающая принципы рационального выбора лекарственных средств
для терапии данного больного с конкретным заболеванием или синдромом, а
также методы контроля терапевтической эффективности и безопасности применения лекарств.
Выбор лекарственного средства осуществляется только на основе знания клинико-фармакологической характеристики препарата.
Слайд 3Чем отличается клиническая фармакология от фармакологии ?
Фармакология -
это наука о средне-статистическом (вероятном) варианте действия ЛС в организме
средне-статистического пациента.
Клиническая фармакология - наука о невероятном разнообразии механизма действия ЛС в организме пациента в клинических условиях.
Слайд 4Основные задачи клинической фармакологии:
клинические испытания новых фарма-
КОЛОГИческих средств;
клинические исследования и переоценка старых препаратов;
разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств;
организация информационных служб и консуль- тативная помощь различным специалистам;
обучение студентов и врачей.
Слайд 5Номенклатура лекарственных средств
Лекарственный препарат — фармакологическое средство, разрешенное
уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для
применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного.
Фармакологическое средство — вещество с установленной фарма- кологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.
Слайд 6Номенклатура лекарств
Полное химическое название - обычно не употребляется во врачебной
практике; используется в специальных справочных изданиях, аннотациях к лекарствам.
Непатентованное (международное)
название - единое официально принятое в фармакопеях разных стран.
Патентованное (коммерческое) название - присваивается фармацевтическими фирмами и является их коммерческой собственностью (торговой маркой).
Слайд 7Принципы классификации лекарственных средств
Лечебное применение: антигипертензивные, анти-ангинальные, антиаритмические и т.д.
Механизм
и место действия:
молекулярное взаимодействие - блокаторы рецепторов (,-адреноблокаторы),
ингибиторы ферментов (АПФ)
уровень внутри органа - петлевые диуретики (действующие в почке на уровне петли Генле) и др.;
физиологическая система - вазодилататоры, гиполипидемические, антикоагулянты и др.
Молекулярная структура : барбитураты, гликозиды
Слайд 8Разделы клинической фармакологии
Фармакодинамика лекарств: а) механизм действия и б)
фармакологические эффекты.
Фармакокинетика лекарств: а) пути введения, всасывание и биоусваяемость;
б) связывание с белками плазмы крови и распределение; в) элиминация: биотрансформация и экскреция.
Оценка эффективности лекарственного лечения с помощью контролируемых терапевтических проб и с учётом побочных эффектов, связанных с фармакокинетикой лекарств.
Слайд 9Механизм действия ЛС
Влияние ЛС на специфические рецепторы
Влияние на активность ферментов
Физико-химическое влияние ЛС на мембраны
клеток
Прямое химическое взаимодействие ЛС с молекулами или ионами организма
Фармакодинамика
Слайд 10Влияние ЛС на специфические рецепторы
« Лекарства не действуют, пока не
свяжутся» П. Эрлих.
Рецепторы - функциональные макромолекулы, избирательно чувствительные к определённым хим. соединениям.
ЛВ могут быть:
агонистами
активируют рецепторы благодаря их сходству с естественным медиатором
(-адреностимуляторы и др.)
антагонистами
препятствуют действию специфических агонистов
(М-холиноблокаторы и др.)
«Частичные антагонисты» - частично стим-ют рецепторы
Слайд 11Основные типы рецепторов:
рецепторы, связанные с ионными каналами (н-холинорецепторы);
рецепторы,
связанные с G-белками (адено-, м-холинорецепторы) при участии системы вторичных мессенджеров
(цАМФ, ионные каналы и др.)
ядерные рецепторы, регулирующие процессы синтеза белка (рец. стероидных и тиреоидных гормонов)
рецепторы, связанные с тирозинкиназой (например, инсулиновые)
Слайд 12Избирательность действия ЛС
- способность ЛС соединяться с рецепторами определённого типа
чем выше избирательность действия ЛС, тем меньшее количество побочных
эффектов оно вызовет
(напр.,селективные 1-адреноблокаторы
не вызывают бронхоспазма, брадикардии и
т.д., характерных для блокады 2- рец.).
всегда относительна
зависит от дозы ЛС:
при увеличении дозы ЛС избиратель-
ность действия утрачивается.
Слайд 13Влияние ЛС на активность ферментов
проявляется активацией или угнетением
активности определённых ферментов.
Например, - фенобарбитал
активация микросомальных ферментов печени ускорение метаболизма развитие привыкания;
- ингибиторы ЦОГ (НПВП);
- ингибиторы АПФ (капотен и др.);
- ингибиторы МАО (антидепрессанты).
Слайд 14Физико-химическое влияние ЛС
- изменение транспорта различных ионов через
клеточные мембраны
(антиаритмические, противосудорожные препараты,
антагонисты Са и др.)
Прямое химическое взаимодействие
с молекулами или ионами организма
(применение многих антидотов при отравлениях химическими веществами; нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами).
Фармакодинамика
Слайд 15Виды действия ЛС
1. Местное - действие ЛС на
месте введения
2. Резорбтивное - действие ЛС после его
поступления в кровь.
прямое
непрямое
главное
побочное
обратимое
необратимое
избирательное
3. Рефлекторное - раздражение рефлексогенных зон
Фармакодинамика
Слайд 16Связь фармакодинамики и фармакокинетики
Доза введенного лекарства
Концентрация лекарства в системном кровотоке
Адсорбция
Распре-
деление
Концентрация
лекарства
в органе-мишени
Элиминация
ФАРМАКОКИНЕТИКА
ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакологический
эффект
Клинический
ответ
Токсичность
Эффективность
Слайд 17Дозирование ЛС
Доза - количество ЛС, выраженное в весовых, объёмных
или биологических единицах.
разовая
терапевтическая
суточная
курсовая минимальная средняя
(пороговая)
высшая (разовая
предельно допустимая)
токсическая
минимальная средняя смертельная (50%)
смертельная (100%)
Фармакокинетика
Слайд 18Дозирование ЛС
Поддерживающая доза - обеспечивает средний стационарный уровень препарата в
организме.
Нагрузочная доза - обеспечивает необходимую среднюю терапевтическую концентрацию (в случае,
когда используются препараты с большими периодами полувыведения).
Широта терапевтического действия ЛС - диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами.
Фармакокинетика
Слайд 19ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА
ОТ ДОЗЫ (КОНЦЕНТРАЦИИ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (БОЛЛОГРАММА)
линейная
(прямо пропорциональная)
гиперболическая
параболическая
сигмоидальная
Слайд 20 Выбор пути введения лекарств
зависит от: липо- и гидрофильности
действующего вещества
локализации пат. процесса
степени тяжести заболевания
Без нарушения целостности кожных покровов
(per os, per rectum, интра-назально, ингаляционно, трансдермально и т.д.).
С нарушением целостности кожных покровов
(п\к, в\м, в\в, в полости плевры, брюшины, суставов и т.д.).
Фармакокинетика
Слайд 21Энтеральный путь (per os)
Преимущества:
удобство применения (не требуется помощь мед.персонала)
;
сравнительная безопасность;
отсутствие осложнений, характерных для
парент.введения.
Недостатки:
- медленное развитие терапевтического действия;
- большие инд. различия в скорости и полноте всасывания;
- влияние пищи и др. ЛС на всасывание;
- невозможность применения ЛС, плохо абсорбирующихся и разрушающихся в просвете желудка и кишечника .
Слайд 22Энтеральный путь
сублингвальный
-ЛС не подвергается действию желудочного
сока и попадает в системный кровоток через ВПВ, минуя печень,
что позволяет избежать его биотрансформации.
ректальный
-ЛС попадает в систему НПВ и далее, минуя печень, в системный кровоток
пероральный
- препарат попадает в систему воротной вены и в печень
Слайд 23Парентеральный путь
Преимущества инъекций:
точность дозировки (при меньшей дозе)
быстрое достижение
эффекта
Не рек-ся введение ЛС в вены головы
нарушение мозгового кровотока
Недостатки
- больше опасность передозировки;
- риск возникновения тромбоза и гиперволемии (в\в)
- кумуляция препарата или повреждение п\к клетчатки;
- инфицирование
Слайд 24Способы в\в введения
в виде болюса - быстрое в/в введение
в течение 3-6 мин;
в виде иифузии - с определенной
скоростью, причем дозу определяют количественно, например в мл/мин, мкг/мин;
комбинированное в/в введение для быстрого обеспечения постоянной терапевтической концентрации препарата в крови -
сначала в/в вводят болюс и тут же начинают либо поддерживающую в/в инфузию, либо регулярное в/м введение.
Слайд 25Всасывание лекарственных средств
- процесс поступления ЛС из места введения в
кровь
Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием
транспортных систем и затратой энергии.
Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации без затраты энергии, определяется растворимостью ЛС в липидах. Ионизированные молекулы чаще плохо растворимы в липидах и поэтому не способны к пассивной диффузии.
Степень липофильности зависит от рК
лекарства и рН среды
Слайд 26Всасывание лекарственных средств
Облегчённая диффузия ЛС происходит с участием
специфических переносчиков без расхода энергии по конц. градиенту, но скорость
её выше.
Фильтрация через поры мембран зависит от гидростатического и осмотического давления (вода, нек. ионы, мелкие гидрофильные молекулы).
Пиноцитоз - поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул.
Слайд 27Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ
Слайд 28Всасывание ЛС
Факторы, определяющие всасывание ЛС из кишечника
лекарственная форма
устойчивость к
кислотам и ферментам
перистальтика кишечника
объём и
состав пищи
выраженность метаболизма первого прохождения
Слайд 29Биодоступность ЛС
- доля дозы лекарства от введенного внутрь его количества,
которая поступает по полой вене в системный кровоток в активной
форме
при пероральном применении индивидуальна
для каждого пациента и варьирует для
различных препаратов :
60 -100 % - высокая биоусвояемость
30 - 60 % - средняя
менее 30 % - низкая
Слайд 30Распределение ЛС
Факторы, влияющие на характер распределения:
растворимость ЛС в липидах или в воде
способность связываться с белками плазмы крови
степень ионизации
интенсивность регионального кровотока
наличие специфических барьеров:
- стенка капилляров;
- клеточные мембраны;
- ГЭБ;
- плацентарный.
Слайд 31Биологические барьеры
Путём диффузии
Путём диффузии
Через межклеточные щели
(межклеточных
Через «окна» в стенке щелей нет) капилляров
Путём пиноцитоза Путём активного
транспорта
Обычные капилляры Капилляры мозга
Слайд 32Распределение ЛС
Объём распределения (Vd) - условный объём жидкости,
необходимый для равномерного распределения в нём ЛС, обнаруживаемого в терапевтической
концентрации в плазме крови.
доза Со - первонач.
Vd = концентрация ЛВ
Со
Vd < 5 -ЛВ нах-ся в сосудистом русле;
Vd < 15 - во внеклеточной жидкости;
Vd > 15 - ЛВ распределено во всей водной фазе.
Слайд 33Метаболизм ЛС
- комплекс физико-химических или биохимических превращений, что способствует
образованию полярных водорастворимых метаболитов, которые легче выводятся из организма
Два типа реакций метаболизма ЛС в организме:
несинтетические синтетические
- микросомальные (катали- - конъюгирование ЛС
зируются ферментами ЭПР) с эндогенными суб-
- немикросомальные (ката- стратами (глюкуро-
лизируются ферментами новая кислота, суль-
другой локализации) фаты, глутатион и др.
Слайд 34Метаболизм ЛС
Основные реакции 1фазы:
окисление (катализаторами являются ферменты, называемые оксидазами
смешанного действия (цитохром Р- 450);
восстановление;
гидролиз.
Факторы, влияющие на метаболизм
-
индукция ферментов (фенобарбитал, этанол, рифампицин и др.)
- угнетение активности ферментов (возможно развитие побочных эффектов, связ. с длит. циркуляцией ЛС в организме (циметидин, эритромицин).
Слайд 36Элиминация лекарственных средств
удаление лекарственного вещества из организма путём
как биотрансформации так и экскреции.
Пресистемная элиминация - комплекс
процессов, приводящих к инактивации лек. вещества до его попадания в системный кровоток.
Системная элиминация - удаление ксенобиотика после его попадания в системный кровоток.
Слайд 37Экскреция лекарственных веществ
главное значение имеют
печень и почки
Экскреция с желчью, при этом ЛС
или их метаболиты могут вновь реабсорбироваться в кишечнике и с кровью попадать повторно в печень новый цикл метаболических прев-
ращений (энтерогепатическая циркуляция ЛС)
Экскреция с мочой: - клубочковая фильтрация
- канальцевая секреция
- канальцевая реабсорбция
Слайд 38Экскреция лекарственных средств
Клиренс - объём плазмы крови, очищающийся от
ЛС за единицу времени
Сn V Сn- конц. в-ва в моче
Сl = V - скорость мочеотделения
C p C p - конц. в-ва в плазме
Коэффициент элиминации - та часть ЛС, на которую происходит уменьшение его концентрации в единицу времени.
Период полуэлиминации (t 1/2) - время, за которое концентрация ЛВ в плазме крови снижается наполовину.
.
Слайд 39Зависимость концентрации лекарственного вещества от времени его выведения
по оси ординат
- концентрация ( К ), %;
по оси абсцисс
- время ( t ) выведения лекарственного вещества;
Т1/2 - период полуэлиминации
Слайд 40Взаимодействие лекарств
. По направленности эффекта:
синергизм - усиление конечного эффекта
а) суммирование или аддитивное действие
(А + Б) = (А) + (Б), или А1/2 + Б1/2 = 1
б) потенцирование или супераддитивное действие
(А + Б) > (А) + (Б), или А1/2 + Б1/2 > 1
антагонизм (противоборство) - (А + Б) <1
прямой конкурентный (на одни и те же
рецепторы) и неконкурентный;
непрямой (действие веществ на рецепторы,
выполняющие противоположные функции).
Слайд 41Взаимодействие лекарств
Фармакокинетическое - на уровне всасывания, вытеснение друг друга
из связи с белками плазмы , изменение активности биотрансформации и
скорости выведения лекарств с желчью или мочой и т.д.;
Фармакодинамическое - на уровне механизма действия или фармакологических эффектов;
Физико-химическое (фармацевтическое) - возникновение реакции при смешивании лекарств в одном шприце или месте введения.
Слайд 42Цели комбинирования лекарств
1. Увеличение эффективности и/или активности веществ
сенситизация ( 0 + 1 =
1,5 ) ;
аддитивное действие ( 1 + 1 = 1,75 ) ;
суммация ( 1 + 1 = 2 ) ;
потенцирование ( 1 + 1 = 3 ) .
2. Нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов.
3. Борьба с сопутствующей патологией.
Слайд 43Виды фармакотерапии
Этиотропная терапия - устранение причины заболевания
Патогенетическая - устранение или подавление развития болезни
Симптоматическая - устранение
или ограничение отдельных симптомов болезни
Заместительная - используется при недостатке в организме естественных биогенных веществ - гормонов, ферментов, витаминов и др.
Профилактическая - предупреждение заболеваний
Комбинированная терапия
Слайд 44Побочное действие лекарств
Группы риска
Дети раннего
возраста и пожилые люди
Больные с поражением органов биотрансформации и элиминации
Больные с отягощённым анамнезом
Больные, длительно получающие лек. средства
Больные, получающие одновременно более 4 препаратов
Яды в малых количествах - самые эффективные лекарства, а полезные препараты в чрезмерных дозах ядовиты.
(William Withering, 1789)
Слайд 45Классификация побочных эффектов лекарств
Нежелательные эффекты, возникающие при терапевтической концентрации
препарата в плазме крови.
Нежелательные эффекты, возни-
кающие при токсической концентрации препарата в плазме крови.
Нежелательные эффекты, возникновение которых не связано с величиной концентрации лекарства в плазме крови.
Слайд 46Фармакодинамические нежелательные эффекты
- заложены в механизме действия препарата, первичны;
- возникают
в результате неселективности действия ЛС
(неселективные бета-блокаторы, бронходилататоры)
Фармакокинетические нежелательные
эффекты
связаны со способностью нек. ЛС (фенобарбитал и др.) ускорять метаболизм эндогенных веществ (гормонов, витаминов), что приводит к гиповитаминозам и т.д.
вторичны
Слайд 47Лекарственные аллергические реакции
чаще возникают на парентеральное введение белковых препаратов;
не зависят от дозы препарата и обычно возникают спустя 7-12
дней от начала их приёма, или развиваются при повторных курсах лечения тем же средством после введения первой дозы
Псевдоаллергические реакции - хар-ся прямым влиянием ЛС на тучную клетку без синтеза АТ
- дозозависимы
- нет аллергического анамнеза
- кожные прбы отрицательны
Слайд 48Идиосинкразия
повышение чувствительности к препарату
вследствие отсутствия или понижения активности некоторых ферментов
врождённая
(генетически
детерминированная)
приобретённая
(следствие перенесённых или имеющихся заболеваний)
Слайд 49Токсические эффекты
Эмбриотоксическое действие
возникает в первые 3 нед после оплодотворения
заключается в
отрицательном влиянии ЛВ на зиготу и бластоцисту
(гормоны, барбитураты,
сульфаниламиды и др.)
Фетотоксическое
действие
Тератогенное действие
- возникает на 4 - 10 недели беременности
- нарушение дифференци-ровки тканей плода
аномалии внутренних органов и систем
(нейролептики, левомицетин, неодикумарин)
- результат реакции созревшего или уже зрелого плода на ЛС
Слайд 50Вторичные эффекты, не связанные с концентрацией препарата в плазме крови
угнетение иммунитета и
снижение реактивности макроорганизма к инфекции
дисбактериоз
суперинфекция
гиповитаминоз
кандидомикоз
Слайд 51Лекарственная зависимость
- желание принимать препарат на
постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата
Толерантность - снижение чувствительности к препарату после его повторного употребления, при этом для достижения эффекта требуется повышение дозы
Тахифилаксия - быстрое развитие толерантности, например при приёме больным нескольких доз препарата
Слайд 52Рефрактерность
исходная нечувствительность к препарату
Мнимая рефрактерность
причины
применение недостаточной дозы
низкая биодоступность
препарата
следствие антагонистичес -кого взаимодействия с другим, одновременно применяемым препаратом.
Истинная рефрактерность
- абсолютная неэффективность препарата с хорошей биодоступностью при приёме максимально возможной дозы, позволяющей добиться высокой терапевтичес- кой концентрации
Слайд 53Возможные реакции на введение ЛС
Синдром отмены - развитие
отрицательного фармакодинамического действия при резкой отмене лекарства после курсового лечения
в течение нескольких мecяцев, либо даже нескольких недель.
"Синдром отрицательного последействия" - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Возможно, что такой синдром возникает при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.
Слайд 54Возможные реакции на введение ЛС
Синдром обкрадывания - возникает
при использовании сильных вазодилататоров, при этом улучшается кровоток в неишемизированных
участках и происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы.
Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство.
Гиперреактивность - обычная реакция больного при необычно низкой дозе лекарства.
Слайд 55Фармакотерапия в пожилом возрасте
в значительной степени изменяется секреторная и
моторная функции ЖКТ:
повышается рН в желудке;
замедляется абсорбция и эвакуация;
снижение биодоступности ЛС.
снижается активность ферментов печени, участвующих в метаболизме;
ухудшается элиминация ЛС:
уменьшение почечного кровотока и
числа функционирующих клубочков;
замедление канальцевой экскреции.
Слайд 56Ни одно лекарство не способно исцелить ни одного больного человека,
но каждое лекарство способно оказаться смертельно опасным для каждого из
нас.
выбор препарата для проведения рациональной фармакотерапии может быть основан только на знании клинико-фармакологической характеристики ЛС.
Слайд 57Введение ЛС в вену пуповины
около 50% ЛС попадает сразу
в общий кровоток через венозный проток, остальная же часть попадает
в печень, где подвергается пресистемной элиминации;
аранциев проток функционирует после рождения всего 10-15 мин (в очень редких случаях - до 48 ч);
при введении в более поздние сроки ЛС целиком попадает в печень и подвергается пресистемной элиминации опасность возникновения некроза печени.
Слайд 58Принципы дозирования ЛС в педиатрии
Эмпирические формулы для расчёта доз ЛС
для детей:
Доза взрослого масса ребёнка в кг
Доза для ребёнка =
70
Доза взрослого число лет ребёнка
Доза для ребёнка =
24
! Дозы ЛС для детей определяют в
клинических испытаниях.
Слайд 59Всасывание ЛС у новорождённых
- происходит медленнее, чем у более взрослых
детей
причины:
медленное опорожнение желудка (взрослый уровень достигается примерно в 6 мес.);
медленное передвижение и перемешивание содержимого в кишечнике;
незрелость механизмов активного транспорта через стенку кишечника;
через тонкую кожу легко всасываются жирорастворимые препараты.
Слайд 60Распределение ЛС у новорождённых
у новорождённых меньше белков в плазме
крови, что обусловливает увеличение свободной фракции ЛС в крови;
гистогематические барьеры, особенно ГЭБ, значительно более проницаемы;
под влиянием ЛС легко образуется метНв и происходит гемолиз эритроцитов;
содержание жира - 12% ( у взрослых - 18%);
мышечная ткань - 18% ( 43% у взрослых);
внеклеточная жидкость - 60% ( 20% взрослые)
Слайд 61Элиминация ЛС у новорождённых
инактивация ЛС в печени и других
органах происходит значительно медленнее в связи с несовершенством многих ферментов
активность редуктазы составляет 49% от
взрослой активности;
цитохрома Р-450 - 25-50% от активности у
взрослых.
выведение значительно медленнее, чем у взрослых в связи с низкой фильтрационной и секреторной способностью почек удлинённый Т 1\2 ЛС из организма
Слайд 62Фармакодинамика ЛС у новорождённых
часто изменение чувствительности рецепторов к
различным ЛС
! частота непрогнозируемых реакций на выведение ЛС в 3-5 раз выше, чем у взрослых
сильнее прявляются эффекты,
свойственные стимуляции
парасимпатических нервов,
и слабее - со стороны симпатических нервов
Слайд 63Периоды жизни ребёнка, во время которых выявляются значительные различия в
ФК и ФД ЛС
перинатальный период (28 - 40
нед. в\у развития);
ранний неонатальный (от рождения до конца 1-й недели);
до одного года;
от 1 до 3 лет
У детей старше 5 лет ФК И ФД параметры мало
отличаются от взрослых
